在普通人群中，JCV血清陽性率約為35％-39％（不同報道33％-91％不等），而尿檢出率約為70％。估計57.1％的MS和視神經(jīng)脊髓炎患者JCV血清陽性。雖然在免疫功能健全個體中，JCV感染通常無癥狀，但隨著免疫細胞（特別是T淋巴細胞）數(shù)量減少，中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫監(jiān)視功能低下可導(dǎo)致癥狀性感染，發(fā)展為PML。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫監(jiān)視功能不全可在多種情況下發(fā)生：

1. 血液系統(tǒng)惡性腫瘤：PML最初報道見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，估計患病率為0.07％，非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病和骨髓移植患者發(fā)病率分別為8.3/10萬人/年,11.1/10萬人/年和35.4/10萬人/年。有兩個因素導(dǎo)致罹患PML的相對高風(fēng)險：大部分淋巴細胞已轉(zhuǎn)化，不能參與免疫反應(yīng); 此外，治療誘發(fā)的免疫抑制可加重免疫缺陷。

2. 自身免疫性疾病：PML可見于未進行免疫治療的自身免疫性疾病患者中。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，其發(fā)病率約為2.4/10萬人/年，而結(jié)節(jié)病可導(dǎo)致淋巴細胞減少，并后續(xù)出現(xiàn)PML。自身免疫性疾病通常采用免疫抑制劑治療，因此，這些情況下發(fā)生的PML可能與治療相關(guān)。

2005年，在單克隆α4-整合素-抗體那他珠單抗治療的復(fù)發(fā)-緩解型MS患者中報道3例PML，是“藥物誘發(fā)PML新時代”的起點。那他珠單抗誘導(dǎo)的JCV感染CD34+細胞遷移和已知的JCV反式激活因子POU2AF1/SpiB的上調(diào)可能為潛在機制。截止2018年6月，已有總共781例的那他珠單抗相關(guān)PML報道，全球總發(fā)病率為4.16/每1000名那他珠單抗治療的患者[95％置信區(qū)間（CI）3.87-4.46]。

最近報道了21例芬戈莫德治療的MS患者出現(xiàn)PML，其未歸因于先前的那他珠單抗治療[截至2018年5月，估計發(fā)病率3.71/10萬患者/年（95％CI 2.29-5.67）]，以及19例（14例牛皮癬，5例MS）富馬酸二甲酯（DMF）治療患者出現(xiàn)PML，絕大多數(shù)存在長期嚴重的淋巴細胞減少。芬戈莫德和富馬酸酯誘發(fā)PML的風(fēng)險雖然相對較低但仍需重視。

嵌合抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗也與PML有關(guān)。然而，估計利妥昔單抗治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生PML的相對風(fēng)險低至1/30000。截至2018年11月，有6例接受重組人源化抗CD20抗體Ocrelizumab治療患者出現(xiàn)PML的報道，但作者將其歸因于先前使用那他珠單抗（5例）和芬戈莫德（1例）的滯后效應(yīng)。PML與許多其他免疫調(diào)節(jié)藥物有關(guān)，但風(fēng)險較低，如在硫唑嘌呤，苯丁酸氮芥，環(huán)磷酰胺，糖皮質(zhì)激素和甲氨蝶呤治療患者中均有發(fā)生PML的個案報道。

3. 人類免疫缺陷病毒（HIV）感染：HIV感染患者可出現(xiàn)PML，但在廣泛使用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）后風(fēng)險降低。發(fā)生PML的相對風(fēng)險取決于CD4+T淋巴細胞計數(shù)，診斷時中位細胞數(shù)為50-70個/mm3。

4. 其他導(dǎo)致免疫抑制的系統(tǒng)性疾病：令人驚訝的是，嚴重的免疫抑制似乎并不是PML發(fā)生的必要先決條件。已有報道PML可見于肝硬化，腎功能衰竭，神經(jīng)退行性疾病和妊娠患者。此外，特發(fā)性CD4+淋巴細胞減少癥是潛在的隱匿性免疫抑制，使其面臨機會性感染的風(fēng)險。

PML風(fēng)險評估

1. 那他珠單抗：由于相對高風(fēng)險，那他珠單抗治療患者的PML風(fēng)險評估研究較多。目前常用的危險分層策略包括：（1）JCV特異性抗體應(yīng)答的血清學(xué)檢測；（2）CNS免疫缺陷的替代參數(shù)（那他珠單抗治療時長，先前的免疫抑制）。那他珠單抗治療的患者抗-JCV陰性時，估計PML相對風(fēng)險<1/1000，而抗-JCV陽性且合并先前免疫抑制劑使用和長期那他珠單抗治療的患者，其相對風(fēng)險13/1000。高風(fēng)險組每3-6個月應(yīng)行MRI檢查，延長間隔劑量可以顯著降低PML風(fēng)險但不會對療效產(chǎn)生負面影響。近來，相對于標準化截點樣本的系統(tǒng)性JCV抗體濃度定量（抗體指數(shù)）已得到關(guān)注，因為增加的抗體水平可能對應(yīng)于較高的病毒載量，復(fù)制速率和原型非編碼控制區(qū)域的重排。在沒有先前免疫抑制劑治療的患者中，抗-JCV抗體指數(shù)≤1.5對應(yīng)于PML低風(fēng)險[0.1/每1000名患者（99％CI 0-0.3）]，而抗-JCV抗體指數(shù)＞1.5導(dǎo)致患者在那他珠單抗開始使用后24月內(nèi)PML風(fēng)險增加[1.0/每1000名患者（99％CI 0.84-1.07）]。這不應(yīng)與鞘內(nèi)抗體合成混淆，鞘內(nèi)抗體合成也通過'抗體指數(shù)'計算，在下文中描述。

2. 評估其他治療中PML風(fēng)險的策略：在引起淋巴細胞數(shù)減少的藥物中，淋巴細胞減少的程度被認為是評價免疫缺陷的替代指標。富馬酸酯治療時，建議每3個月定期檢測一次血細胞分類計數(shù)，以識別有風(fēng)險的患者，并且已經(jīng)發(fā)布了DMF治療期間合并長期（>6個月）3級淋巴細胞減少（<500/mm3）患者的安全建議。雖然大多數(shù)DMF相關(guān)PML患者存在嚴重（<500/mm3）和長期（>2年）的淋巴細胞減少，但近來的病例報道提示中度淋巴細胞減少（>500/mm3）也可出現(xiàn)PML，需要引起警惕。

PML典型表現(xiàn)為進行性皮質(zhì)癥狀，例如輕癱，認知功能下降，感覺缺損，步態(tài)障礙，協(xié)調(diào)困難，偏盲或失語。高達20％的非那他珠單抗相關(guān)PML患者和高達36％的那他珠單抗相關(guān)PML患者在病程中可出現(xiàn)癲癇發(fā)作。盡管術(shù)語“白質(zhì)腦病”提示主要累及腦白質(zhì)，但最近研究表明皮質(zhì)少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的JCV感染似乎有共同的特征。甚至有僅局限于皮質(zhì)病變的PML報道。PML的皮質(zhì)受累也可由皮層灰質(zhì)中的星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞感染導(dǎo)致皮質(zhì)軸突脫髓鞘來解釋。這種JCV誘發(fā)的脫髓鞘和大腦皮質(zhì)的炎癥可導(dǎo)致癲癇發(fā)生，故臨床常見癲癇發(fā)作。

MRI對于發(fā)現(xiàn)臨床前（甚至在癥狀出現(xiàn)前數(shù)月）那他珠單抗相關(guān)PML的早期信號改變非常敏感。PML通常表現(xiàn)為單個或多個不對稱白質(zhì)病變，體積較大，多累及弓形纖維（U形纖維），且罕見占位效應(yīng)（圖1）。典型的PML病變不局限于單支血管分布區(qū)，且可融合，累及多個腦葉白質(zhì)。病變在T1WI上呈低信號，T2WI和FLAIR上呈高信號，一般無灶周水腫（圖1）。PML病灶朝向白質(zhì)側(cè)邊界不清，但朝向皮質(zhì)側(cè)邊界清晰。

（圖1：“經(jīng)典型”PML呈T2WI高信號[a-b]，T1WI低信號[c]，T1增強未見病灶強化[d]）

此外，在具有星形外觀（“銀河外觀”）的較大PML病灶附近和周圍可見小的點狀T2病變（圖2a）。在出現(xiàn)較大PML病灶之前，可以在PML癥狀前期觀察到這種點狀T2病變。

（圖2：a：T2WI可見腦干點狀病變；b：增強T1可見頂葉病灶邊緣強化；c：小腦受累的PML；FLAIR可見小腦半球高信號病灶，不伴有強化[未放圖]；d：矢狀位FLAIR可見小腦萎縮）

MRI信號變化也可以幫助區(qū)分PML病灶進程。在DWI上，PML病變常表現(xiàn)為中央低信號，周圍高信號，提示白質(zhì)病變邊緣彌散受限（圖3）。DWI高信號和ADC低信號可能提示疾病活動區(qū)域，有助于區(qū)分活動性和陳舊性膠質(zhì)細胞病變。

（圖3：a：T2WI可見顳頂葉病灶伴皮質(zhì)受累，以及丘腦病灶；b-c：DWI可見環(huán)狀高信號伴ADC低信號；d：典型MRS可見N-乙酰天冬氨酸[NAA]峰降低，膽堿[Cho]和乳酸[Lac]峰升高；e：增強T1可見病灶邊緣強化）

在MS患者中區(qū)分新的MS病灶和PML病灶具有挑戰(zhàn)性。近來，在那他珠單抗治療MS患者的MR藥物安全監(jiān)視研究表明，點狀T2病變，皮層灰質(zhì)受累，近皮層白質(zhì)受累，朝向灰白質(zhì)邊界不清混合病灶，大小>3cm以及病灶強化與PML相關(guān)，而局灶性病變以及位于腦室周圍與新的MS病變相關(guān)。 值得注意的是，那他珠單抗治療的MS患者中的這種PML病變可在癥狀出現(xiàn)前平均5.2月發(fā)現(xiàn)，且78%的確診前MRI掃描明顯可見。7T MRI上，環(huán)形強化的MS病灶可見中央靜脈，而在出現(xiàn)融合的PML病灶之前為點狀或銀河樣T2病變，可見超高場強MRI或有助于兩者區(qū)分。

炎癥型PML

主要局限于PML病灶外周的強化在HIV和那他珠單抗相關(guān)PML中的發(fā)生率分別<15％和30％-40％（圖3e）。在那他珠單抗相關(guān)PML中，該強化可能反映了由于血腦屏障的破壞或淋巴細胞的轉(zhuǎn)運導(dǎo)致的持續(xù)炎癥活動。而免疫抑制的HIV陰性PML患者中經(jīng)常觀察到的強化可能提示PML的炎癥型亞型或PML免疫重建炎性綜合征（PML-IRIS）的早期階段。通過缺乏病變腫脹和灶周水腫，可以將炎癥型PML病變與PML-IRIS區(qū)分開來。

免疫重建炎性綜合征

在先前免疫功能不全的患者中免疫系統(tǒng)部分或完全重建可導(dǎo)致對感染性病原體的炎癥反應(yīng)，其特征在于現(xiàn)有臨床癥狀的惡化或出現(xiàn)新的功能缺損。該綜合征被稱為免疫重建炎性綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS），最常與HIV免疫抑制有關(guān)，CD4+T細胞計數(shù)增加以及HIV血漿負荷降低可反映免疫重建。

在那他珠單抗相關(guān)PML中，停藥和血漿置換可能導(dǎo)致PML-IRIS。在沒有血漿置換的情況下，由于那他珠單抗的長期作用，甚至可以在停藥幾個月后觀察到PML-IRIS。MRI已經(jīng)成為早期檢測IRIS的重要手段，其標準包括病灶強化和現(xiàn)有PML病灶快速進展，伴水腫和潛在的占位效應(yīng)。最近一項研究表明，病灶外周的片狀和點狀強化是PML-IRIS最常見及早期征象，見于高達86%的那他珠單抗治療患者合并PML-IRIS。

幕下PML

PML也可累及幕下結(jié)構(gòu)。最近一項關(guān)于那他珠單抗相關(guān)PML患者的研究發(fā)現(xiàn)，33％的患者最初就有幕下受累，其中1/3的患者具有獨特的幕下表現(xiàn)。最常見的癥狀是共濟失調(diào)，辨距不良，構(gòu)音障礙和輕癱，主要累及小腦和腦橋（圖2c）。

顆粒細胞神經(jīng)元病（Granule cell neuronopathy）

顆粒細胞神經(jīng)元病是新近認識的中樞神經(jīng)系統(tǒng)JCV病的表型，由JCV直接感染小腦顆粒細胞所致（圖2d）?；颊弑憩F(xiàn)為進行性小腦綜合征（步態(tài)共濟失調(diào)，構(gòu)音障礙和肢體共濟失調(diào)），伴有MRI上進展性小腦萎縮。特定JC病毒株中其他高度保守的VP1 C-末端的突變可能使得病毒由嗜膠質(zhì)細胞到嗜小腦顆粒細胞的轉(zhuǎn)變。

極少數(shù)情況下，JCV可能導(dǎo)致腦膜炎和腦膜腦炎，CSF中JCV聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）陽性，而其他嗜神經(jīng)病毒陰性（圖4）。

（圖4：腦JCV病的不同臨床和影像學(xué)表現(xiàn)；*JCV腦膜炎基于單個病例報道）

任何存在免疫功能受損且出現(xiàn)進行性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者均應(yīng)考慮PML的可能。PML可以通過腦組織活檢或臨床，影像以及病毒學(xué)檢測來診斷。組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)脫髓鞘，怪異星形膠質(zhì)細胞和增大的少突膠質(zhì)細胞以及免疫組化檢測到JCV抗原可確診（圖5）。

（圖5：PML的診斷流程；PRES：可逆性后部腦病綜合征）

在臨床實踐中，通常結(jié)合臨床，影像學(xué)和實驗室檢測來診斷PML。除了相符合的臨床和影像學(xué)發(fā)現(xiàn)之外，CSF中JCV PCR陽性是確診本病所必需的。但是，CSF PCR結(jié)果可能陰性，因為JCV拷貝數(shù)非常少而低于檢測下限（目前美國國立衛(wèi)生研究院實驗室為每毫升10個病毒基因組拷貝）。藥物誘發(fā)的PML（初始JCV PCR中假陰性率為34％）或IRIS的患者通常存在這種情況，可能由于免疫重建引起的局限性病毒復(fù)制或僅有部分CNS免疫監(jiān)視抑制所致。此時建議重復(fù)進行CSF檢測。

最近發(fā)現(xiàn)，CSF JCV PCR陰性的PML患者可通過另外的方法診斷。成對的CSF和血清標本中的鞘內(nèi)JCV抗體指數(shù)可反映鞘內(nèi)合成的JCV特異性抗體的程度。其值高于1.5（提示CSF中JCV特異性IgG比被動擴散預(yù)期的多1.5倍）或隨時間增加可提示CNS中潛在的JCV感染。但有待進一步的驗證。如果臨床和影像學(xué)檢查懷疑PML，但CSF中無法通過PCR檢測到JCV，仍應(yīng)考慮行腦活檢確診。此外，對可能有潛在隱匿性免疫抑制的PML疑似病例的輔助檢查不應(yīng)局限于血細胞分類計數(shù)，還應(yīng)包括T細胞亞群。

在HIV陽性患者中，可能存在類似臨床和影像學(xué)表現(xiàn)的疾病包括HIV腦病和原發(fā)性CNS淋巴瘤。與PML相比，HIV腦病往往更加對稱，且皮質(zhì)下白質(zhì)長不受累，而原發(fā)性CNS淋巴瘤通常表現(xiàn)為明顯的水腫和強化。在HIV陰性患者中，可能貌似PML的疾病包括線粒體腦病，CNS血管炎，急性播散性腦脊髓炎，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，可逆性后部腦病綜合征，水痘-帶狀皰疹病毒性腦炎和CNS惡性腫瘤如高級別膠質(zhì)瘤。

目前尚無PML特異性治療手段，主要方法是恢復(fù)宿主適應(yīng)性免疫應(yīng)答，以便重新控制JCV復(fù)制。對于HIV陽性患者中開始HAART，而HIV陰性患者則停用免疫抑制劑。在那他珠單抗相關(guān)PML中，可以行血漿置換，但近期研究發(fā)現(xiàn)血漿置換顯著延長IRIS時間且沒有觀察到獲益。器官移植患者合并PML應(yīng)考慮使用最少劑量的免疫抑制劑。尚處于實驗階段的治療選擇包括白介素2、白介素7、5HT2AR拮抗劑等。

IRIS的治療

如果正在接受HAART治療的HIV陽性患者懷疑有IRIS，尚仍不清楚藥物是否應(yīng)暫時停用，因為中斷治療可能導(dǎo)致未來的耐藥性。盡管沒有共識，但給予類固醇激素可能對急性HIV-IRIS有效，可減少炎癥反應(yīng)。雖然在那他珠單抗相關(guān)IRIS中常推薦使用類固醇激素，但不應(yīng)預(yù)防性給藥，因其可能與更嚴重的功能性殘疾有關(guān)。

在那他珠單抗和HIV相關(guān)PML-IRIS的病例中，已報道使用小分子CCR5拮抗劑maraviroc可獲益，這可能與CCR5介導(dǎo)的炎癥和CCR5依賴性病毒對接減少有關(guān)。

PML的預(yù)后很大程度上取決于免疫缺陷的潛在病因和恢復(fù)宿主適應(yīng)性免疫應(yīng)答的可能性。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者2月生存率仍然低至10％，HIV陽性患者1年生存率在HAART治療前后分別為9％-23％和50％-63％。藥物相關(guān)PML的死亡率在自身免疫性疾病患者中為56.2％，移植后患者為68.4％，而腫瘤患者為83.3％。那他珠單抗治療的MS患者的存活率較高，總體生存率為76％。那他珠單抗相關(guān)PML存活率提高的預(yù)測因素為年齡小，既往功能殘疾少，無癥狀時診斷PML，MRI病變少以及病毒載量低。那他珠單抗相關(guān)PML存活者仍可有中度至重度的功能殘疾，早期診斷與更好的預(yù)后相關(guān)。在足夠的等待期后重新開始不同的疾病修飾治療在PML存活者中似乎是安全的。

[參考文獻]

Bartsch T, Rempe T, Leypoldt F, Riedel C, Jansen O, Berg D, Deuschl G.The spectrum of progressive multifocal leukoencephalopathy: a practical approach.Eur J Neurol. 2019 Apr;26(4):566-e41.