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目前，全球約有3.0億左右的慢性乙肝病毒感染者（包括慢性乙型肝炎患者和乙肝病毒攜帶者），其中主要集中在東亞，南亞，拉哈拉以南的非洲等地區(qū)，由于慢性乙型肝炎病毒感染者眾多，現(xiàn)已經(jīng)成為全球重要的公共衛(wèi)生問題。我國是乙肝病毒流行大國，估計當(dāng)前我國有8600萬乙肝感染者，其中3000萬人是慢性乙肝肝炎患者，如不加以藥物治療，疾病最終將發(fā)展成肝硬化、肝功能衰竭或肝細(xì)胞癌等。乙型肝炎至今無法治愈，保守估計至2030年，中國慢性乙型肝炎相關(guān)死亡人數(shù)預(yù)計將達(dá)1000萬，直接或間接損失每年高達(dá)數(shù)千億元。 要了解抗乙肝病毒藥物的作用機(jī)制，首先要了解乙肝病毒及其生命周期與感染機(jī)制，其次才能了解藥物抗乙肝的機(jī)理。本文將從以下幾個方面進(jìn)行解讀： 1、什么是乙肝病毒 2、乙肝病毒生命周期 3、乙肝病毒感染的幾個重要指標(biāo) 4、抗乙肝病毒藥物及其作用機(jī)制 1、什么是乙肝病毒 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）是引起乙型肝炎（簡稱乙肝）的病原體，屬嗜肝DNA病毒科，該科病毒包含正嗜肝DNA病毒屬和禽嗜肝DNA病毒屬兩個屬，引起人體感染的是正嗜肝DNA病毒屬。 乙肝病毒在電子顯微鏡下可呈3種形態(tài)的顆粒結(jié)構(gòu)：直徑約42nm的大球形顆粒、直徑約22nm的小球形顆粒以及管型顆粒。大球形顆粒（Dane 顆粒）為完整的病毒顆粒，是1970年Dane首先在乙型肝炎病人血清中發(fā)現(xiàn)的。Dane顆粒由包膜和核衣殼組成，包膜含HBsAg、糖蛋白和細(xì)胞脂肪，核心顆粒內(nèi)含核心蛋白（HBcAg）、環(huán)狀雙股HBV-DNA和HBV-DNA多聚酶，是病毒的完整形態(tài)，有感染性。小球形顆粒以及管型顆粒均由與病毒包膜相同的脂蛋白組成，前者主要由HBsAg形成中空顆粒，不含DNA和DNA多聚酶，不具傳染性；后者是小球形顆粒串聯(lián)聚合而成，成分與小球形顆粒相同。 一個完整的乙肝病毒顆粒直徑只有42納米，大約是一個普通雞蛋的百萬分之一。乙肝病毒有外殼和核心兩個部分，也就是說除了絕大多數(shù)病毒都具有的美麗“衣殼”外，乙肝病毒還要再加上一件精密的“外套”。外殼就是這件所謂的“外套”，它厚7-8納米，由脂質(zhì)雙層和蛋白質(zhì)組成的囊膜。脂質(zhì)雙層內(nèi)含有S抗原、前S1和前S2抗原，它們一起又構(gòu)成了外殼上大、中、小三種蛋白形式，統(tǒng)稱為乙肝表面抗原（HbsAg）。剝?nèi)?/span>Dane顆粒的外殼，暴露出乙肝病毒的核心顆粒。核心顆粒直徑28納米，呈二十面體立體對稱，它的表面才是病毒真正的衣殼，由乙肝病毒的核心抗原(HBcAg)組成。游離態(tài)的核衣殼只能在肝細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)觀察到。 Dane顆粒的中心部位就是環(huán)狀并且有缺口的DNA雙鏈，和依附在上面的DNA聚合酶。乙肝病毒的基因組最引人注目的一個特征就是它非常小，其DNA分子大約含有約3200個核苷酸，比已知的最大的病毒基因組小幾百倍，和人類擁有的基因組相比較，僅僅是百萬分之一。而且乙肝病毒DNA的兩鏈長短不一，長鏈完整，長度恒定，為負(fù)鏈。短鏈?zhǔn)钦?，長度可變，大概是長鏈的50%~80%，表面抗原和核心抗原都是由Dane顆粒的DNA編碼而來。 2、乙肝病毒生命周期 如下圖所示：HBV通過低親和力受體（如硫酸乙酰肝素、蛋白多糖等），黏附到肝細(xì)胞表面，再通過大包膜蛋白的preS1區(qū)與病毒受體結(jié)合介導(dǎo)細(xì)胞對病毒的內(nèi)吞作用。鈉離子-?；悄懰峁┺D(zhuǎn)運多肽（NTCP）是介導(dǎo)HBV進(jìn)入細(xì)胞和建立感染的重要受體，在內(nèi)吞體病毒包膜和吞體膜融合將衣殼釋放入細(xì)胞質(zhì)，衣殼被運送至核孔復(fù)合體內(nèi)部的病毒基因組rcDNA釋放入細(xì)胞核。在細(xì)胞核內(nèi)，rcDNA可能通過細(xì)胞的DNA復(fù)制機(jī)制轉(zhuǎn)化成共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。cccDNA有高度的穩(wěn)定性，在細(xì)胞核內(nèi)可以維持?jǐn)?shù)月至數(shù)年，這是抗病毒治療結(jié)束后病毒反彈的根本原因，因此清除cccDNA對根治乙型肝炎具有決定性意義。 病毒利用cccDNA轉(zhuǎn)錄出3.5kb，2.4kb，2.1kb及約0.8kb的mRNA，其中3.5kb為前基因組RNA（pgRNA），可反轉(zhuǎn)錄出基因組DNA并作為編碼病毒核心蛋白和聚合酶蛋白的模板，HBsAg合成后在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中多聚化，并轉(zhuǎn)運至高爾基體前腔以包裝核心顆粒，裝配好的HBV顆粒與亞病毒顆粒轉(zhuǎn)運至高爾基體進(jìn)行HBsAg的糖基化修飾，最后以出芽方式將完整的病毒粒子分泌出宿主細(xì)胞而完成生活周期，少部分的病毒基因可再次進(jìn)入細(xì)胞核轉(zhuǎn)化為cccDNA。 HBV復(fù)制的基本過程 HBV感染過程是由多個步驟組成的，首先，HBV在挑選宿主細(xì)胞時特別苛刻嚴(yán)格。它只侵染人類和大猩猩的肝細(xì)胞。在實驗室研究時，一般只能用原代肝細(xì)胞。病毒借助于其中囊膜蛋白，識別肝細(xì)胞表面特異性受體。利用與HBV有親緣關(guān)系的鴨乙型肝炎病毒（duckhepatitis B virus，DHBV）作為模式系統(tǒng)，鑒定了與DHBV接合的受體分子。 簡言之，病毒前基因組RNA翻譯衣殼蛋白亞單位和P蛋白酶，新合成的P蛋白酶特異性結(jié)合到前基因組RNA 5’端的包裝信號ε上，衣殼蛋白亞單位圍繞它們開始積聚，形成封閉的核衣殼。依靠這種簡單的方式，保證病毒基因組和反轉(zhuǎn)錄必要的酶同時包裝進(jìn)入一個衣殼內(nèi)。 3、乙肝病毒感染的幾個重要指標(biāo) 3.1 HBsAg HbsAg是1963年由Blumberg在澳大利亞土著人的血清中首先發(fā)現(xiàn)的，故開始被稱為澳大利亞抗原，即很長一段時間內(nèi)人們一直說的“奧抗”，后又被稱為肝炎相關(guān)抗原（HAA），1974年被正式定名為乙型肝炎表面抗原。 HbsAg實際上就是一項肝炎病毒的外殼部分。在血清中查到它的時候，由于在大多數(shù)情況下它并不含有病毒顆粒，因此并不能反映病毒有無復(fù)制、復(fù)制程度以及傳染性強(qiáng)弱、預(yù)后等問題。目前血清HbsAg陽性僅僅作為HBV感染的標(biāo)志。 HbsAg一般在乙肝患者轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高前2～8周的血清中出現(xiàn)。患者進(jìn)入恢復(fù)期后，HbsAg的滴度可逐步降低；當(dāng)患者血中出現(xiàn)抗HBs時，HbsAg則轉(zhuǎn)為陰性[2]。由此可見，HbsAg是乙型肝炎早期診斷的指標(biāo)之一。臨床發(fā)現(xiàn)，一部分患者HbsAg在血清中可持續(xù)存在，原因可能是編碼HbsAg的病毒基因與患者的肝細(xì)胞DNA進(jìn)行了整合。在這種情況下，即使HBV已從人體內(nèi)消除，肝細(xì)胞仍能不斷地復(fù)制HbsAg。 HBsAg有哪些功能 (1)它是構(gòu)成HBV不可缺少的零件，HBV在其生命周期中是離不開它的，它必須把HBV的核心部分包裹上，HBV才能成熟； (2) HBV必須依靠HBsAg才能附著并侵入肝細(xì)胞，沒有它HBV不會進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行繁殖或復(fù)制； (3)HBsAg能引起被感染者的免疫反應(yīng)，使被感染者的免疫功能產(chǎn)生針對它的抗體，即“抗---HBs”。這是一種保護(hù)性抗體，一般說，這種抗體出現(xiàn)，HBV就被“中和”掉了。 (4) HBV通過HBsAg的s2蛋白與人體內(nèi)的血清白蛋白聯(lián)結(jié)，可使HBV逃避人體免疫功能的追擊，讓HBV長期存在人體內(nèi)而得不到清除。 乙肝病毒在人體內(nèi)復(fù)制時，是先合成各種結(jié)構(gòu)蛋白，如外殼蛋白、核心蛋白、HBV-DNA等，然后再裝配成完整的病毒顆粒，但是病毒在合成各結(jié)構(gòu)蛋白時，速度是不均衡的，合成表面抗原速度非常之快，而合成核心抗原的速度比較慢，這樣在相同的時間內(nèi)，就合成了大量的表面抗原和相對少量的核心抗原。在裝配病毒時，核心抗原全部用來裝配了完整的病毒，而表面抗原卻剩余很多，形成了大量沒有核心蛋白和HBV-DNA的空殼在血液中循環(huán)。 3.2 HBcAg HBV核心抗原(Hepatitis B CoreAntigen, HBcAg)存在于Dane顆粒的核心，是HBV的結(jié)構(gòu)蛋白即病毒核殼蛋白，主要存在于受感染的肝細(xì)胞核內(nèi)，他反映血清中Dane顆粒的存在及肝內(nèi)HBV的復(fù)制。因此，血清和肝組織HBcAg檢測具有多種實用價值?！?/span> 3.3 HBeAg 核心抗原（HBcAg）在體內(nèi)經(jīng)過代謝后丟失了一部分氨基酸并改變了空間結(jié)構(gòu)，失去了原來的抗原性，而轉(zhuǎn)化成具有另一種抗原活性，稱為e抗原（HBeAg）. 感染HBV后，HBeAg可與HBsAg同時或稍后出現(xiàn)于血清中，但消失早于HBsAg。HBeAg僅存在于HBsAg陽性者的血液中，HBeAg陽性是乙肝病毒復(fù)制明顯和傳染性強(qiáng)的可靠標(biāo)志，它與HBV-DNA、DNA多聚酶、Dane顆粒的檢出有明顯的平行關(guān)系，是體現(xiàn)病毒復(fù)制的重要血清標(biāo)志物。 HBeAg是HBV核殼蛋白的分泌型表現(xiàn)，它在一個人的血液中出現(xiàn)，提示HBV正在復(fù)制，有很強(qiáng)的傳染性，HBeAg陽性一般會與HBsAg陽性和HBcAb陽性相結(jié)合，也就是我們經(jīng)常所說的乙肝大三陽，這種情況下也說明病毒復(fù)制活躍，傳染性強(qiáng)，需要及時到醫(yī)院采取治療。 HBeAg的作用猜測 HBeAg不是乙肝病毒組裝和復(fù)制所必須的，在乙肝病毒的核衣殼（內(nèi)衣）及病毒外殼（外衣）中都沒有HBeAg的成份。HBeAg在肝細(xì)胞漿內(nèi)合成后，即通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的分泌途徑，分泌到肝細(xì)胞外，分布到血液及全身。那它有什么功能呢？ 我們知道，任何物種的進(jìn)化，都是提高效率，增強(qiáng)適應(yīng)環(huán)境的生存能力。乙肝病毒的結(jié)構(gòu)已經(jīng)簡單到不能再簡單的地步，它怎么會造出HBeAg這么“一個沒什么用”的蛋白質(zhì)呢？當(dāng)然不會，只是我們對這個蛋白質(zhì)的功能還不清楚而已。 推測這是乙肝病毒逃避人體免疫攻擊的一種手段。在乙肝病毒感染的早期，或胎兒在出生期或在子宮內(nèi)接觸到有病毒的血液時，乙肝病毒在肝細(xì)胞內(nèi)合成的e抗原（HBeAg）并釋放到血液內(nèi)，釋放出的HBeAg先“麻痹”嬰兒的免疫系統(tǒng)，由于HBeAg與HBcAg非常相似，這樣，當(dāng)免疫系統(tǒng)碰到HBcAg時，由于已經(jīng)被麻痹，于是不再對病毒產(chǎn)生免疫反應(yīng)，使人體處于免疫耐受狀態(tài)，無法有效地消滅或清除病毒。乙肝病毒通過釋放HBeAg達(dá)到逃避人體免疫攻擊的目的。這就是為什么，乙肝病毒制造出HBeAg這么一個蛋白，只釋放到血液內(nèi)，而對病毒的復(fù)制沒有作用。 HBeAg陰性慢性乙肝臨床特點 HBeAg陰性慢性乙肝的臨床特征主要表現(xiàn)為,患者血清中HBsAg、乙肝病毒DNA檢測陽性,HBeAg陰性,抗-HBe在多數(shù)HBeAg陰性慢性乙肝患者群中表現(xiàn)為陽性。除血清學(xué)檢測結(jié)果外,乙肝患者生化指標(biāo)表現(xiàn)為ALT反復(fù)波動。HBeAg陰性慢性乙肝是一個推斷性診斷,僅僅有少數(shù)實驗室可進(jìn)行乙肝病毒變異的檢測,才可以最終界定突變的類型,因此應(yīng)加強(qiáng)乙肝病毒 DNA基因序列突變的檢測。多數(shù)HBeAg陰性慢性乙肝是患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后出現(xiàn)的活動性肝炎,除血清ALT升高之外,還表現(xiàn)出肝臟組織學(xué)炎癥。HBeAg陰性慢性乙肝向肝硬化、肝細(xì)胞癌方向發(fā)展的傾向較高,使乙肝患者生存率大大降低。 HBeAg陰性慢性乙肝在臨床上有兩種表現(xiàn)形式:(1)ALT持續(xù)性中等程度升高,無自動緩解趨向;(2)患者的病情表現(xiàn)為炎癥波動,部分時間為病情平靜,但相當(dāng)時間表現(xiàn)為肝炎活動,甚至表現(xiàn)為類似急性肝炎的癥狀。由于HBeAg陰性慢性乙肝不具有特征性臨床表現(xiàn),因此對慢性乙肝患者的長期追蹤檢測是十分必要的。 3.4 HBV-DNA HBV-DNA即是乙肝病毒的脫氧核糖核酸（即乙肝病毒基因）。 HBV-DNA是HBV感染最直接、特異性強(qiáng)和靈敏性高的指標(biāo)，HBV-DNA陽性，提示HBV復(fù)制和有傳染性。HBV-DNA越高表示病毒復(fù)制越厲害，傳染性強(qiáng)。 在醫(yī)學(xué)上，病毒的繁殖被稱之為“復(fù)制”，在復(fù)制的過程中，有兩個很重要的因素：一個是催化劑，另一個是模板。沒有這兩個因素，乙肝病毒就不能復(fù)制。乙肝病毒復(fù)制的“催化劑”就是乙肝病毒DNA（即HBV-DNA）聚合酶。沒有這種聚合酶的作用，乙肝病毒的復(fù)制就會停止。 乙肝病毒的基因組（HBV-DNA）是由兩條螺旋的DNA 鏈圍成的一個環(huán)形結(jié)構(gòu)。其中一條較長負(fù)鏈已經(jīng)形成完整的環(huán)狀；另一條長度較短的正鏈，呈半環(huán)狀。在感染肝細(xì)胞之后，這條半環(huán)狀的DNA鏈就會以負(fù)鏈為模板，在催化劑──HBV-DNA聚合酶的作用下延長，最終形成完整的環(huán)狀。這時的乙肝病毒基因組就形成了一個完全環(huán)狀的雙股DNA。把這種DNA稱做共價閉合環(huán)狀DNA（即cccDNA），可以把它看作是病毒復(fù)制的原始模板。模板形成后，病毒基因會以其中的一條cccDNA為模板，利用肝細(xì)胞基因中的酶和DNA 聚合酶的“催化”，一段基因又一段基因地復(fù)制，形成負(fù)鏈和正鏈。最后再裝配到一起形成新的HBV-DNA顆粒。 HBV-DNA與乙肝兩對半檢測區(qū)別 HBV-DNA與乙肝兩對半檢查區(qū)別一：檢查對象不同 (1)HBV-DNA檢查主要是對乙肝病毒的脫氧核糖核酸進(jìn)行定性定量檢查。HBV-DNA定性檢查是檢查HBV-DNA是陰性還是陽性，從而確定是否有感染性;HBV-DNA定量檢查是檢查患者帶有HBV-DNA的數(shù)量(病毒載量)，從而判定感染性的高低。 (2)乙肝兩對半檢查主要是指通過對乙肝表面抗原(HBsAg)、表面抗體(抗HBs或HBsAb)、e抗原(HBeAg)、 e抗體(抗HBe或HBeAb)、核心抗體(抗HBc或HBcAb)這五項指標(biāo)的檢測來檢查是否感染乙肝及感染的具體情況，區(qū)分大三陽、小三陽。 HBV-DNA與乙肝兩對半檢查區(qū)別二：臨床檢測意義不同 (1)HBV-DNA檢查對醫(yī)生的診斷和用藥非常重要，如果是陽性而且乙肝病毒載量很高，就須治療。有的人因病情反復(fù)，可引起肝硬化;有的則因乙肝病毒DNA和人肝細(xì)胞的DNA發(fā)生整合，會促使癌變。因此HBV-DNA檢查做為臨床用藥指導(dǎo)意義重大。 (2)乙肝兩對半只能反映體內(nèi)抗原抗體的攜帶模式及在一定條件下機(jī)體的免疫情況，為乙肝病毒感染提供間接證據(jù)。乙肝兩對半的各項指標(biāo)，具有的的臨床意義也不同。例如：HBsAg( )是乙型肝炎病毒感染的指標(biāo);HBeAg( )是乙肝病毒在體內(nèi)復(fù)制(繁殖)的指標(biāo), 提示傳染性較強(qiáng);抗-HBc( )提示體內(nèi)存在HBcAg，是既往或現(xiàn)癥感染乙肝病毒的標(biāo)志。 3.5 cccDNA 細(xì)胞外乙型肝炎病毒DNA是一種松弛環(huán)狀的雙鏈DNA（relaxed circularDNA，rcDNA）分子。cccDNA是乙肝病毒前基因組RNA復(fù)制的原始模板，雖然其含量較少，每個肝細(xì)胞內(nèi)只有約5～50個拷貝，但對乙肝病毒的復(fù)制以及感染狀態(tài)的建立具有十分重要的意義，只有清除了細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA，才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態(tài)，是抗病毒治療的目標(biāo)。 感染的早期階段細(xì)胞核內(nèi)cccDNA合成的途徑為:病毒進(jìn)入細(xì)胞后,在胞漿內(nèi)脫殼,DNA的正鏈在DNA聚合酶作用下形成全長的rcDNA.rcDNA被轉(zhuǎn)運至核內(nèi)構(gòu)象發(fā)生改變形成cccDNA ,作為HBV部分基因的mRNA和前基因組RNA的合成模板.前基因組RNA在核內(nèi)轉(zhuǎn)錄后轉(zhuǎn)運到胞漿,經(jīng)組裝進(jìn)入復(fù)合體內(nèi),復(fù)合體由病毒核心蛋白以及P蛋白組成.以前基因組RNA為模板通過逆轉(zhuǎn)錄合成HBVDNA負(fù)鏈.前基因組降解后,剩下負(fù)鏈DNA作為正鏈DNA的合成模板.新合成的雙鏈中的正鏈大多不完整.包含完整或部分正鏈的核衣殼核心包裝進(jìn)病毒包膜運出細(xì)胞成為成熟的病毒體,但也可在胞漿內(nèi)脫殼形成rcDNA被轉(zhuǎn)運至核內(nèi)以補充cccDNA的量.一個感染病毒體在感染肝細(xì)胞后只產(chǎn)生一個cccDNA分子,但在處于穩(wěn)定感染的每個肝臟細(xì)胞內(nèi)大約有50～100個cccDNA拷貝,其原因就是rcDNA又在胞內(nèi)轉(zhuǎn)換成cccDNA。 4、抗乙肝病毒藥物及其作用機(jī)制 乙肝病毒從進(jìn)入人體附著到肝細(xì)胞并在肝細(xì)胞內(nèi)組裝再釋放到血液過程中有多重步驟（參見下圖）。目前的核苷（酸）類似物通過抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，同時競爭性抑制核苷酸進(jìn)入病毒DNA鏈，終止病毒DNA鏈的延長，干擾病毒DNA的合成，從而發(fā)揮抗病毒作用。干擾素則并不直接殺傷或抑制病毒，主要通過細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制；同時還可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活力，從而起到免疫調(diào)節(jié)作用，并增強(qiáng)抗病毒能力。而新型治療藥物將靶點瞄向乙肝病毒全生命周期中各個環(huán)節(jié)，包括靶向乙肝病毒進(jìn)入肝細(xì)胞、HBx蛋白、cccDNA形成、RNA干擾、HBsAg形成分泌等等，進(jìn)而開發(fā)針對單一靶點或同時作用多個靶點的治療藥物。 4.1 聚合酶抑制劑 HBV的基因組是DNA，需通過RNA這一中間體而復(fù)制。病毒DNA利用聚合酶進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，而這種由病毒P基因編碼的DNA聚合酶又同時具有逆轉(zhuǎn)錄活性，使RNA通過逆轉(zhuǎn)錄合成DNA。 這些藥物的靶點在于逆轉(zhuǎn)錄的起始，依賴RNA 的DNA 聚合酶，病毒負(fù)鏈DNA 合成的逆轉(zhuǎn)錄過程，或者是病毒正鏈DNA 合成過程中的DNA 依賴的DNA 聚合酶。 核苷類抗HBV藥物都是前藥，首先需要在細(xì)胞內(nèi)活化，生成活性磷酸鹽代謝產(chǎn)物，它們作為HBV 病毒聚合酶的抑制劑，通過競爭抑制作用，阻止內(nèi)源性核苷酸參與HBV-DNA 的復(fù)制，快速有效地減少HBV-DNA的合成，從而阻斷cccDNA 的擴(kuò)增。 20世紀(jì)80年代開始，核苷類似物作為逆轉(zhuǎn)錄抑制劑逐漸被廣泛應(yīng)用于HBV的治療。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)核苷類藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三磷酸形式后可抑制HBV DNA聚合酶活性，從而達(dá)到抗HBV療效。 目前已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的核苷(酸)類似物有6種，即拉米夫定、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudinie)和替諾福韋酯(tenofovirdisoproxil fumarate)，另有一種是替諾福韋的前藥TAF。 此類藥物無法徹底治愈、停藥后也極易反彈、且用藥過程中的耐藥問題也較為突出，但作為當(dāng)前可選不多的藥物之一實屬無奈。目前國內(nèi)外均有不少廠家對此類藥物進(jìn)行更新?lián)Q代，其中主要以開發(fā)替諾福韋（TFV）的前藥為主。 通常情況下，前藥的目的是改善活性藥物物質(zhì)的性能，通常是通過降低毒性，提高溶解性，增強(qiáng)組織吸收和/或增加半衰期，使藥劑可以每日一次不更頻繁給藥。因此，只要前藥可以有效地和安全地轉(zhuǎn)化為活性劑，其可具有更好的療效和安全性。前藥降低毒性，提高藥物代謝動力學(xué)，然而他們的效果只是增強(qiáng)而不是轉(zhuǎn)換，因為不能針對感染肝細(xì)胞中持久的cccDNA和對HBV聚合酶不完全抑制。 TAF 替諾福韋的前體藥物臨床進(jìn)展走得比較前段的是吉利德的TAF，適應(yīng)癥為HBV和HIV，已進(jìn)入NDA階段。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，與Viread(替諾福韋)相比，TAF改善了腎功能和骨骼安全參數(shù)。安全性方面，不良反應(yīng)所致的停藥率及最常見的不良反應(yīng)事件發(fā)生率在TAF和Viread治療組相似。 甲磺酸帕德福韋酯 Pradefovirmesylate(甲磺酸帕德福韋酯)是通過西安新通公司與美國Ligand公司合作開發(fā)的HepDirectTM前藥技術(shù)，抑制HBV DNA聚合酶，阿德福韋酯中間體阿德福韋(PMEA)的前藥。 CMX 157 CMX 157是美國 ContraVir 公司開發(fā)的在研新藥，是一種新型的無環(huán)核苷膦酸酯替諾福韋(TFV)前體藥物。藥物通過酯化作用將TFV轉(zhuǎn)化成部分類脂，再借助細(xì)胞的自然脂類吸收路徑，使口服生物利用度和細(xì)胞靶向作用獲得提升，藥物在細(xì)胞內(nèi)通過將CMX157轉(zhuǎn)化成TFV二磷酸的形式發(fā)生作用。 2018年3月CMX 157獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予用于兒童（0至11歲）慢乙肝治療的孤兒藥資質(zhì)。 HS-10234片 HS-10234是翰森制藥（豪森藥業(yè)）自主研發(fā)的抗病毒1.1類創(chuàng)新藥，是一種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，預(yù)期可用于乙肝治療。HS-10234是新一代單磷酰胺單酯類的替諾福韋前藥，在血漿中非常穩(wěn)定，因此可提供一種既能提高療效又能降低毒性與副作用的新型替諾福韋前藥。目前正進(jìn)行HS-10234的III期臨床試驗，預(yù)計于2019年向國家食藥監(jiān)總局提交新藥申請，并于2020年在中國獲批上市。
GLS4是由我國東陽光藥開發(fā)的一款HBV衣殼蛋白裝配抑制劑，屬于異芳基—二氫嘧啶類化合物，機(jī)制上屬于第一類核心蛋白抑制劑。前期1b期研究結(jié)果顯示28天GLS4/RTV（利托那韋）聯(lián)合治療可有效抑制HBVDNA血清學(xué)水平。目前已經(jīng)進(jìn)行IIa期臨床試驗，并在2018AASLD上公布了完成20周治療的結(jié)果。 20例慢性HBV感染患者分別接受GLS4 120mg BID或TID（隊列A或B）聯(lián)合RTV治療，每隊列10例患者。 GLS4對HBeAg陽性和陰性患者的HBV DNA定量均有明顯的抑制作用。根據(jù)已有數(shù)據(jù)，隊列A和隊列B的HBV DNA定量平均最大降幅分別為3.28（1.48~5.58）和4.40（1.51~6.09）log10IU/mL。3例患者的HBV DNA定量達(dá)到定量下限以下（LLOQ= 20IU /mL）。隊列A和隊列B HBsAg定量在治療期間平均最大降幅分別為0.20（0.01~0.77）和0.44 （0.00~1.30） log10IU/mL。隊列A和隊列B HBeAg定量平均最大降幅分別為0.57（0.00~1.49）和1.06 （0.14~2.07） log10IU/mL。此外，研究發(fā)現(xiàn)GLS4也能顯著降低HBcrAg和HBV RNA的血清水平。 同時，GLS4/RTV在慢性乙肝患者中耐受良好，大部分不良事件（AEs）均較輕，且無劑量限制毒性。（詳細(xì)數(shù)據(jù)可查看：AASLD2018：GLS4治療慢乙肝IIa期臨床研究取得新進(jìn)展） JNJ-56136379（JNJ-6379） JNJ-6379 是一款由 Johnson 旗下楊森（Janssen）公司研發(fā)的HBV衣殼蛋白裝配抑制劑，屬于磺酰胺類化合物，在 2018 美國肝病學(xué)會（AASLD）年會上公布的1b 期研究數(shù)據(jù)顯示，在HBeAg陰性和陽性初治慢乙肝患者中，28天的JNJ-6379 用藥安全性，耐受性良好，表現(xiàn)出劑量依賴性PK，并且在評估的所有4個劑量組（25, 75,150 和 250mg）中均產(chǎn)生有效的抗病毒活性。但對 HBsAg 或 HBeAg 似乎無明顯作用。 在2019年APASL上公布的部分2a 期臨床研究結(jié)果顯示，在用藥后的第29天，在所有3個治療組中均觀察到 HBVDNA 和 HBV RNA從基線顯著降低，但沒有觀察到HBsAg有顯著變化。重復(fù)給藥后，藥物暴露以劑量依賴性方式增加，耐受性和安全性良好。 研究人員認(rèn)為，75mg的JNJ-6379耐受性是良好的，并在亞洲慢乙肝患者和歐洲慢乙肝患者中實現(xiàn)了相似的抗病毒作用。這些數(shù)據(jù)也支持通過在歐洲和亞洲兩個不同地區(qū)進(jìn)行大型的隊列研究，以評估相同劑量的JNJ-6379加減核苷（酸）類似物在歐洲和亞洲慢乙肝患者中的2a期臨床研究進(jìn)一步的深入研究兩類人種中用藥的任何差異。 目前該藥已經(jīng)在進(jìn)行2期臨床研究。 JNJ-64530440（JNJ-0440） JNJ-0440 也是一款由 Johnson 旗下楊森（ Janssen）公司研發(fā)的HBV衣殼蛋白裝配抑制劑，屬于磺酰胺類化合物。在 2018 美國肝病學(xué)會（AASLD）年會上公布的體外研究數(shù)據(jù)顯示， JNJ-0440 可在穩(wěn)定的HBV復(fù)制細(xì)胞系和HBV感染的PHH中抑制HBV復(fù)制（干擾HBV衣殼組裝），在廣泛的基因型A-H臨床分離株中具有活性，并阻斷PHH中cccDNA庫的形成。 在 2019 歐洲肝病學(xué)會（EASL）年會上公布的1期研究數(shù)據(jù)顯示，單劑量 JNJ-0440 高達(dá) 4000 mg，每日一次劑量，高達(dá)2000mg，多次給藥，持續(xù)7天，對健康成人安全且耐受良好。 PK小于劑量比例并且達(dá)到預(yù)期具有抗病毒活性的濃度。目前該藥正在慢乙肝患者中進(jìn)行評估。 ABI-H0731 ABI-H0731 是 Assembly 公司在研的一款新型核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(CpAM)，能選擇性的靶向病毒核心蛋白，該 HBV 蛋白涉及 HBV 生命周期中多個步驟包括 cccDNA 的形成。 ABI-H0731 在2018年7月底獲得 FDA 授予的快速通道認(rèn)定。 已完成的 Phase1 期研究結(jié)果表明，ABI-H0731單藥治療在入組研究的慢乙肝患者中耐受性普遍良好，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，沒有顯著的藥物相關(guān)藥物依賴或因治療出現(xiàn)的實驗室異常。4個劑量組（100, 200, 300 或400 mg）中每組的中位數(shù) - 最大（范圍）log10IU / mL HBV DNA下降范圍從 100mgQD 的1.5（0.7-3.6）到 300 mgQD的2.7（0.8-4.0），100mg 和 300mg 隊列 HBeAg 陽性/陰性受試者的中位 log10 IU /mL 分別下降1.4 / 2.2 和 3.0 / 2.5。在 300mg 和 400mg 隊列中觀察到相似的最大下降幅度 (~4log10 IU/mL) 。研究還觀察到 HBeAg 陽性受試者的 HBV RNA 下降與觀察到的 HBVDNA下降平行。 在2019年的EASL會議上，報道了ABI-H0731的臨床2期實驗結(jié)果，其2期實驗包括兩個： 在201實驗中，主要評估24w單用核苷類似物及聯(lián)合用藥對于降低血清中病毒效果，發(fā)現(xiàn)用藥24周后，單用Nuc無法清除病毒，而采用聯(lián)合療法則可以降低病毒DNA至檢測線以下。HBVRNA方面，同樣是聯(lián)用組在16周時HBVRNA可以降到檢測線以下，但是Nuc則一例也沒有。在24week用藥后， HBsAg未見下降（幅度大于0.5Log），HBeAg下降大于0.5Log的也只有17%。后續(xù)看延長時間是否會有效果。 在202實驗中，ETV與ABI-H0731聯(lián)用，從用藥到第2周降幅迅速，接近3Log左右，從第二周到第24周持續(xù)下降。第24周時平均HBV DNA降幅為5.94Log，最高降幅超過6Log。ETV與ABI-H0731聯(lián)用，第12周時平均HBV RNA降幅2.27Log，第24周時平均HBV RNA降幅2.54Log，其中，從用藥到第2周降幅迅速，達(dá)到2Log左右，從第二周到第24周則下降緩慢。值得注意的是單用ETV其HBVRNA下降極少。 ABI-H2158（ABI-2158） ABI-H2158 是 Assembly 公司開發(fā)用于慢乙肝治療的一款在研二代核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(CpAM)。 Assembly 公司 HBV 項目首席科學(xué)家 Richard Colonno 博士在一個專注乙肝領(lǐng)域的會議上公布該藥時評論到“我們的HBV項目目標(biāo)是通過使用我們的直接作用CpAMs靶向必須的病毒核心蛋白從而實現(xiàn)提高慢乙肝治愈率，CpAMs 已經(jīng)在體外研究中顯示能抑制病毒復(fù)制以及更重要的步驟——跟病毒耐藥相關(guān)的cccDNA形成！在其他的體外研究中，我們的下一代臨床候選產(chǎn)品 ABI-H2158，顯示出具有增強(qiáng)的效力，同時保持跟我們的第一個臨床候選產(chǎn)品ABI-H0731相同的有利的藥物樣（DMPK）特征?！?/span> 在此次2019歐洲肝病學(xué)會年會上，Assembly 公司報告了首次人體臨床試驗Phase 1a / 1b期劑量范圍研究2158的 Phase1a期結(jié)果。 在48名年齡在19-50歲的健康志愿者（88％男性，73％高加索人）中評估安全性，耐受性和PK。 5個連續(xù)單次遞增劑量組（各組8名受試者，6：2 = 藥物：安慰劑）在沖洗后禁食條件下接受單劑量2158，劑量分別為 5，25，100，300 和 500mg 口服（PO）。100mg 組群高脂肪餐后重復(fù) 100mg 劑量。 8名受試者（6：2=藥物：安慰劑）的多劑量組群每天一次 300mg，持續(xù)10天。安全性評估包括身體檢查，不良事件（AE）監(jiān)測，ECG和臨床實驗室安全檢測。 對所有隊列進(jìn)行強(qiáng)化PK血漿采樣。 ABI-H2158耐受性良好。 AB-423 AB-423 是 Arbutus 公司研發(fā)的一款核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(CpAM)。前期研究結(jié)果表明，在HepAD38細(xì)胞系中，AB-423 可阻斷 pgRNA 衣殼化和cccDNA形成。在HBV細(xì)胞培養(yǎng)模型進(jìn)行的抗病毒效力和細(xì)胞毒性評估中，AB-423 對HBV復(fù)制表現(xiàn)出有效抑制作用，在跟核苷（酸）類似物或RNAi制劑聯(lián)合用藥中表現(xiàn)出有利的抗病毒活性。目前該藥已經(jīng)著手在健康志愿者中進(jìn)行 Phase 1期臨床試驗。 AB-506 AB-506 是 Arbutus 公司研發(fā)的一款二代核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(CpAM)。體外聯(lián)合研究表明AB-506與批準(zhǔn)的NA或ARB-1467的體外聯(lián)合在降低HBV rcDNA和HBsAg水平上有累積至中度協(xié)同作用，對細(xì)胞活力沒有顯著影響。 在水動力注射（HDI）HBV小鼠模型中，AB-506 AB-452，AB-506 TDF 聯(lián)用表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抗病毒活性，相對于賦形劑對血清 HBVDNA 的降低平均值分別為1.4，1.9 和2.2 log，而三聯(lián)療法的組合對血清 HBV DNA 的降低影響更大，相對于賦形劑對照組為降低 2.8 log。 目前該藥已經(jīng)在健康志愿者和慢乙肝患者中進(jìn)行 Phase 1a/1b期臨床試驗。 RG7907 RG7907 是 Roche 公司研發(fā)的一款核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(CpAM)。 正在進(jìn)行的 Phase I 期研究評估 RO7049389 的安全性，耐受性，藥代動力學(xué)（PK），并探討未經(jīng)治療的慢性HBV感染患者的抗HBV效應(yīng)。 先前已經(jīng)報道了健康志愿者（HV）中SAD和MAD的安全性，PK和耐受性數(shù)據(jù)（EASL 2018）。本次報告（EASL 2019）的是來自3個慢乙肝患者隊列的 PK，安全性和藥效學(xué)數(shù)據(jù)：200 mg BID（ n = 7）和 400 mg BID（n = 7）（進(jìn)食狀態(tài)）和 600 mg QD（n = 7）空腹?fàn)顟B(tài)，用藥時間為28天。 患者具有與HV相似的PK曲線，沒有 RO7049389 的 Cmax 和 AUC tau 累積的證據(jù)。 所有 POM 隊列均顯示 HBV DNA 和 RNA 的顯著下降。在8/18服用活性藥物的患者中，HBV DNA 降至低于較低的定量水平（HBVDNA <20IU / ml）。給藥期間沒有觀察到病毒學(xué)突破。在給藥28天期間，HBsAg 或 HBeAg 抗原水平?jīng)]有顯著變化 QL-0A6a QL-0A6a 是齊魯藥業(yè)研發(fā)的一款衣殼抑制劑，在HepG.2 .15 細(xì)胞實驗中，低濃度的QL-0A6A可干擾HBV的衣殼裝配。QL-0A6A對不同基因型的HBV均有抑制作用，與核苷（酸）類似物聯(lián)用也表現(xiàn)出對HBV的復(fù)制呈現(xiàn)聯(lián)合抑制作用。QL-0A6A對核苷（酸）類似物耐藥的HBV突變體也具有活性。在HDI模型中QL-0A6A對HBV復(fù)制的抑制作用呈濃度依賴性。在FRG小鼠模型中，QL-0A6A使血漿 HBVDNA 最多下降了3 .71 log，肝內(nèi)HBV DNA也明顯降低，通過qPCR 和Southern blot 檢測發(fā)現(xiàn)。在FRG研究中QL-0A6A的抗HBV活性比替諾福韋要高。 QL-007 QL-007 也是齊魯藥業(yè)研發(fā)的一款衣殼抑制劑，據(jù)CDE數(shù)據(jù)顯示該藥現(xiàn)已進(jìn)入I期臨床研究。目前暫時未見有關(guān)該藥的更多公開信息。 GLP-26 GLP-26 是美國埃默里大學(xué)（EmoryUniversity）研發(fā)的一款衣殼抑制劑類，之前的EASL上關(guān)于GLP-26的臨床前研究顯示其良好的抗病毒效用，以及其與現(xiàn)有抗病毒藥物的聯(lián)合用藥效果，現(xiàn)在仍處于臨床前研究階段。目前暫時未見有關(guān)該藥的更多公開信息。 EP-027367 EP-027367 是 Enanta 公司研發(fā)的一款新型衣殼抑制劑。在今年的歐洲肝病學(xué)會年會上上發(fā)布的研究結(jié)果顯示，體外試驗中EP-027367可通過調(diào)節(jié)HBV衣殼裝配并阻斷病毒pgRNA衣殼化。在HepG2.2.15，HepAD38和HepDE19細(xì)胞中分別以EC 50s 20,24和40nM 抑制 HBV rcDNA 產(chǎn)生作用。對HBV基因型A-H均有活性，效力范圍從7到50nM，并且不受已知核苷（酸）類似物耐藥性變異的影響。 EP-027367與其他HBV抑制劑的聯(lián)合使用在體外顯示出增效和協(xié)同抗病毒活性。此外，EP-027367可以以亞微摩爾的濃度通過抑制新cccDNA的形成來防止易感細(xì)胞系的從頭感染。在人肝臟嵌合體小鼠模型中，以 50,100和200mg / kgBID 口服給藥28天的EP-027367分別使HBV DNA水平從基線分別降低2.2 , 2.7 和 3.0 log。 目前該藥仍處在臨床前研究階段。 4.3 RNA干擾（RNAi）：干擾和破壞病毒RNA RNA干擾（RNAi）技術(shù)誕生于上世紀(jì)90年代，是研究人員在研究秀麗新小桿線蟲（C.elegans）反義RNA（antisenseRNA）過程中發(fā)現(xiàn)的，是一種生物在進(jìn)化過程中高度保守的、由雙鏈RNA（double-strandedRNA，dsRNA）介導(dǎo)的同源RNA高效特異性降解現(xiàn)象。2006年兩位美國人因在RNAi機(jī)制研究中的貢獻(xiàn)獲得諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎，12年后的2018年，首款RNAi療法藥物獲得美國藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)上市，隨后歐洲藥品監(jiān)管部門也批準(zhǔn)了該療法藥物的上市，藥物是由 Alnylam 公司研發(fā)用于成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（hATTR）淀粉樣變性引起的周圍神經(jīng)病變治療的新藥ONPATTRO?(patisiran)脂質(zhì)復(fù)合物注射液。 針對慢乙肝治療RNAi主要靶向乙肝病毒的前基因組RNA（pgRNA）和mRNA水平。自發(fā)現(xiàn)至今已有較多研究人員將該技術(shù)用于乙型肝炎病毒感染的治療探索，現(xiàn)已有多款采用 RNAi 技術(shù)的藥物進(jìn)入人體臨床試驗。較有代表性的要數(shù) Arrowhead 公司的 ARC-520、ARC-521 和 ARO-HBV，Alnylam 公司的 Vir-2218（ALN-HBV02），Arbutus公司的 ARB-1467 、ARB-1740 和 AB-729 ，Roche 公司的 RG6004 ，Benitec 公司的 BB-103，Arcturus公司的 Lunar-HBV，Dicerna 公司的 DCR-HBVS。 ARC-520 ARC-520 是由 Arrowhead 公司研發(fā)的一款針對慢乙肝的RNAi新藥，也是最早進(jìn)入Phase II期臨床的RNAi在研乙肝新藥，用的是 Arrowhead 公司的專有技術(shù)EX1進(jìn)行藥物遞送。該藥研發(fā)進(jìn)程并非一帆風(fēng)順，臨床研究期間被暫停過后又獲得重啟，然而在2016年11月由于出現(xiàn)用藥非人類靈長類動物的死亡最終公司還是決定終止了該藥物的研究，相較而言該藥用于人體的臨床試驗還較為安全。 ARC-521 ARC-521是Arrowhead 公司開發(fā)的第二款針對慢乙肝治療的RNAi新藥，作為ARC-520的補充，該款藥物公司更希望針對的是那些低 cccDNA水平的患者。然而在Arrowhead計劃在健康志愿者和HBV患者中進(jìn)行關(guān)于ARC-521 的單劑量和多劑量Phase 1/2 期臨床試驗后不久，便曝出采用EX1技術(shù)遞送藥物的非人類靈長類動物死亡，最終公司還是決定同ARC-520一樣終止了ARC-521的研究。 JNJ-3989(ARO-HBV) 自終止了ARC-520 和ARC-521 的研究研究后，Arrowhead 公司利用專有的皮下（subQ）和肝外輸送系統(tǒng)重新開發(fā)了 RNAi 療法藥物，用于慢乙肝治療的藥物目前已知有 ARO-HBV，該藥已經(jīng)開始了PhaseI/II期臨床試驗。 在舊金山召開的 2018 美國肝病學(xué)會（AASLD）年會上 Arrowhead 公司公布了該藥Phase1 期臨床試驗結(jié)果。結(jié)果顯示健康志愿者組和慢乙肝患者組用藥后均沒有嚴(yán)重的AE病例報告，兩組的AE均為輕度，約有11％的注射受試者發(fā)生輕度注射部位AE，總體而言耐受性良好。 正在進(jìn)行的 phase 2期臨床的 AROHBV1001部分試驗正在 HBeAg 陽性或陰性慢乙肝患者中評估每周一次劑量至每月一次劑量，共 3 劑量 JNJ-3989 的效用。 此次的2019歐洲肝病年會上，香港大學(xué)研究人員Man-Fung Yuen等報告了該藥對 HBsAg 水平降低低于重要文獻(xiàn)提出的閾值和負(fù)荷劑量效應(yīng)的探索研究結(jié)果。 56名慢乙肝患者接受3次劑量的 JNJ-3989 用藥。慢乙肝患者隊列 2b–5b (n = 4, e 抗原陽性或陰性, NUC 治療或未經(jīng)治療) 接受每月一次 100, 200, 300 或 400 mg JNJ-3989 用藥。 e 抗原陽性隊列NUC未經(jīng)治患者和經(jīng)治慢乙肝患者 (隊列 8, 9 , n = 4，分別 )接受 300 mg 每月一次 JNJ-3989 用藥。 沒有報告嚴(yán)重的AE或終止治療。 注射部位AE（均為輕度）在171次注射中發(fā)生~12％。 HBsAg 的平均最大 log10下降為：隊列2b–5b分別為 100 mg 1.9logs, 200 mg 1.7logs, 300 mg 1.7logs ，400 mg 2.0 logs，隊列 8為 2.3 logs,隊列 9 為 2.5 logs。 更頻繁地給予 JNJ-3989（隊列6,7,10,11）沒有增加HBsAg敲低的速度或程度； 敲低的持續(xù)時間在最后一次給藥后至少持續(xù)6周。 第一劑量用藥后第85天97％（35/34）患者的HBsAg降低> 1.0 log。 在第3次給藥后隨訪≥14天的40例患者中，基線時HBsAg <100 IU / ml，而目前32例HBsAg <100，14例≤10，5例≤1。 基線時LLOQ以上的其他病毒參數(shù)（HBV DNA，RNA，HBcrAg，HBeAg）也得到改善。 Vir-2218（ALN-HBV02） Vir-2218 是 Alnylam 公司用增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)加（ESC ）GalNAc結(jié)合物遞送平臺開發(fā)用于慢乙肝治療的 RNAi 新藥，之前稱為ALN-HBV02，公司將其授權(quán)給Vir Biotechnology 進(jìn)行臨床開發(fā)后改名為 Vir-2218 。最近公司已跟VirBiotechnology聯(lián)合宣布將 VIR-2218 推進(jìn) Phase 1/2 期臨床。 VIR-2218 的設(shè)計初衷旨在抑制所有HBV蛋白的表達(dá)，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。有研究認(rèn)為病毒蛋白的敲低可能有助于恢復(fù)患者自身對HBV的免疫反應(yīng)，從而為患有慢性HBV感染的人提供功能性治愈的潛力。目前暫未有更多關(guān)于 VIR-2218的詳細(xì)研究信息披露。 之前Alnylam 公司曾開發(fā)過另一款用于慢乙肝治療的 RNAi 新藥ALN-HBV，并于2016年將其推進(jìn)到了Phase 1/2期臨床，之后沒有進(jìn)一步的消息公布。這款新藥是采用增強(qiáng)穩(wěn)定化學(xué)（ESC）-半乳糖胺-RNA干擾共軛傳遞平臺開發(fā)，VIR-2218 與 ALN-HBV 的開發(fā)平臺有所不同。在嚙齒類HBV感染動物模型中的臨床前研究數(shù)據(jù)表明，皮下注射ALN-HBV 能夠產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的使HBsAg下降的能力。在小鼠單劑量的ALN-HBV研究中，單劑量應(yīng)用后15天能夠引起最高達(dá)3.6log10，平均1.6 log10HBsAg的下降。此外，在大鼠ALN-HBV多劑量應(yīng)用表現(xiàn)出更高強(qiáng)度的下降，ALN-HBV 3mg/kg的劑量每周一次，持續(xù)三周，效果可持續(xù)長達(dá)4個月。在大鼠和靈長類動物13周的藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）毒理學(xué)研究中 ALN-HBV 的耐受性良好。 ARB-1467 ARB-1467 是 Arbutus 公司使用專有的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送技術(shù)開發(fā)用于慢乙肝治療的一代 RNAi 藥物，是一種含有三個雙鏈小干擾RNA（siRNA）的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）制劑，其靶向乙肝病毒基因組中的三個不同位點，以實現(xiàn)由cccDNA和整合DNA產(chǎn)生的HBV蛋白的轉(zhuǎn)錄后基因抑制，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。臨床前研究中該藥表現(xiàn)出了降低乙肝病毒抗原如 cccDNA 和 HBVDNA 水平的能力。 據(jù)此前公布的Phase 2a/2b期臨床研究結(jié)果，隊列1-3（共24例，含對照受試者）中接受核苷類似物治療已穩(wěn)定控制病毒的慢乙肝患者接受每月一次用藥，共3劑，隊列4為每兩周用藥一次，共5劑。隊列1-3中持續(xù)用藥患者的 HBcrAg 和 HBsAg 降低較多，6/11 對象的 HBsAg 降低大于 1 log，其中隊列2 以0.4mg/kg 的用藥劑量觀察到的 HBsAg 下降幅度要比 0.2 mg/kg 用藥劑量的隊列1更大。隊列4（12名受試者）所有患者均經(jīng)歷血清乙肝表面抗原（HBsAg）水平下降，平均下降 1.4log10（最大下降2.7 log IU/mL），比之前每月用藥一次的隊列1-3患者下降幅度大，12名患者中有7名達(dá)到預(yù)定的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)（血清 HBsAg 下降至少1個log10 且血清HBsAg水平低于1000 IU/mL）。 新研究已經(jīng)正在進(jìn)行，采用每兩周用藥一次，為期30周，并跟核苷（酸）類似物和干擾素進(jìn)行聯(lián)合用藥研究，主要評估在有限的治療期內(nèi)對當(dāng)前治愈率改善情況。迄今為止，已有6名HBV患者入組并接受了治療。根據(jù)方案，3名患者在第6周未達(dá)到預(yù)定的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)以進(jìn)行PEG-IFN治療。 2名患者尚未進(jìn)展至6周分析點以確定是否需要添加PEG-IFN。 1名患者的反應(yīng)強(qiáng)烈，治療第14周時HBsAg水平降低3.17 log，低于4 IU / mL，基線水平大于6000 IU /mL，表明該方案可能使某些患者的HBsAg水平降低到無法檢測水平。該研究仍然在繼續(xù)入組新的受試對象，公司將定期提供數(shù)據(jù)更新。 RG6004（RO7062931、HBV LNA） RG6004 是 Roche 公司的一款針對慢乙肝治療的在研RNAi藥物，根據(jù)公開消息顯示該款藥物正在進(jìn)行Phase1期臨床試驗，目前未見有關(guān)該藥的詳細(xì)公開信息。 LUNAR-HBV LUNAR-HBV 是 Arcturus公司跟強(qiáng)生公司旗下楊森聯(lián)合開發(fā)的一款針對慢乙肝治療的藥物，是一種3個UNA寡聚物的組合，靶向所有的HBV轉(zhuǎn)錄物并涵蓋所有的公開的HBV序列，是迄今為止報道的單一藥劑中HBV基因型覆蓋最全面的。LUNAR-HBV在HBV感染的人肝細(xì)胞和兩種HBV感染的小鼠模型中顯示出有效的抗HBV活性。3個UNA寡聚物的組合也使病毒耐藥性發(fā)生的可能性最小化?；谄溆行У慕档?/span>HBxAg和其他病毒產(chǎn)物，以及重新激活抗病毒免疫的潛力，LUNAR-HBV有可能成為新一代HBV療法的基石。 目前該藥仍處在臨床前研究階段。 DCR-HBVS DCR-HBVS 是 Dicerna 公司開發(fā)的一款針對慢乙肝治療的RNAi療法藥物，DCR-HBVS靶向HBV信使RNA，并能使HBV感染小鼠模型中循環(huán)HBsAg減少99％以上。公司在2018AASLD上發(fā)表的研究結(jié)果顯示，在給表達(dá)HBV基因組的小鼠用藥后，靶向HBsAg編碼區(qū)內(nèi)的 GalXC 制劑表現(xiàn)出了優(yōu)異的活性持續(xù)時間，并且還抑制了cccDNA轉(zhuǎn)錄活性指標(biāo)的核HBcAg的積累。 該藥已于2019年初進(jìn)入臨床1期研究階段。 BB-103 BB-103 是 Benitec 公司使用RNA干擾（RNAi）技術(shù)設(shè)計用于慢乙肝治療的重組腺相關(guān)病毒8型(AAV8)基因治療載體。該載體使用三個野生型pol III啟動子來驅(qū)動三個短發(fā)夾RNA的表達(dá)，每個嵌入在miRNA主鏈內(nèi)，以同時靶向HBV病毒RNA上的核心，S抗原和X蛋白區(qū)域中的三個保守序列。 在嵌合小鼠模型研究中，BB-103 單藥治療70天，跟未治療PXB小鼠相比，單劑量BB-103 使血清 HBV DNA下降1.98 log。BB-103 聯(lián)合 PegIFN 的血清 HBV DNA 下降2.85 logs。 BB-103 聯(lián)合恩替卡韋在70天內(nèi) HBVDNA 水平降到檢測下限以下。雖然56天的恩替卡韋治療 HBsAg只降了0.39 logs，而單劑量的 BB-103 用藥治療 HBsAg 卻降了2.05 logs，在加用恩替卡韋后 HBsAg 更是降了2.07 log。類似的，BB-103 單藥治療后 HBeAg 水平降低 1.71logs，而跟恩替卡韋聯(lián)用后也只降了 1.71logs 。 然而，由于該藥物使用病毒衣殼進(jìn)行全身遞送較具挑戰(zhàn)性，實際制造也有不少挑戰(zhàn)，于是 Benitec 公司對該藥物進(jìn)行了改進(jìn)，在突破了具有產(chǎn)生持久基因表達(dá)能力的封閉末端線性雙鏈（Closed-Ended Linear Duplex，CELiD）DNA載體藥物遞送技術(shù)后，公司將該藥物使用該技術(shù)在HBV小鼠模型中進(jìn)行驗證，用藥第70天，CELiDDNA導(dǎo)致血清HBVDNA 降低1.75log（低于LLOQ）。與對照組相比，CELiD DNA 使血清 HBsAg 降低 1.89log ， HBeAg 降低 0.89log （均低于LLOQ）。在整個70天的實驗中，HBV病毒載量持續(xù)下降，血清HBV參數(shù)沒有反彈。 目前該藥仍處在臨床前研究階段。 4.4. 進(jìn)入抑制劑：干擾HBV進(jìn)入肝細(xì)胞 2012年北京生命科學(xué)研究所李文輝團(tuán)隊率先發(fā)現(xiàn)并提出鈉離子-?；悄懰?/span>-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（NTCP）受體是HBV 感染細(xì)胞的功能性受體，病毒進(jìn)入抑制劑的研究大門由此開啟，該類藥物通過對肝細(xì)胞表面 NTCP 受體的抑制進(jìn)而防止乙肝病毒進(jìn)入正常肝細(xì)胞。目前針對此類藥物的研究已有較多，但多數(shù)尚未開展臨床試驗，已開展臨床試驗的有代表性的要數(shù) MYR Pharma 公司的 MyrcludexB ，其它如環(huán)孢菌素A（CsA）、環(huán)孢菌素A衍生物、依澤替米貝、原花青素、羅格列酮（rosiglitazone）、扎魯司特（zafirlukast）、TRIAC 、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine）、滂胺天藍(lán)（chicago sky blue 6B）等在體內(nèi)外實驗環(huán)境中被證明可以一定程度的抑制NTCP受體從而限制 HBV感染，但目前均未見有公開的臨床試驗報道。 Myrcludex B Myrcludex B 是 MYRPharma 公司研發(fā)的首款病毒進(jìn)入抑制劑，也是目前唯一一款進(jìn)行了臨床試驗的病毒進(jìn)入抑制劑，它的抗病毒作用機(jī)制為高度特異性、高度穩(wěn)定的結(jié)合和失活肝細(xì)胞表面蛋白NTCP，通過阻斷NTCP，MyrcludexB 誤導(dǎo) HBV 和合并感染的HDV 到非生產(chǎn)性途徑，從而防止正常細(xì)胞感染。 Phase 2a臨床研究結(jié)果顯示，40例HBeAg陰性慢乙肝患者（所有HBVDNA>2000 IU/ ml，平均HBV DNA為4.7log10 IU/ml；無肝硬化），每日使用一次MyrcludexB sc 0.5mg、 1mg、 2mg、 5mg 和 10mg 治療12周（每種劑量8例患者）。有3例Myrcludex B 治療患者 (10mg組) 發(fā)生注射側(cè)皮炎，經(jīng)治療后消失。觀察到8例接受10mgMyrcludex B治療的患者中有6例（75％）在第12周出現(xiàn)HBV DNA下降>1log10，而其他劑量組中未見（7/40;17％）。 40例患者中有22例（55％）ALT恢復(fù)正常，平均ALT值從治療前的76 U/l下降至12周時的36 U/l（P <0.001）。HBsAg水平均沒有顯著變化，提示該藥對HBsAg作用有限。 Phase 2b 期臨床試驗是在HBV/HDV 合并感染者中進(jìn)行的，在 2018 美國肝病學(xué)會（AASLD）年會上公布了部分研究結(jié)果，Myrcludex B單藥治療并未觀察到 HBsAg 出現(xiàn)明顯變化。（更多數(shù)據(jù)詳情可查看文章：AASLD2018：Myrcludex B與PEG-IFNα聯(lián)用具有治愈慢性 HDV 和 HBV感染潛力） 4.5.HBsAg抑制劑（HBsAgInhibitors） HBsAg 抑制劑主要通過干擾乙肝表面抗原的產(chǎn)生來實現(xiàn)抗乙肝病毒目的。該類藥物目前的代表藥物是核酸聚合物(NAPs)類藥物，代表藥物有 REP2139 和 REP 2165，這兩款藥物均為加拿大公司 Replicor 研發(fā)，目前已經(jīng)在PhaseII 期臨床研究。目前的研究發(fā)現(xiàn)NAPs 具有清除循環(huán)中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的獨特能力，其通過阻止HBsAg 從感染的肝細(xì)胞分泌，潛在地干擾亞病毒顆粒的釋放。此外，還有 Roche 公司的RO7020322(RG7834) 。 REP 2139 & REP 2165 已公布的2期臨床研究（ REP301 研究，NCT02233075) 顯示 REP 2139 跟 pegIFN聯(lián)合用藥使 5/12名慢乙肝患者獲得功能性控制，并在撤掉所有抗病毒藥物后5名患者的HBV維持著功能性清除(HBsAg < LLOQ, HBV DNA < LLOQ)。 REP 301研究的24周隨訪結(jié)束時，5名實現(xiàn)HBV感染功能性控制的患者仍然有4名持續(xù)維持著功能性控制。第五位患者的 HBV感染仍然得到很好的控制（HBV DNA <LLOQ）。而隨后針對這些獲得功能性控制患者進(jìn)行的為期三年的補充隨訪研究（REP 301-LTF，NCT02876419）目前正在進(jìn)行，該研究主要觀察 REP 301 研究中實現(xiàn) HBV感染功能性清除的長期穩(wěn)定性。在隨訪至1.5年的時間節(jié)點時，其中5名實現(xiàn)HBV感染功能性控制的患者，仍然有4名持續(xù)維持著功能性控制。 歐肝會（EASL2019）報道了隨后進(jìn)行的REP 401研究（NCT02565719），主要是評估 REP2139-Mg（臨床）或REP 2165-Mg 聯(lián)合富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和聚乙二醇化干擾素α-2a（pegIFN）治療慢性HBeAg陰性HBV感染的安全性和有效性。在該研究中40名患者隨機(jī)（1：1）進(jìn)入實驗組（TDF 48周，pegIFN 和 REP 2139-Mg / REP 2165-Mg）或?qū)φ战M（48周TDF pegIFN）。24 周治療后，由于HBsAg 反應(yīng)較差，所有對照組患者均進(jìn)行了48周的實驗治療。 主要結(jié)果如下： 1、聯(lián)合治療的HBsAg清除率（功能性治愈）超40% 所有患者基線HBsAg> 1000 IU/mL，對照組基線HBsAg為14775.7 ± 9302IU/mL，實驗組為9018 ± 8743 IU/mL。治療過程耐受性良好，除一例由于PEGIFNα相關(guān)的抑郁癥退出治療。另外，兩名耐受良好的患者退出試驗。REP2139-Mg和REP2165-Mg的抗病毒應(yīng)答相似，且與基線HBV基因型或HBsAg，ALT或纖維化無關(guān)。隨著TDF的加入，治療中的所有患者的HBV DNA均受到良好控制。隨著NAPs的引入，36/40的患者HBsAg降低> 1log，28/40的患者HBsAg<1 IU/mL，24/40患者HBsAg< 0.05 IU/mL。 截至提交日期，34/40的完成治療的患者已隨訪至24或48周。15/34（44％）患者成為持續(xù)和穩(wěn)定的非活動性慢性HBV感染 (ALT正常, HBV DNA<2000 IU/mL）。有14/34（41%）患者獲得臨床治愈（HBsAg和HBV DNA檢測不出）。94％的患者肝功能正常（基線時為47％）和81％的患者中位肝硬度值與F0（≤7kPa）相當(dāng)（基線時是52％）。 治療過程中38/40的患者伴隨著HBsAg的降低出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶增加，但均自我緩解，并且未出現(xiàn)任何肝損傷。轉(zhuǎn)氨酶升高在HBsAg降為<1 IU/mL的患者中更為明顯（400-1748U/L）,且伴隨anti-HBs的顯著升高（高達(dá)255055mIU/mL）。轉(zhuǎn)氨酶的升高可能對治療結(jié)局有重要意義，可能反映了在建立持續(xù)控制慢性HBV感染中對病毒感染的肝細(xì)胞的免疫清除是非常關(guān)鍵的。 RG7834 RG7834 是一款由Roche公司研發(fā)的用于慢乙肝治療的新藥，屬于HBsAg抑制劑類藥物。不過據(jù)說因為藥物的神經(jīng)毒性公司已經(jīng)放棄了改款藥物的研究。 2017年發(fā)表的研究結(jié)果顯示，在HBV自然感染試驗和HBV感染的尿激酶型纖溶酶原激活因子/重癥聯(lián)合免疫缺陷人源化小鼠模型中，單用RG7834或RG7834和恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用研究顯示。核苷（酸）類似物可以有效降低病毒血清學(xué)水平，但不能有效降低HBV抗原表達(dá)，而RG7834的作用特征與核苷（酸）類似物不同，除了可以降低病毒水平，還可以顯著降低包括HBsAg等病毒蛋白的水平。表達(dá)水平分析表明，應(yīng)用RG7834治療可以使HBV mRNAs水平快速選擇性下降。 在HBV感染的人源化小鼠模型中，恩替卡韋治療對HBsAg水平無顯著影響，與之相比，RG7834口服治療可以使HBsAg水平平均下降1.09 log；此外，聯(lián)合應(yīng)用RG7834、恩替卡韋和聚乙二醇干擾素-α，可以使人源化小鼠的HBV DNA和HBsAg水平均顯著下降。 4.6. 反義分子（AntisenseMolecules） 此類藥物通過與病毒mRNA結(jié)合阻止其轉(zhuǎn)變?yōu)椴《镜鞍讖亩种撇《緩?fù)制。跟RNAi療法藥物作用于乙肝病毒的作用機(jī)理類似。代表藥物有 Ionis 跟 GSK 開發(fā)的 IONIS-HBV-LRx(GSK33389404)，IONIS-HBVRx(GSK3228836)。美國斯克利普斯研究所(TSRI)在《Journal ofHepatology 》上曾發(fā)表過一篇有關(guān)反義寡核苷酸用于乙肝的研究[2]。 IONIS-HBV-LRx(GSK33389404) IONIS-HBV-LRx 即是以前的 IONIS-GSK6-LRx，是 Ionis 公司跟 GSK公司合作研發(fā)的一款使用配體共軛反義（LICA）技術(shù)的2.0代產(chǎn)品藥物，設(shè)計用于降低跟乙肝病毒感染和復(fù)制相關(guān)的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。IONIS-HBV-LRx 是使用 Ionis公司創(chuàng)新性技術(shù)配體共軛反義（LICA）技術(shù)的首款抗病毒感染藥物，其旨在通過增強(qiáng)靶向組織的藥物遞送來增加藥物效力。 在2017年3月份，Ionis 公司合作伙伴 GSK 已經(jīng)啟動了在研新藥 IONIS-HBV-LRx 的Phase 2 期臨床研究，該研究是在未經(jīng)治的慢乙肝患者中進(jìn)行的。而 Ionis 公司也曾于2016年1月份完成了 IONIS-HBV-LRx 的 Phase 1期臨床試驗，該1期臨床主要評估單劑量和多劑量 IONIS-HBV-LRx 在健康志愿者中的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。 目前未見有關(guān)該藥的詳細(xì)試驗數(shù)據(jù)公布。 IONIS-HBVRx(GSK3228836) IONIS-HBVRx 也是一種反義藥物，是配體共軛反義（LICA）技術(shù)的2.0代產(chǎn)品，設(shè)計用于降低跟乙肝病毒感染和復(fù)制相關(guān)的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。 在2017年3月份，Ionis 公司合作伙伴GSK 已經(jīng)啟動了在研新藥 IONIS-HBVRx 的Phase 2 期臨床研究，該研究是在未經(jīng)治的慢乙肝患者中進(jìn)行的。而 Ionis 公司也曾于2016年1月份完成了 IONIS-HBVRx 的 Phase 1期臨床試驗，該1期臨床主要評估單劑量和多劑量 IONIS-HBVRx 在健康志愿者中的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。 目前未見有關(guān)該藥的詳細(xì)試驗數(shù)據(jù)公布。 4.7、靶向先天免疫防御途徑（InnateImmuneDefense Pathway）藥物 該類藥物通過激活先天免疫應(yīng)答達(dá)到抗病毒作用，代表藥物有 Inarigivir (SB9200)、GS9688、RG7854和JNJ‐4964(AL‐034/TQ‐A3334)等。 RG7795 RG7795（以前的ANA773）是一種抗病毒藥物候選藥物，是一種研究性可口服用藥的小分子化合物，通過肝炎中的Toll樣受體7（TLR7）途徑起作用，是isatoribine前藥，Anadys Pharmaceuticals 在 2011 年被 Roche 收購時該藥正在開發(fā)中。 TLR7激動劑引起抗病毒細(xì)胞因子的產(chǎn)生和免疫細(xì)胞的活化/成熟，具有增強(qiáng)免疫應(yīng)答的潛力。 臨床前數(shù)據(jù)顯示，ANA773的活性代謝物通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞溶解和增強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）來促進(jìn)自然殺傷（NK）細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。 至2015年已進(jìn)入II期臨床試驗，不過目前未見更多公開信息。 RG7854（RO7020531） RO7020531是選擇性 Toll樣受體（TLR）7激動劑 RO7011785 的雙前藥，目前該藥正被開發(fā)用于慢性HBV感染治療。在全球首次人體臨床試驗中，高達(dá) 170mg 的 RO7020531 單劑量和多劑量試驗顯示，該藥在健康志愿者和慢性乙型肝炎患者中均表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性。 前期研究結(jié)果顯示，RO7020531 在小鼠模型中主要刺激脾和淋巴結(jié)中的Ⅰ型干擾素應(yīng)答，但不在胃腸道（GI）道中。在 AAV-HBV 小鼠模型中觀察到 RO7020531 抗HBV作用呈現(xiàn)劑量依賴性方式，其中 TLR7 激動劑顯著降低 HBV DNA 和 HBsAg 水平。在 AAV-HBV 模型中重現(xiàn)了由 RO7020531 引發(fā)的先天免疫反應(yīng)，例如細(xì)胞因子和干擾素刺激基因（ISG）的上調(diào)。
GS9688 GS9688 是Gilead公司的一款選擇性小分子toll樣受體8（TLR8）激動劑，在慢乙肝土撥鼠模型中， GS-9688 誘導(dǎo)實現(xiàn)了更長時間的血清 WHV DNA 和 WHsAg 抑制, 減少肝內(nèi) cccDNA并誘導(dǎo)產(chǎn)生可檢測水平的anti-WHsAg 。 已公布在健康志愿者中進(jìn)行的1a期研究結(jié)果顯示，口服 GS-9688 誘導(dǎo)血清免疫調(diào)節(jié)（如IL-12p70）和抗病毒（如IFN-g和TNF-α）細(xì)胞因子，以及多種趨化因子和急性期蛋白水平呈現(xiàn)劑量依賴性增加。細(xì)胞因子和趨化因子水平在給藥后2-4小時達(dá)到峰值，并在給藥后24小時恢復(fù)到接近基線。急性期蛋白C-反應(yīng)蛋白（CRP）和血清淀粉樣蛋白A（SAA）的誘導(dǎo)顯示出較慢的動力學(xué)，在給藥后24小時測量到最高水平。除了這些可溶性因子外，口服GS-9688還增加了NK和粘膜相關(guān)不變T（MAIT）細(xì)胞表達(dá)早期活化標(biāo)記物CD69 的表達(dá)頻率。 該藥的 Phase 1b 期臨床研究是評估該藥安全性、耐受性、藥代動力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)的隨機(jī)、雙盲安慰劑對照研究。研究結(jié)果顯示，GS-9688 的耐受性普遍良好，沒有重度不良反應(yīng)、大于等于 3 級不良反應(yīng)或?qū)嶒炇也涣挤磻?yīng)、沒有出現(xiàn)停藥病例。最常見的不良反應(yīng)為頭痛和惡心。 Inarigivir (SB9200) Inarigivir(SB9200) 是一款由 SpringBank Pharmaceuticals 公司開發(fā)一款新藥，是一種小分子二核苷酸口服有效的HBV抗病毒藥物，具有直接作用和免疫調(diào)節(jié)活性，刺激宿主固有的抗病毒應(yīng)答。與細(xì)胞質(zhì)模式識別受體視黃酸誘導(dǎo)基因（RIG-I）結(jié)合以增強(qiáng)RIG-I與HBV前基因組RNA的5'-ε區(qū)域的結(jié)合，通過置換 HBVPol 或阻止 pgRNA 衣殼化和復(fù)制復(fù)合物的組裝。 目前該藥已經(jīng)進(jìn)行 Phase 2 期臨床研究，低劑量組 25mg 、 50mg劑量組顯示該藥用藥12周后，轉(zhuǎn)換為每日300mg的替諾福韋（TDF）再用藥12周能使HBV DNA 、HBsAg和 HBV RNA 顯著降低甚至低于檢測下限，部分患者出現(xiàn)抗-HBs抗體及治療性ALT升高，研究中還觀察到HBeAg陰性患者比HBeAg陽性患者具有更強(qiáng)的抗病毒應(yīng)答。研究過程中 inarigivir 的耐受性良好，沒有觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。因治療而出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件均為輕度至中度，沒有觀察到干擾素樣副作用或臨床或3級以上的生化學(xué)事件。 Gilead 公司正在實施 inarigivir 聯(lián)合替諾福韋艾拉酚胺（TAF）的 Phase2 期臨床研究，該研究是在未經(jīng)治的慢乙肝患者中進(jìn)行的。該研究的新第二隊列將評估200mg inarigivir與替諾福韋艾拉酚胺共同給藥，接受 200mg 劑量的 inarigivir 安全性的獨立監(jiān)管評估。此外，還增加了一個新的第三個隊列來檢查 100mg 的 inarigivir 用于目前已用核苷（酸）類似物（“Nuc抑制”群體）治療的慢乙肝患者的效用。 待該研究全部完成后，Spring Bank 將會在 2019 年初將 inarigivir 開發(fā)推進(jìn)到多個計劃的 Phase2b / 3 期研究。計劃的臨床試驗包括：1）inarigivir單藥治療作為Nuc抑制患者（“抑制和休克”）的附加藥物；2）給停止Nuc治療的患者（”停止和休克“）予inarigivir 單藥治療。 另外，SpringBank除將 inarigivir 推進(jìn)到 Phase 2b / 3 期計劃之外，還計劃在未經(jīng)治的慢乙肝患者中開展一項關(guān)于 SB 9225 的 Phase2b 期臨床試驗，SB 9225是一種由inarigivir 和替諾福韋(TDF)混合劑量組成的藥物。公司還將繼續(xù)探索合作，包括針對HBsAg 的 siRNA化合物，以及其他抗病毒和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制藥物聯(lián)合用藥研究合作。 JNJ‐4964(AL‐034/TQ‐A3334) TQ-A3334是一款由正大天晴公司研發(fā)的高選擇性TLR7激動劑，通過激活Toll樣受體（TLR）-7 以誘導(dǎo)特異性細(xì)胞因子和趨化因子（例如IFN-α和 IFN誘導(dǎo)型蛋白-10（IP-10））從而抑制HBV。 發(fā)表在 2019EASL上的研究主要是評估口服TQ-A3334對健康中國受試者的耐受性，藥代動力學(xué)和藥效學(xué)（PD）生物標(biāo)志物影響。這是一項針對32名健康成年受試者的隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照SAD研究?？偣菜膫€隊列（0.2mg，0.5mg，1.0mg，1.8mg）。 TQ-A3334 可在 0.2mg 以上劑量用藥后12至72小時內(nèi)誘導(dǎo)ISG（MX1，ISG15，OAS1），IFN-α，IP-10，IL-1RA 和 MCP-1 的表達(dá)，且與劑量有關(guān)， 而在 0.2mg 組中沒有檢測到細(xì)胞因子的相關(guān)變化。 安全性結(jié)果 所有32名受試者均可獲得臨床安全性評估，TQ A3334耐受性良好。 主要藥物相關(guān)不良事件（AEs）為1級或2級。無終止，無嚴(yán)重不良事件（SAE）。大多數(shù)AE在給藥后7-12小時后出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱，發(fā)呆，頭痛，頭暈和惡心。 2名女性受試者出現(xiàn)短暫性的3級淋巴細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少，接近給藥提示TQ-A3334的靶向作用。 綜上，TQ-A3334的耐受性良好，從0.2 mg到1.8 mg，誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子的變化，這對慢性感染HBV的患者有益。同時，根據(jù)以上數(shù)據(jù)，女性的TQ-A3334反應(yīng)比男性更明顯。未來需要在臨床研究中探索更多信息。 4.8.宿主靶向途徑（HostActingPathway）藥物 APG-1387 APG-1387是我國領(lǐng)先的原創(chuàng)新藥研發(fā)公司亞盛醫(yī)藥自主設(shè)計開發(fā)的、具有全球知識產(chǎn)權(quán)的新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特異性抑制劑，主要通過模擬內(nèi)源性Smac分子降解IAPs來誘導(dǎo)和加速細(xì)胞凋亡的進(jìn)程。 由南方醫(yī)院肝病中心張小勇教授課題組完成的臨床前研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙肝患者肝內(nèi)IAPs分子表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致HBV感染的肝細(xì)胞發(fā)生免疫逃避，不能被特異性T細(xì)胞殺傷。APG-1387治療可有效抑制肝細(xì)胞中的IAPs表達(dá)，促進(jìn)病毒特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的HBV DNA和HBV表面抗原的消除，從而治愈慢性HBV感染。IAP抑制劑用于治療乙肝病毒感染的優(yōu)勢在于，依靠特異性T細(xì)胞的識別能力，能優(yōu)先殺死感染細(xì)胞而不影響健康細(xì)胞。 該藥目前已獲得食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）核發(fā)的新型小分子IAP抑制劑APG-1387針對乙型肝炎適應(yīng)癥的新藥臨床批件。 CRV 431 (CPI 431-32) CRV431是 ContraVir 公司研發(fā)的一款環(huán)孢菌素A（CsA）的非免疫抑制類似物（親環(huán)蛋白抑制劑），其主要生化作用是抑制在蛋白質(zhì)折疊中起關(guān)鍵作用的親環(huán)蛋白異構(gòu)酶。其他病毒如HIV-1和HCV同樣使用親環(huán)蛋白進(jìn)行復(fù)制。 CRV431在實驗?zāi)Ｐ椭型ㄟ^減少多種感染標(biāo)志物（包括HBV DNA，HBsAg，HBeAg和細(xì)胞對HBV的攝?。╋@示了其有望成為補充當(dāng)前乙型肝炎治療的潛力。已有研究表明，CRV431還具有抗纖維化活性，可以進(jìn)一步抑制患者肝臟疾病的進(jìn)展，此外，在NASH鼠模型中，CRV431減少了動物模型中纖維化的進(jìn)展，并且還減少了肝細(xì)胞癌（HCC）模型中肝腫瘤的數(shù)量和縮小了腫瘤的大小。 該藥已經(jīng)進(jìn)行 Phase1 期臨床研究，公布的第一隊列數(shù)據(jù)顯示，CRV431在安全性和耐受性方面均良好。第二隊列觀察到的研究結(jié)果跟第一隊列的結(jié)果相一致，顯示其安全性和耐受性均良好，并在藥代動力學(xué)（PK）上的表現(xiàn)跟在健康成年志愿者中的單劑量用藥的表現(xiàn)相一致。 CRV431的Phase 1期臨床研究第一部分將評估CRV431 在健康志愿者中單劑量給藥的安全性，耐受性和藥代動力學(xué)（PK）特征。研究的第二部分將是在穩(wěn)定的HBV患者中使用 CRV431聯(lián)合Viread?的單劑量藥物 - 藥物相互作用初步研究。研究的第三部分將評估穩(wěn)定HBV患者使用 CRV431 與 Viread? 聯(lián)合用藥的安全性，耐受性，PK和抗病毒效用的初步信號以及對臨床相關(guān)生物標(biāo)志物的初步影響。 EYP001 EYP001是一款 EnyoPharma 公司研發(fā)的類法尼醇X受體(farnesoidX receptor,FXR)激動劑。體外研究結(jié)果顯示 EYP001 能抑制HBV顆粒的釋放，單藥用藥能抑制病毒蛋白（HBsAg 和 HBeAg）產(chǎn)生，降低cccDNA和pgRNA。 已經(jīng)完成的 1a期臨床結(jié)果顯示該藥安全性和耐受性良好，沒有治療相關(guān)的停藥或嚴(yán)重的不良事件（SAE）。 在Ib期研究中，慢乙肝患者單用該藥或跟聚乙二醇干擾素Peg-IFNα2a聯(lián)合用藥，每日一次口服治療4周。EYP001 安全性和耐受性良好，最常見的治療期間發(fā)生的不良事件（TEAE）為胃腸道失調(diào)。這些TEAE均為短暫性，程度為輕度至中度。在所有EYP001每日一次（QD）劑量組中，只有10%的患者出現(xiàn)輕度自限性瘙癢，沒有觀察到LDL-C水平升高。沒有觀察到脫靶效應(yīng)，沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或嚴(yán)重的意料之外的嚴(yán)重不良反應(yīng)。EYP001 單藥或聯(lián)合用藥在 HBeAg 陰性和HBeAg 陽性慢乙肝患者中，對幾個乙肝病毒參數(shù)表現(xiàn)出一致的抗病毒作用，包括：HBV病毒載量、HBV RNA、HBcrAg、HBsAg。 目前該藥已經(jīng)進(jìn)入II期臨床開發(fā)。 注：本文疫苗未做介紹。此外，一些新興的熱門治療技術(shù)或藥物也被應(yīng)用于慢乙肝的臨床前/臨床研究，如CAR-T免疫療法、PD-1/L1抑制劑、基因編輯等。 本文可轉(zhuǎn)載，需注明來源，如需原文，請向作者直接索取。 |
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