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原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）是BCR-ABL陰性的骨髓增殖性腫瘤，以貧血、脾臟腫大、發(fā)熱、乏力、盜汗等全身癥狀為主要臨床表現(xiàn)。 PMF的治療，主要以改善貧血、緩解巨脾引起的相癥狀為主。目前，異基因造血干細(xì)胞移植是唯一可治愈該病的手段，此外，蘆可替尼作為JAK-STAT抑制劑，對PMF的治療療效也非常顯著。 達沙替尼是二代TKI，在2014年和2017年，Muhajir、Vigna E等人的研究發(fā)現(xiàn)，以骨髓纖維化為主要表現(xiàn)的慢性粒細(xì)胞白血病患者，隨著達沙替尼的治療，骨髓的纖維化程度逐漸減低，其中 1 例患者經(jīng)過了 4 個月的達沙替尼治療，骨髓活顯示骨髓纖維化程度由初診時的 MF3 降至 MF1，提示達沙替尼對骨髓纖維化有一定的治療效果。 目前國內(nèi)尚無達沙替尼用于治療 PMF 的治療，于是我們開展一項關(guān)于達沙替尼治療原發(fā)性骨髓纖維化臨床療效和安全性的多中心、單臂、前瞻性臨床研究。 研究內(nèi)容 研究結(jié)果 研究結(jié)果顯示，達沙替尼治療對PMF患者有效，療效主要體現(xiàn)在縮脾、降低骨髓纖維化程度、改善患者生活質(zhì)量等方面，隨著纖維化程度的逆轉(zhuǎn)，有望恢復(fù)骨髓造血。 患者脾臟顯著縮小后，由于巨脾所致的早飽、呼吸困難等癥狀也得到顯著改善。繼續(xù)服藥能維持治療效果，中斷服藥可致縮小的脾臟再次增大，因此無論是由于藥物毒副作用還是患者個人原因等，突然停藥脾臟有出現(xiàn)反跳性的增大的風(fēng)險。對于因為停藥所致脾臟再次增大的患者，繼續(xù)口服藥物也能達到縮脾的效果。 患者在經(jīng)過達沙替尼的治療后，生活質(zhì)量明顯提高，治療后 MPN10 癥狀評分較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)義(P＜0.05)。 進一步分析發(fā)現(xiàn)，17 例經(jīng)過達沙替尼治療后脾臟明顯回縮的患者中，16 例均存在 JAK2、MPL 或 CALR 基因突變，1例未接受檢測。4 例脾臟回縮不明顯的患者中，3 例不存在上述基因突變，1 例未接受檢測。這一結(jié)果提示達沙替尼的縮脾效果可能與患者是否存在基因突變有關(guān)，存在基因突變的患者縮脾效果可能更佳。 依據(jù)WHO化療毒副作用分級標(biāo)準(zhǔn)評估患者使用達沙替尼治療過程中出現(xiàn)的血液學(xué)毒性與非血液學(xué)毒性，19例(90.5％)患者發(fā)生1級及以上的不良事件，其中5例(23.8％)發(fā)生3/4級不良事件，3例(14.3％)因不良事件而藥物減量，2例(9.5％)因不良事件而終止給藥。 討 論 達沙替尼是一種多重酪氨酸激酶抑制劑，目前主要用于慢性粒細(xì)胞白血病和有費城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞血病的治療。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達沙替尼對于PMF同樣有治療效果，其療效主要體現(xiàn)在縮小脾臟體積、改善生質(zhì)量、部分逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化，有望恢復(fù)骨髓造血，可能由于治療時間短，目前患者尚未觀察到細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。 用藥一周大多數(shù)患者能觀察到顯著的縮脾效果，5-8周能達到較穩(wěn)定的縮脾狀態(tài)，脾臟較基線縮小2/3左右。國外關(guān)于蘆可替尼療骨髓纖維化的隨機對照COMFORT I研究中，蘆可替尼治療24周時脾臟體積縮小35%以上的患者比例為41.9%，在COMFORT II研究中為32%，且COMFORT II研究中首次達到脾臟體積縮小≥35％的中位時間為12周，可見達沙替尼縮脾效果不亞于蘆可替尼，起效時間甚至更短，但這一結(jié)論需要更大樣本的數(shù)據(jù)來證實。 分析發(fā)現(xiàn)，17 例經(jīng)過達沙替尼治療后脾臟明顯回縮的患者中，16 例均存在 JAK2、MPL 或 CALR 基因突變，1例未接受檢測。4 例脾臟回縮不明顯的患者中，3 例不存在上述基因突變，1 例未接受檢測。這一結(jié)果提示達沙替尼的縮脾效果可能與患者是否存在基因突變有關(guān)，存在基因突變的患者縮脾效果可能更佳。 PMF患者的骨髓造血組織被纖維組織代替，骨髓中纖維組織增生與異常的巨核細(xì)胞大量增加有關(guān)，巨核細(xì)胞分泌的血小板衍生生長因子(PDGF)、β-轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-B)等是一組與結(jié)締組織增生有關(guān)的生長因子，這些因子共同刺激纖維細(xì)胞增生，是導(dǎo)致PMF患者骨髓纖維化進展的多種生長因子。 伊馬替尼是一種可以作用于BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶小分子抑制劑，此外也可以作用于PDGF、c-KIT、JAK2等激酶，一方面抑制PDGFR酪氨酸激酶的活性，阻斷P13K/AKT信號通路，對巨核細(xì)胞起促凋亡作用，另一方面通過減弱JAK2/c-KIT磷酸化，抑制信號通路的傳導(dǎo)，對骨髓增殖性疾病起到治療作用。 達沙替尼是一種多靶點激酶抑制劑，其活性優(yōu)于伊馬替尼，體外研究發(fā)現(xiàn)其對于BCR-ABL激酶的抑制作用為伊馬替尼的325倍，除了能夠靶向抑制BCR/ABL激酶，從而阻斷依賴BCR/ABL的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化外，它還能夠抑制PDGFR、c-KIT和Ephrin激酶，以及Src家族激酶，提示達沙替尼在骨髓纖維化中有抗纖維化作用。 此外。在小鼠矽肺模型的研究中發(fā)現(xiàn)，達沙替尼具有誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2表型化的作用，從而減輕肺部炎癥和纖維化程度。 小 結(jié) 本研究結(jié)果顯示，達沙替尼治療對PMF患者有效，療效主要體現(xiàn)在縮脾、降低骨髓纖維化程度、改善患者生活質(zhì)量等方面，隨著纖維化程度的逆轉(zhuǎn)，有望恢復(fù)骨髓造血，常見的不良反應(yīng)多為1-2級，因藥物不良反應(yīng)中止治療的患者較少達沙替尼可能成為PMF患者新的治療選擇。進一步的研究需繼續(xù)擴大樣本量，觀察達沙替尼治療PMF的遠(yuǎn)期療效及安全性。 參考文獻：
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