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一、MAH制度的特點(diǎn)

藥品上市許可持有人（MAH）制度是國(guó)際較為通行的藥品上市、審批制度，是一項(xiàng)與世界接軌的制度，在一定程度上可以緩解“捆綁”管理模式下出現(xiàn)的問(wèn)題，從源頭上抑制制藥企業(yè)的低水平重復(fù)建設(shè)，提高新藥研發(fā)的積極性，促進(jìn)委托生產(chǎn)的發(fā)展，推進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展。

圖1  MAH 制度核心流程

MAH制度核心是將藥品上市許可與藥品生產(chǎn)許可分離，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)或科研人員成為獨(dú)立的藥品上市許可持有人(藥品上市許可證明文件的持有者)，有權(quán)自行或委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，并對(duì)生產(chǎn)、銷(xiāo)售的藥品質(zhì)量承擔(dān)主要法律責(zé)任。

MAH實(shí)施效果顯著，截至2018年11月13日，在醫(yī)藥研發(fā)最為活躍的上海市，共受理43家申請(qǐng)人申報(bào)的114件MAH試點(diǎn)申請(qǐng)（68個(gè)品種），其中30個(gè)一類(lèi)創(chuàng)新藥。浦東35家企業(yè)申報(bào)了54個(gè)品種，31家企業(yè)46個(gè)品種來(lái)自張江。據(jù)悉，國(guó)家每批準(zhǔn)的3個(gè)一類(lèi)新藥中，就有1個(gè)來(lái)自張江。

二、CRO的特點(diǎn)

生物醫(yī)藥研發(fā)外包（CRO）企業(yè)通常由熟悉藥物研發(fā)過(guò)程和注冊(cè)法律法規(guī)的專(zhuān)業(yè)化人才組成，具備規(guī)范的服務(wù)流程，在一定區(qū)域內(nèi)擁有合作網(wǎng)絡(luò)，可以在較短的時(shí)間內(nèi)完成客戶所需的專(zhuān)業(yè)化研究服務(wù)，來(lái)降低醫(yī)藥企業(yè)新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

圖2  CRO企業(yè)處于醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈的核心地位

CRO是藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈不可或缺的環(huán)節(jié)，特點(diǎn)是專(zhuān)業(yè)化和高效率，有利于提高醫(yī)藥企業(yè)資源集中度，形成企業(yè)內(nèi)部的規(guī)模優(yōu)勢(shì)。經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展，CRO服務(wù)領(lǐng)域基本覆蓋了研發(fā)的各階段和領(lǐng)域，成為全球制藥企降低藥物研發(fā)成本、縮短藥物研發(fā)周期、實(shí)現(xiàn)藥物快速上市的重要途徑。

三、MAH對(duì)CRO行業(yè)的影響

MAH制度最大意義在于讓醫(yī)藥市場(chǎng)要素靈活的流動(dòng)，通過(guò)委托授權(quán)其他生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)或銷(xiāo)售經(jīng)營(yíng)企業(yè)來(lái)進(jìn)行銷(xiāo)售。這是一場(chǎng)觸及藥品權(quán)利持有本質(zhì)的變革，MAH制度的出臺(tái)將使得藥品核心權(quán)益所屬在法律層面得以進(jìn)一步明確，未來(lái)中國(guó)醫(yī)藥生態(tài)環(huán)境下研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售等各領(lǐng)域企業(yè)生產(chǎn)關(guān)系與市場(chǎng)結(jié)構(gòu)的巨大變化。

由于MAH實(shí)現(xiàn)了所有權(quán)和生產(chǎn)的分離，大大的激發(fā)了研發(fā)人員的積極性，對(duì)醫(yī)藥研發(fā)外包（CRO）的影響尤為顯著，主要有如下幾點(diǎn)：

1、有效避免賣(mài)青苗，鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新、調(diào)動(dòng)藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員研究的積極性，加速新藥投入市場(chǎng)的速度，從而加速CRO行業(yè)發(fā)展。

MAH意味著科研人員和院所可以在沒(méi)有GMP工廠的情況下持有藥證，有利于創(chuàng)新和資源優(yōu)化。鼓勵(lì)研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員從事藥物創(chuàng)新，取得藥品上市許可，將改變?cè)兄贫认驴蒲腥藛T只能通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、隱名持股獲得短期利益或者隱名利益的尷尬局面，有效激發(fā)市場(chǎng)活力。

同時(shí)，研發(fā)企業(yè)和科研人員可持有藥品批準(zhǔn)文號(hào)分別委托藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)、銷(xiāo)售，直接獲得收益，形成穩(wěn)定的投資關(guān)系和較好的投資回報(bào)預(yù)期，這極大地調(diào)動(dòng)了研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員藥物研發(fā)創(chuàng)新的積極性，有助于加快提升我國(guó)藥品產(chǎn)業(yè)的國(guó)際創(chuàng)新力和競(jìng)爭(zhēng)力。

此外，能節(jié)省大量新建生產(chǎn)線的費(fèi)用，這也是以研發(fā)能力為核心的創(chuàng)新藥企最看重的因素之一。

2、實(shí)現(xiàn)所有權(quán)和生產(chǎn)的分離，加速本身具備研發(fā)能力但不具備生產(chǎn)能力的CRO企業(yè)從研發(fā)外包服務(wù)商轉(zhuǎn)型為專(zhuān)業(yè)醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)/制藥企業(yè)。

CRO企業(yè)對(duì)藥品研發(fā)、審批、上市全流程比較熟悉，也有相關(guān)的技術(shù)實(shí)力和行業(yè)資源，有可能通過(guò)自主研發(fā)獲得產(chǎn)品批文，進(jìn)而利用MAH制度委托CMO企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)、借助CSO企業(yè)進(jìn)行銷(xiāo)售，實(shí)現(xiàn)CRO、CMO、CSO有機(jī)串聯(lián)。

通過(guò)這種方式介入藥物研發(fā)的CRO企業(yè)，很可能往藥廠方向轉(zhuǎn)型，從服務(wù)商轉(zhuǎn)型為專(zhuān)業(yè)醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)/制藥企業(yè)，以完善商業(yè)模式，增加企業(yè)盈利可能性。部分原從事老三類(lèi)批件轉(zhuǎn)讓的CRO企業(yè)，積累了大量的藥物開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，由于老三類(lèi)化藥失去新藥的政策紅利，開(kāi)始逐步向CRO藥廠轉(zhuǎn)型。

最初就立志于新藥研發(fā)的企業(yè)在新產(chǎn)品未上市獲取收入前，主要通過(guò)提供CRO服務(wù)賺取部分收入，以彌補(bǔ)企業(yè)開(kāi)支成本。在MAH制度下，CRO企業(yè)將完全自主擁有品種權(quán)益，相應(yīng)也承擔(dān)較大的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售的風(fēng)險(xiǎn)。

圖3  MAH責(zé)任重大

3、自主創(chuàng)新能力將日益成為CRO企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力。

該制度對(duì)致力于醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)的CRO企業(yè)提出了更高要求，同時(shí)提供了千載難逢的發(fā)展契機(jī)，真正具有創(chuàng)新能力和創(chuàng)新產(chǎn)品的CRO企業(yè)將是本次新政的最大受益者，也將帶動(dòng)整體醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新的大發(fā)展。發(fā)展型企業(yè)將逐漸壯大，組建質(zhì)量管理部，對(duì)產(chǎn)品從研發(fā)設(shè)計(jì)、到放大轉(zhuǎn)移、到生產(chǎn)和到流通各環(huán)節(jié)的質(zhì)量負(fù)責(zé)。

4、MAH增加CRO企業(yè)的選擇性多樣性

MAH制度實(shí)施使得具備研發(fā)實(shí)力的CRO企業(yè)品種的開(kāi)發(fā)策略更加豐富，企業(yè)會(huì)根據(jù)品種情況，進(jìn)行獨(dú)立開(kāi)發(fā)，在研發(fā)階段尋找合作伙伴或考慮出讓知識(shí)產(chǎn)權(quán)使用權(quán)。

5、MAH將提高CRO行業(yè)的集中度和醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)的資源配置，縱向一體化綜合性CRO將更具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

MAH實(shí)現(xiàn)了所有權(quán)和生產(chǎn)的分離后，CRO業(yè)務(wù)縱向一體化趨勢(shì)明顯加速。能夠提供一站式全流程服務(wù)的縱向一體化CRO企業(yè)抗風(fēng)險(xiǎn)能力較強(qiáng)，同時(shí)可以抓住多種有利時(shí)機(jī)，更能贏得客戶信賴(lài)。打造完整的研發(fā)產(chǎn)業(yè)服務(wù)鏈既能滿足研發(fā)服務(wù)日益增長(zhǎng)的需求，也能提升一體化CRO企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力和盈利能力。

6、MAH將加速形成CRO一站式服務(wù)

MAH讓擅長(zhǎng)藥物研發(fā)的CRO企業(yè)可以申請(qǐng)成為持有人，進(jìn)行藥品生產(chǎn)，也可以通過(guò)并購(gòu)重組可以補(bǔ)充生產(chǎn)短板，向上下游延伸，為客戶提供涵蓋研發(fā)全產(chǎn)業(yè)鏈的一站式服務(wù)，提高自身服務(wù)能力和客戶黏性。各縱向一體化較強(qiáng)的CRO企業(yè)也會(huì)傾向于CRO鏈上下游強(qiáng)強(qiáng)合作為客戶提供全鏈一站式服務(wù)。

圖4  CRO鏈上下游全鏈一站式服務(wù)

四、小結(jié)

MAH制度的核心是將藥品上市許可與藥品生產(chǎn)許可分離，讓醫(yī)藥市場(chǎng)各要素靈活流動(dòng)，其對(duì)CRO的主要影響有以下三點(diǎn)：

（1）將加速新藥投入市場(chǎng)的速度，加速CRO行業(yè)發(fā)展，使得CRO企業(yè)品種開(kāi)發(fā)策略更加豐富：可以獨(dú)立開(kāi)發(fā)、在研發(fā)階段就尋找合作伙伴和考慮出讓知識(shí)產(chǎn)權(quán)使用權(quán)。

（2）CRO企業(yè)可以通過(guò)自主研發(fā)獲得產(chǎn)品批文，從研發(fā)外包服務(wù)商轉(zhuǎn)型為專(zhuān)業(yè)醫(yī)藥研發(fā)機(jī)構(gòu)/制藥企業(yè)。還可以利用MAH制度委托CMO企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)、借助CSO企業(yè)進(jìn)行銷(xiāo)售，實(shí)現(xiàn)CRO、CMO、CSO有機(jī)串聯(lián)。

（3）MAH將提高CRO行業(yè)集中度，有利于醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的調(diào)整和資源配置，提高集中度，縱向一體化綜合性CRO將更具競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，通過(guò)并購(gòu)重組加速CRO一站式服務(wù)的興起。

MAH制度可提高研發(fā)人員的積極性，CRO企業(yè)的選擇更靈活，商業(yè)模式也更加多樣。實(shí)施MAH將加速CRO行業(yè)各要素的整合，提高整個(gè)行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力。

由于MAH仍處于試點(diǎn)期，各試點(diǎn)省份對(duì)于相關(guān)政策的理解和處理有所差別，給MAH試點(diǎn)跨區(qū)企業(yè)實(shí)際運(yùn)作帶來(lái)一定的困擾，急需建立跨地區(qū)MAH監(jiān)管協(xié)作機(jī)制。目前各地都在積極探索如何做到主體責(zé)任明晰，控制藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，建立藥品質(zhì)量保險(xiǎn)制度，MAH對(duì)CRO的影響也有待市場(chǎng)進(jìn)一步檢驗(yàn)。