作者：武警廣東省總隊醫(yī)院 陳建明

近年來，低分子肝素（LMWH）在婦產(chǎn)科疾病、生殖及復發(fā)性流產(chǎn)中的應用日益增多，尤其是在復發(fā)性流產(chǎn)保胎中使用頻繁。低分子肝素的抗凝功能讓很多未曾使用過該藥的同行甚為憂慮，擔心用藥后造成母體和/或胚胎出血，擔心低分子肝素對胚胎的發(fā)育有不良影響。為了讓更多的同行學會正確使用低分子肝素，我將低分子肝素在婦產(chǎn)科、生殖及復發(fā)性流產(chǎn)中的使用做了簡述，每種病癥都注明具體用藥方法和療程。希望本文能起到拋磚引玉、融會貫通的效果。

第三節(jié)靜脈血栓栓塞癥

一、靜脈血栓栓塞癥概述

血栓病是機體某處血管內(nèi)血栓形成和（或）栓塞的一類疾病，主要可分為動脈血栓如心肌梗死、缺血性腦卒中等，靜脈血栓栓塞癥（VTE）；VTE包括深靜脈血栓形成（DVT）、肺動脈栓塞（PE）等，也包括腎臟等臟器的血栓及微血管血栓如彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）等。其中．心腦血管病血栓性疾病已居我國人群死亡原因的首位。我國每年死于心肌梗死（MI）和腦卒中的人數(shù)達300多萬．占總死亡人數(shù)的40％。VTE發(fā)病率近年來呈上升趨勢，是繼缺血性心臟病、腦卒中之后列第三位的心血管病。國際和國內(nèi)相關指南已將防治VTE列為降低住院患者病死率的最重要策略之一。

在美國，每年約900000人被診斷為VTE，發(fā)病率約為1‰-3‰，且近年來發(fā)病率在逐年增加，每年因PE死亡的人數(shù)據(jù)保守估計約為300000，其余的600000名患者非致死性VTE大約60%為DVT，40%為PE，PE成為美國第三大死亡原因，VTE占患者臨床死亡原因的10%，而致死性PE在死前的確診率不到5%。在人口總數(shù)5900余萬的英國，每年DVT發(fā)病人數(shù)為59000人，而由VTE導致死亡人數(shù)已多于腫瘤、艾滋病、交通事故的死亡人數(shù)。

PE有著較高的死亡率，未經(jīng)任何治療的PE患者死亡率在30%以上，其中20%患者在1小時內(nèi)死亡，約25%患者在一周內(nèi)死亡，約30%患者在一月內(nèi)死亡，經(jīng)正規(guī)治療后PE的死亡率仍達2%-8%。

妊娠及產(chǎn)褥期，由于特殊的生理變化和血流動力學、凝血-纖溶系統(tǒng)特殊的生理性改變．妊娠婦女比非孕婦女VTE的發(fā)生更為普遍且診斷更為復雜。妊娠期VTE的發(fā)生率為0.76‰-1.72‰，是非妊娠的4-5倍，剖宮產(chǎn)術后VTE的發(fā)生率更是陰道分娩的10倍。2/3的DVT發(fā)生于產(chǎn)前，43%-60%妊娠期PE發(fā)生在產(chǎn)后4-6周。由于解剖原因，與非孕產(chǎn)婦比較，孕產(chǎn)婦VTE多見于左下肢和髂靜脈近端。

DVT的治療目的是預防PE，恢復靜脈通暢性，防止DVT的復發(fā)，最大限度地保持靜脈瓣膜的功能，以減少PTS的發(fā)生。肺栓塞一旦發(fā)生，預后極差甚至死亡。目前臨床常用的治療方法有抗凝治療、溶栓治療、介入治療和手術取栓等。本文主要就各種抗凝藥物如何選擇，以及抗凝治療療程如何確立做一簡要探討。

二、D-二聚體

DD是反映凝血激活及繼發(fā)性纖溶的特異性分子標志物，其生成或增高反映了纖溶系統(tǒng)的激活，是血栓形成并被溶解的直接證據(jù)。

DD升高見于DIC、DVT、PE、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、急性心肌梗死、重癥肝炎等。

DD是無創(chuàng)傷性體內(nèi)血栓形成的指標，可作為VTE的篩查，判斷和評估溶栓治療效果的指標。DD檢測對深靜脈栓塞（DVT）的診斷敏感性＞99%，特異性為40%-43%，DD＞0.5mg有重要參考價值，但不能僅憑此點作出VTE診斷。

    DD對慢性期仍有新血栓正在形成的患者同樣有高度的敏感性，而且還可根據(jù)DD含量的高低變化監(jiān)測和指導抗凝及溶栓治療。

DD診斷DVT的陽性預測值為31%，陰性預測值為98.6%，陰性預測值更具臨床意義，可作為DVT或PE的排除診斷標準。

對PE應進行臨床可能性評估，對臨床判斷不可能為PE的患者，DD陰性可以排除PE的診斷；但對于疑似PE的患者一定要結(jié)合癥狀、體征及影像學檢查等綜合判斷。

術后48h復查DD升高，有發(fā)生血栓可能，而陰性則血栓形成的危險性很低。

妊娠期血栓前狀態(tài)未及時治療或治療不恰當，則可能導致絨毛或胎盤微血管栓塞，造成流產(chǎn)、早產(chǎn)。

VTE的預防首先要注意原發(fā)疾病的抗凝治療。對于可能導致血栓前狀態(tài)和/或DVT的病癥，即使DD在正常范圍內(nèi)，積極的抗凝治療也非常重要。

低分子肝素抗凝治療臨床經(jīng)驗（非專家共識）

早孕時DD≥參考值上限時注射LMWH

三、抗凝治療

抗凝是DVT的基本治療，可抑制血栓蔓延，有利于血栓自溶和管腔再通，從而減輕癥狀，降低PE發(fā)生率和病死率。但是單純抗凝不能有效消除血栓，不能降低血栓后綜合征發(fā)生率。

抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素、維生素K拮抗劑如華法林、直接Ⅱa因子抑制劑如阿加曲班；Ⅹa因子抑制劑：間接Ⅹa因子抑制劑如磺達肝癸鈉，直接Ⅹa因子抑制劑如利伐沙班。

急性期DVT，建議使用維生素K拮抗劑聯(lián)合低分子肝素或普通肝素（UFH）；在INR達標且穩(wěn)定24h后，停用低分子肝素或UFH；也可以選用直接或間接Xa因子抑制劑。

對于繼發(fā)于一過性危險因素的初發(fā)DVT患者，使用維生素K拮抗劑3個月。

危險因素不明的初發(fā)DVT患者，使用維生素K拮抗劑6～12個月或更長。

伴有癌癥并首次發(fā)生的DVT，應用低分予肝素3-6個月后．長期使用維生素K拮抗劑。

對于反復發(fā)病的DVT患者和易栓癥患者，建議長期抗凝．但需定期進行風險效益評估。

四、抗凝藥物

1、低分子肝素

① OHSS預防性應用：對有血栓傾向、OHSS等高?；颊咭约耙寻l(fā)生中重度OHSS患者，均可每天注射低分子肝素1-2支以及口服阿司匹林，至少用至OHSS緩解后2～3周，甚至可以長達整個孕期。對于新鮮周期高?；颊呖刹捎美鋬雠咛ィ傩袃鋈谂咛ヒ浦?。

② 抗磷脂綜合征抗凝療法：低分子肝素每天2支，分娩前24小時停藥，產(chǎn)后6-12小時繼續(xù)注射每天2支，持續(xù)6-12周。

③ VTE抗凝療法： LMWH至少應用5天，指導臨床癥狀穩(wěn)定方可停藥。對于大塊PE、髂靜脈及（或）股靜脈血栓患者，約需用至10天或者更長時間。同時擴充血容量、稀釋血液、降低血液粘稠度、防止血小板聚集。

所有LMWH均應按照體重給藥，每次100U/kg或1mg/kg，每12小時1次皮下注射，腎功能不全者慎用。有嚴重腎功能不全的患者建議使用UFH，因為UFH不經(jīng)腎臟排泄。對于有嚴重出血傾向的患者，如須抗凝治療應選擇UFH進行初始抗凝，一旦出血可用魚精蛋白迅速糾正。此外，對過度肥胖患者或孕婦應檢測血漿抗Ⅹa活性，并據(jù)以調(diào)整劑量。LMWH也可以通過使用魚精蛋白來中和，用法、用量與中和UFH相同。 

④ 分娩時VTE的治療：接受抗凝治療的孕婦，應由多學科醫(yī)師共同決定分娩方式。為了避免妊娠VTE患者在分娩時由抗凝藥物所致的出血風險，應在誘導分娩或剖宮產(chǎn)術前24小時停用每日2次皮下注射肝素和低分子肝素，而給于每日1次注射的患者在分娩日早晨可給予50%的劑量。分娩后12小時如無持續(xù)性出血可重新起開始低分子肝素治療，如果采用的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)麻醉，則低分子肝素的重新給藥時間不應早于術后24小時。分娩后低分子肝素或華法林治療的持續(xù)時間至少為6周。

   ⑤ 低分子肝素不良反應：LMWH的不良反應與肝素（UFH）相似但明顯減少，主要有肝功損傷、過敏、出血、血小板減少及骨質(zhì)疏松等。過敏反應1.80%，出血1.98%，血小板減少0.11%，骨質(zhì)疏松0.04%。肝功損傷常見，為一過性，一般無需治療；轉(zhuǎn)氨酶較高時，適當給予保肝藥物，如多烯磷脂酰膽堿膠囊（易善復）、思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸）、復方甘草酸苷等。較長期注射低分子肝素時，為預防發(fā)生骨質(zhì)疏松，常規(guī)補鈣。

雖然低分子肝素抗凝治療不能完全避免血栓的發(fā)生，但是對于已經(jīng)發(fā)生的血栓治療效果較好。持續(xù)用藥至產(chǎn)后，最長至產(chǎn)后6周。

對于發(fā)生肺栓塞后腎功能不全者需謹慎使用低分子肝素，有條件時應根據(jù)Ⅹa因子活性來調(diào)整劑量。當抗Ⅹa因子活性在0.6-1.0IU/ml范圍內(nèi)，推薦每日皮下注射2次；當抗Ⅹa因子活性在1.0-2.0IU/ml范圍內(nèi)，推薦每日皮下注射1次。達肝素對于腎功能的影響要小于其它低分子肝素。

2、磺達肝葵鈉

磺達肝葵鈉（安卓）是人工合成的活化因子Ⅹ選擇性抑制劑，其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介導的對因子Ⅹa選擇性抑制的結(jié)果。通過選擇性結(jié)合于AT-Ⅲ，磺達肝葵鈉增強了約300倍AT-Ⅲ對因子Ⅹa原來的中和活性，而對因子Ⅹa的中和作用打斷了凝血級聯(lián)反應，并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大?；沁_肝葵鈉不會滅活凝血酶（活化因子Ⅱ），并對血小板沒有作用?；沁_肝葵鈉在2.5mg劑量時，不影響常規(guī)凝血試驗如APTT、PT/INR，也不影響出血時間或纖溶活性?；沁_肝葵鈉不會與來自肝素誘導血小板減少癥患者的血漿發(fā)生交叉反應。

磺達肝葵鈉治療劑量個體差異小，每日皮下注射1支（2.5mg），無需監(jiān)測凝血功能。對腎功能影響小于低分子肝素。

磺達肝葵鈉首次用藥因不早于手術結(jié)束后的6小時內(nèi)。該時間內(nèi)不應注射該藥，除非已經(jīng)確定止血。如果后續(xù)治療將使用肝素或低分子肝素，應在末次注射磺達肝葵鈉1天后給予低分子肝素注射。如果需要使用維生素K拮抗劑華法令進行后續(xù)治療，應繼續(xù)使用磺達肝葵鈉治療直至達到INR目標值。

磺達肝葵鈉抗凝效果優(yōu)于低分子肝素；出血等副作用小于低分子肝素（無統(tǒng)計學意義），獲益-危險凈收益優(yōu)于低分子肝素。對嚴重肝功能受損者使用磺達肝葵鈉時不需要進行劑量調(diào)整，但嚴重肝功受損時凝血酶原時間異常升高的患者應謹慎使用磺達肝葵鈉。

3、華法令

華法令為口服的VitK拮抗劑，其抗凝機理主要是抑制VitK依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，而達到抗凝目的。因此，由華法令過量引起的出血，可以用VitK拮抗治療。

華法令的抗凝作用有賴于凝血因子Ⅱ的明顯下降，其半衰期約為 33小時，口服華法令2-7天才出現(xiàn)抗凝活性，此時體內(nèi)原有的因子Ⅱ水平才會明顯減低。

華法令與蛋白結(jié)合，很少從乳汁中分泌，因此產(chǎn)后用華法林抗凝，可以繼續(xù)哺乳。

1、如何使用華法令：

① 用量：華法令半衰期33h，服用12-24h才起作用，初期劑量2.5-5mg/d，維持劑量7.5-10mg/d，平均4-6mg/d；

② 用法：與肝素或LMWH合用5天以上，待華法令發(fā)揮作用（INR達2.0-3.0）并持續(xù)2天以上時，再停用LMWH；

③ 調(diào)整劑量指標:凝血酶原時間（TT）延長≥50%，活動度降至20%-30%，國際標準比率（INR）維持在2-3。

2、使用華法令如何監(jiān)測：

華法令用凝血酶原（PT）監(jiān)測，用國際標準比率（INR）評估，患者服藥前和服藥后第2，3，7天應該常規(guī)測定INR；

服藥第2周至少測定3次INR；

第3-5周每周測定1次INR ；

INR達到穩(wěn)定目標值后每4周1次。

口服華法令靜脈血栓的抗凝治療PT-INR目標值為2.0～3.0；動脈血栓應控制在2.5 ～3.0。

INR＜1.5時，華法令的抗凝效果不可靠；

INR＜2.0時，血栓發(fā)生率增加；

INR＞3.0時，出血事件增加；

INR＞5.0時，出血事件急劇增加。

華法令是維生素K拮抗劑，是長期抗凝的主要藥物。治療首日常與低分子肝素或普通肝素聯(lián)合使用，建議劑量2.5-6mg/d，2.-3d后開始測量INR，當INR穩(wěn)定在2.0-3.0并持續(xù)24h后停低分子肝素或普通肝素，繼續(xù)華法林治療。

4、利伐沙班

利伐沙班是一種高選擇性直接抑制因子Ⅹa的口服抗凝劑。通過直接抑制因子Ⅹa中斷內(nèi)源性和外源性的凝血途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成，且可抑制結(jié)合狀態(tài)的Ⅹa因子以及凝血酶原活性，但對血小板聚集沒有直接作用。利伐沙班治療劑量個體差異小，無需監(jiān)測凝血功能，避免了住院與頻繁抽血檢測。單藥治療急性DVT與其標準治療（低分子肝素與華法林合用）療效相當。利伐沙班每天10mg口服與依諾肝素40mg皮下注射比較，大出血發(fā)生率無明顯差異。

利伐沙班主要通過肝臟及腎臟代謝清除，口服藥物中的1/3以活性藥物原型經(jīng)腎臟清除，1/3經(jīng)肝臟依賴及非依賴（細胞色素P450）CYP3A4途徑代謝后隨糞便排泄，1/3經(jīng)肝臟代謝后經(jīng)腎臟清除。利伐沙班沒有肝臟毒性作用，不良事件少見；利伐沙班的分子結(jié)構(gòu)與肝素或雙香豆素均不相同，因而無HIT風險。利伐沙班療效和安全性結(jié)果不受患者體重及肌酐清除率影響，臨床相關的大出血事件發(fā)生率低，但關于孕產(chǎn)婦的相關研究幾乎沒有。不過新型口服抗凝藥物可以通過胎盤，可能會對胎兒造成潛在的不良妊娠結(jié)局，故不推薦孕產(chǎn)婦常規(guī)使用新型口服抗凝藥物進行抗凝治療。

推薦：急性期DVT，建議使用維生素K拮抗劑聯(lián)合低分子肝素或普通肝素；在INR達標且穩(wěn)定24 h后，停低分子肝素或普通肝素。也可以選用直接(或間接)Xa因子抑制劑。目前推薦VTE預防劑量為10mg、qd；治療時前3周為30mg/d、分2次口服，以后改為20mg、qd，治療療程6-12個月。高度懷疑DVT者，如無抗凝治療禁忌證，在等待檢查結(jié)果期間可行抗凝治療，根據(jù)確診結(jié)果決定是否繼續(xù)抗凝。有嚴重腎功能不全的患者建議使用普通肝素。

5、溶栓治療

溶栓藥物以尿激酶最為常用；溶栓方法有導管接觸性溶栓和系統(tǒng)溶栓；手術取栓可迅速解除靜脈梗阻。下肢靜脈濾器置入可以預防和減少PE的發(fā)生。

陳建明

2018年2月10日