隨著藥品審評中心（CDE）一個月內(nèi)連續(xù)兩次發(fā)布關于藥物安全性報告的公告，可見藥物警戒體系全面實施已到最后的時刻，對于研發(fā)期間和上市后的SAE快速報告，現(xiàn)行的指導原則和法規(guī)描述的比較清楚明確，但對于研究者發(fā)起的研究以及科研性課題，目前還為有明確性的規(guī)定，我們只能根據(jù)目前的指導原則和法規(guī)來進行分析闡述。

研究者發(fā)起的研究（IIT）和科研性課題與藥物臨床試驗有著非常大的區(qū)別，在研究設計上研究者發(fā)起的研究（IIT）和科研性課題更加的豐富，除常見的隨機對照設計外，還有隊列研究、巢式病例對照研究、單純病例研究、流行病學調(diào)查、病例交叉研究、藥物經(jīng)濟學研究等等；在干預的措施上，更貼近于臨床實踐，受試者可能會接受更多的藥物治療，而且會存在多個制藥企業(yè)生產(chǎn)的同一種藥均包含在研究的觀察中，這就給我們在藥物相關性的判斷、報告內(nèi)容、報告對象帶來一定的困惑，本文老仙兒將就相關的問題進行分析與探討，明確IIT研究與科研性課題的SAE管理。

IIT研究中AE與SAE管理現(xiàn)狀

可以說目前國內(nèi)開展的IIT研究對AE與SAE的管理較為混亂（外企資助和管理的項目較好一些），主要原因有三個；

一是IIT研究的主要目的與傳統(tǒng)的藥物臨床試驗有很大區(qū)別，藥物臨床試驗的主要目的是研究試驗藥物的有效性和安全性，而IIT研究較為廣泛，可以是研究某種疾病的結(jié)局，也可以是幾種治療手段的比較，等等，可能藥物在研究中只是一個小部分。

二是目前AE與SAE的管理基本來源于新藥臨床試驗觀點和規(guī)定，所以完全應用到IIT研究上有些張冠李戴的感覺，例如，某觀察性的隊列研究，試驗沒有主動的藥物或器械干預，只是觀察疾病的發(fā)展，出現(xiàn)AE或SAE如何記錄與評判，現(xiàn)有的SAE報告表格如何填寫，究竟報告給誰？還要24小時報告給藥監(jiān)局么？研究跟他們有什么關系。

三是AE、SAE、ADR概念混雜在一起，研究醫(yī)生很難搞清楚，很多IIT研究的參加單位并不是藥物臨床試驗機構(gòu)，所以醫(yī)生的既往經(jīng)驗很少甚至沒有，如果培訓再不到位，那SAE的報告基本是靠拍腦門瞎寫，老仙兒就見過，同一個IIT研究，不同研究醫(yī)生判斷SAE相關性上，有說與藥物相關性的，有說與研究相關性的，標準基本不統(tǒng)一。

所以綜合來看，現(xiàn)在對于IIT研究的AE與SAE管理存在幾個混亂的問題，（1）概念模糊不全面；（2）方案在設計時沒有相關的原則和要求；（3）報告內(nèi)容、流程與接收方兼容性存在差異。

ICH的E2A與E2D推行，重塑IIT研究的AE與SAE的管理

大家也知道，這兩年，國家藥品監(jiān)督管理局一直是在強力推行藥物警戒的相關制度，特別是引入ICH的E2A與E2D的相關定義，從而為IIT研究對于AE和SAE的管理指明了一條道路。

首先我們可以根據(jù)現(xiàn)行的法規(guī)政策及ICH的E2A和E2D指導原則將AE與SAE重新定義和分類；

這其中的幾個重要的概念，例如非預期的ADR等，公司應該做過相關的培訓了，就不再這里跟大家詳細羅列了，為什么老仙兒要把與藥物相關性進行區(qū)分呢？這個后面的管理和匯報的流程有很大的關系。

其次，雖然我們都知道，這些年由于創(chuàng)新藥的迅速發(fā)展，很多未上市的創(chuàng)新藥也大量開展了IIT研究（我們下篇再討論未上市藥品IIT研究的合法性），但總體來說，IIT研究涉及已上市藥品的還是占絕對多數(shù)的，CDE（藥品審評中心）2019年4月11日發(fā)布的《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答》中的解釋“批件中無特別要求的Ⅳ期臨床試驗不按此要求報告，可按上市后相關要求進行報告”，Q2也提到“陽性對照藥組發(fā)生的嚴重不良反應不需要向藥品審評中心進行快速報告。陽性對照藥組發(fā)生的嚴重不良反應，應向陽性對照藥的生產(chǎn)商和/或由臨床機構(gòu)直接向國家藥品評價中心進行報告”。也就是說IIT研究的SAE目前存在著兩個監(jiān)管部門，藥品審評中心（上市前的I\II\III和有批件的IV期，只要未上市的都匯報給CDE）和藥品不良反應中心（已經(jīng)上市的藥品）。

那就剩下一個問題了，IIT研究中與藥品無相關性的SAE，該匯報給誰？

藥品不良反應監(jiān)測中心2018年發(fā)布的《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》中第三條“持有人應當報告獲知的所有不良反應。持有人應當按照可疑即報原則，直接通過國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)報告發(fā)現(xiàn)或獲知的藥品不良反應。報告范圍包括患者使用藥品出現(xiàn)的與用藥目的無關且無法排除與藥品存在相關性的所有有害反應，其中包括因藥品質(zhì)量問題引起的或者可能與超適應癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥等相關的有害反應”，《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答》中也提到“發(fā)生嚴重不良事件時，應進行因果關系分析，與試驗藥物相關或可疑的、非預期的嚴重不良反應才需要按照《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告的標準和程序》向藥品審評中心進行快速報告”。所以可見，與藥品無關的SAE只能回報給倫理委員會和衛(wèi)生管理部門，我們重新理順下匯報路徑；

對于已經(jīng)上市的藥品，選擇制藥企業(yè)或醫(yī)療機構(gòu)其中一個途徑就可以，但我們假設所有的途徑都走不通，那怎么辦呢？其實還有最后一個途徑，那就是自發(fā)性報告，直接由研究者向藥監(jiān)局報告，還采用原來傳真或快遞的方式（老仙兒比較喜歡這種方式，因為對CRO來說，節(jié)省成本）。

關于報告的時限和內(nèi)容，本次就不詳細敘述了，下次爭取做視頻跟大家聊聊，希望大家拍磚，多闡述下自己的經(jīng)驗和看法，更加完善IIT研究的項目管理。