作者簡介

丁小明 教授 主任醫(yī)師，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎移植科主任，博士生導(dǎo)師。主要學(xué)會(huì)任職：中國醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)委員、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)腎臟移植分會(huì)常委暨秘書長、中國醫(yī)院協(xié)會(huì)器官獲取與分配管理工作委員會(huì)委員、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)委員、中國免疫學(xué)會(huì)移植免疫分會(huì)委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)兒童器官移植專業(yè)委員會(huì)委員、陜西省醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)候任主任委員、陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植分會(huì)常委。

人巨細(xì)胞病毒（HCMV）又稱人皰疹病毒5型（HHV-5），為皰疹病毒科β屬線性雙鏈DNA病毒，是人類皰疹病毒中最大的一組病毒。CMV廣泛存在于所有地理和社會(huì)經(jīng)濟(jì)群體中，發(fā)達(dá)國家60％～70％的成年人攜帶CMV，而發(fā)展中國家這一比例更高^[1]。

2009年上海瑞金醫(yī)院發(fā)表的我國東部地區(qū)人群育齡期婦女?dāng)?shù)據(jù)顯示，年齡達(dá)到25歲時(shí)CMV血清學(xué)陽性率高達(dá)97.03%^[2]（圖1）。

圖1 中國東部人群CMV血清學(xué)陽性率

CMV感染在健康人群中通常不會(huì)引起注意，但對免疫功能低下者可能會(huì)危及生命。CMV感染的傳染源主要為顯性感染患者和無癥狀的病毒攜帶者，傳播途徑主要為唾液傳播、性傳播、母嬰途徑、輸血和實(shí)體器官移植或造血干細(xì)胞移植^[3]。

CMV感染是實(shí)體器官移植（SOT）術(shù)后的一種常見并發(fā)癥，一直以來被稱為“移植的巨魔”（Troll of Transplant），可見其危害之大。CMV對移植物及移植患者近、遠(yuǎn)期預(yù)后具有嚴(yán)重地危害，除直接危害外，還會(huì)間接增加移植后的其他風(fēng)險(xiǎn)，加重對預(yù)后的影響，不容忽視。

2011年，《美國腎臟病雜志》（AJKD，IF=7.129）的一篇綜述，總結(jié)既往發(fā)表數(shù)據(jù)，在不采取預(yù)防措施的情況下：40%～100%的腎移植受者會(huì)發(fā)生CMV感染，CMV病的發(fā)生率高達(dá)67%。研究表明，CMV感染和CMV病地高發(fā)階段為術(shù)后100天，也就是免疫抑制強(qiáng)度最大、患者免疫力相對最低的階段。采用預(yù)防措施后，CMV感染發(fā)生率降低為17%～92%，CMV病發(fā)生率也降低至37%以下。胰腎聯(lián)合移植受者、肺移植受者、小腸移植受者發(fā)生CMV感染和CMV病的概率更高^[4]。

臨床上關(guān)注的往往是直接危害，諸如肺炎、肝炎、胃腸疾患，甚至腦炎、CMV綜合征等，以發(fā)熱、乏力、白細(xì)胞降低等為表現(xiàn)的CMV綜合征在CMV病中的比例較大，但是往往容易被當(dāng)作普通感冒而被臨床忽視^[5]。

CMV肺部感染是SOT術(shù)后患者死亡的重要原因之一。2004年，《美國呼吸與危重病醫(yī)學(xué)雜志》（Am J Respir Crit Care Med，IF=15.239）發(fā)表的一篇綜述指出，腎移植受者CMV肺炎死亡率高達(dá)50%，上呼吸機(jī)之后的死亡率更是高達(dá)90%，使用更昔洛韋治療之后，可以使以上死亡率分別下降至20%和60%。西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院在2011年對98例腎移植術(shù)后肺部感染患者臨床資料進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后肺部感染發(fā)生率為14.96%，98例肺部感染中有26例CMV感染（27%）^[6]。

一項(xiàng)來自德國的報(bào)道顯示，2004年～2011年間，柏林Charite大學(xué)醫(yī)學(xué)院和赫爾辛基大學(xué)醫(yī)院的1129位腎移植受者中，CMV感染發(fā)生率為26.3%，CMV病發(fā)生率為19.2%。其中有胃腸道癥狀的患者占比最高，為58%。CMV組織侵襲性疾病中，CMV胃腸炎的患者比例最高，為11%^[7]（圖2、圖3）。

圖2 CMV感染相關(guān)癥狀

圖3 CMV患者組織侵襲性CMV疾病的類型

2014年，《移植感染疾病雜志》（Transpl Infect Dis）發(fā)表的一篇綜述指出，SOT受者腹瀉原因中，感染占42%～77%，其中70%的腸炎由病毒感染引起，而CMV仍然是最常見的病毒感染^[8]。2005年，一項(xiàng)有意思的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對46位有上消化道癥狀的腎移植受者進(jìn)行胃腸鏡檢查后發(fā)現(xiàn)，有74%的患者被證實(shí)為CMV感染^[9]_。

SOT受者胃腸道CMV感染往往血液CMV DNA檢測陰性，增加診斷難度；而我國目前對于CMV胃腸道疾病的報(bào)道不多，對CMV胃腸道疾病的認(rèn)識(shí)值得加強(qiáng)和深入研究。

2007年，《新英格蘭雜志》（NEJM，IF=79.258）的一篇綜述指出CMV除了對SOT受者有直接影響外，還有間接影響：CMV可增加急慢性排斥反應(yīng)和其他機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率、引起移植物功能障礙或衰竭、引起SOT受者動(dòng)脈粥樣硬化、閉塞性細(xì)支氣管炎、膽管消失綜合征以及EB病毒（EBV）相關(guān)性淋巴細(xì)胞增殖性疾?。≒TLD）等^[10]（圖4）。2018年一篇納入了15項(xiàng)研究的Meta分析顯示，CMV感染顯著增加SOT術(shù)后肺孢子蟲肺炎（PJP）的發(fā)生率（OR=3.30，CI 95%：2.07-5.26，I²=57%）^[11]。2018年發(fā)表的一項(xiàng)納入超過3000例SOT受者的瑞士隊(duì)列研究顯示，CMV感染會(huì)增加3倍侵襲性真菌?。↖FD）的風(fēng)險(xiǎn)^[12]。而我國臨床上往往關(guān)注真菌、PJP感染，忽視了CMV感染在以上感染中的重要角色。

圖4 NEJM中對CMV危害的總結(jié)

近些年研究發(fā)現(xiàn)，CMV還是移植后糖尿病（PTDM）的危險(xiǎn)因素。2014年，一項(xiàng)納入了7項(xiàng)研究，1389位腎移植受者的Meta分析顯示，CMV感染患者發(fā)生PTDM的風(fēng)險(xiǎn)是對照組的1.94倍（校正后OR=1.94，95% CI 1.26-2.98）^[13]。PTDM是SOT之后的常見并發(fā)癥，發(fā)生率在10%～40%，增加早期心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，因此預(yù)防比治療更重要。2019年1月《自然評論內(nèi)分泌學(xué)雜志》（Nat Rev Endocrinol，IF=20.265）發(fā)表一篇綜述文章^[14]對SOT受者PTDM的相關(guān)問題進(jìn)行了闡述，并且引用了以上Meta分析的數(shù)據(jù)，再次指出CMV感染為PTDM的危險(xiǎn)因素（圖5）。

圖5 Nat Rev Endocrinol對PTDM危險(xiǎn)因素的總結(jié)

基于此，如何對SOT術(shù)后CMV感染進(jìn)行有效地防治, 已成為目前提高受者和移植物存活率的主要問題之一。

針對CMV病或CMV血癥的防治必須綜合考慮到上述直接和間接影響。目前大部分移植中心均采用國際指南所推薦的“普遍預(yù)防”和“搶先治療”策略^[15]。

指向所有移植后患者或一部分“有風(fēng)險(xiǎn)”患者使用抗病毒藥物，從移植后10天內(nèi)開始并持續(xù)有限時(shí)間（即3～6個(gè)月）。纈更昔洛韋為國內(nèi)外指南推薦的普遍預(yù)防的一線藥物。

搶先治療推薦至少每周檢測CMV 1次，持續(xù)3～4個(gè)月。在PCR監(jiān)測結(jié)果陽性或臨床跡象表明存在早期CMV復(fù)制（如特定的病毒載量）的情況，一旦達(dá)到預(yù)定的測定閾值（最佳的在癥狀發(fā)生前），即開始抗病毒治療，阻止無癥狀的CMV感染進(jìn)展為顯性CMV病。然而，不遵守嚴(yán)格的監(jiān)測計(jì)劃會(huì)帶來CMV病風(fēng)險(xiǎn)，且“CMV間接損害”（包括晚期心血管事件）的潛在風(fēng)險(xiǎn)較高，搶先治療的CMV病毒血癥閾值尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（不同風(fēng)險(xiǎn)群體的最佳閾值可能不同）、仍有30%發(fā)生遲發(fā)性CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)，檢測費(fèi)用較高，患者的依從性較差，這些都是搶先治療的不足之處。

目前學(xué)術(shù)界和臨床均認(rèn)為SOT術(shù)后應(yīng)該預(yù)防CMV，但是究竟采用普遍預(yù)防還是搶先治療，仍有爭論。一直到2018年6月國際移植協(xié)會(huì)（TTS）CMV管理指南正式發(fā)表時(shí)，也未能對普遍預(yù)防和搶先治療孰優(yōu)孰劣蓋棺定論^[16]。巧合的是，2018年5月VIPP研究7年數(shù)據(jù)發(fā)表（該領(lǐng)域目前樣本量最大，隨訪時(shí)間最長的RCT），但錯(cuò)過了被納入2018 TTS CMV指南的時(shí)機(jī)，該研究數(shù)據(jù)可能會(huì)影響下一部指南的推薦。

VIPP研究是一項(xiàng)隨訪7年（2006年5月～2015年10月）的開放標(biāo)簽、前瞻性、隨機(jī)對照研究，其中148位患者采取纈更昔洛韋普遍預(yù)防方案，151位患者采取搶先治療方案，經(jīng)過12個(gè)月的干預(yù)后進(jìn)行連續(xù)6年的隨訪，共計(jì)84個(gè)月。結(jié)果顯示，與搶先治療相比，普遍預(yù)防組的CMV感染率、CMV病發(fā)生率顯著降低；且D+/R+亞組分析差異更加明顯（P＜0.001）（圖6）。由于我國人群CMV血清學(xué)陽性率較高，移植供受體CMV血清學(xué)匹配情況中多數(shù)為D+/R+的類型，因此該研究的數(shù)據(jù)可能更值得我國臨床參考。

圖6 D+/R+亞組分析差異更加明顯

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院對2015年1月至2017年1月首次行腎移植的412例患者進(jìn)行分析研究，根據(jù)預(yù)防方案分為纈更昔洛韋組（78例；術(shù)后10天內(nèi)每日口服纈更昔洛韋450 mg，持續(xù)3個(gè)月）和更昔洛韋組（334例；術(shù)后肌酐恢復(fù)正常后給予靜脈滴注更昔洛韋250 mg/d，每天一次，持續(xù)14天；間隔2個(gè)月后再次靜脈滴注更昔洛韋250 mg/d，每天一次，持續(xù)14天）。術(shù)后12個(gè)月，纈更昔洛韋組CMV感染率顯著低于更昔洛韋組（10.26% vs 26.05%，P=0.0029）；纈更昔洛韋組首次無癥狀CMV陽性時(shí)間顯著晚于更昔洛韋組（192±78天 vs 129±98，P＜0.001）；纈更昔洛韋組移植腎存活率顯著高于更昔洛韋組（100% vs 91.32%，P=0.0070）。纈更昔洛韋組CMV病發(fā)生率低于更昔洛韋組（5.13% vs 10.78%，P=0.1291）。腎移植術(shù)后口服纈更昔洛韋450 mg/d能夠有效地預(yù)防術(shù)后1年內(nèi)的CMV感染、明顯延遲首次無癥狀性CMV感染時(shí)間，顯著提高移植腎存活率；同時(shí)其CMV病發(fā)病率、急性排斥反應(yīng)及機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率存在降低的趨勢，藥物副作用的發(fā)生率與更昔洛韋相當(dāng)?？诜i更昔洛韋較靜脈滴注更昔洛韋方便。

CMV是普遍存在于正常人群中的皰疹病毒，SOT受者因?yàn)槊庖咭种茽顟B(tài)而極易感染CMV，CMV被稱為“移植的巨魔”，可以直接、間接地對身體各個(gè)臟器造成損害。腎移植術(shù)后最常見的CMV組織侵襲性疾病為CMV消化道疾病，CMV引起的肺炎死亡率最高，上呼吸機(jī)后的死亡率可以高達(dá)90%。目前，國際上均認(rèn)可SOT術(shù)后進(jìn)行CMV預(yù)防，但是對預(yù)防策略該選擇普遍預(yù)防還是搶先治療仍有爭論，國際上并沒有統(tǒng)一的開始搶先治療的閾值，臨床協(xié)調(diào)困難；VIPP研究7年數(shù)據(jù)顯示普遍預(yù)防方案方便有效，在D+/R+人群中，其優(yōu)勢更加明顯。西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)提示：腎移植術(shù)后口服纈更昔洛韋能夠有效地預(yù)防術(shù)后1年內(nèi)的CMV感染、明顯延遲首次無癥狀性CMV感染時(shí)間，顯著提高移植腎存活率?？傊?，SOT術(shù)后CMV感染發(fā)病率高，嚴(yán)重影響移植物／受者的存活，并且一旦發(fā)病，治療難度大。預(yù)防是馴服“移植巨魔”的關(guān)鍵。