通訊作者：Rolf Rossaint

單位：德國亞琛工業(yè)大學(xué)亞琛醫(yī)院麻醉科

翻譯：河南省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

上接《創(chuàng)傷后大出血和凝血病處理歐洲指南（第五版）（上篇）》

V.出血和凝血病的初步處理

抗纖溶藥

建議22我們推薦對正在出血或有大出血風(fēng)險的創(chuàng)傷患者盡快在受傷后3小時內(nèi)給予氨甲環(huán)酸（TXA），負(fù)荷劑量為1克，輸注時間超過10分鐘，隨后靜脈輸注1克，輸注時間超過8小時(1A)

我們推薦出血患者的治療方案考慮在去醫(yī)院的途中服用第一劑TXA。(1C)

我們推薦TXA的使用不要等待粘彈性評估的結(jié)果。(1B)

推薦理由

氨甲環(huán)酸(反式-4-氨基甲基環(huán)己烷-1羧酸，TXA)是一種合成賴氨酸類似物，是纖溶酶原的競爭性抑制劑。TXA分布在所有組織中，血漿半衰期為120分鐘[487]?？估w維蛋白溶解療法在大出血中的臨床隨機(jī)試驗(CRASH-2)[488]評估了早期給予短期TXA治療對死亡、血管閉塞事件和對出血或有大出血風(fēng)險的創(chuàng)傷患者輸血的影響。該試驗隨機(jī)選擇了20，211名大出血或面臨大出血風(fēng)險的成年創(chuàng)傷患者，這些患者在損傷后8小時內(nèi)給予TXA治療(10分鐘內(nèi)加載1克劑量，然后在8小時內(nèi)輸注1克劑量)，或使用匹配的安慰劑。主要結(jié)果是受傷后4周內(nèi)住院死亡。所有分析都評估了治療意向人群。TXA的全因死亡率顯著降低了1.5%；出血導(dǎo)致的死亡風(fēng)險顯著降低了0.8%，出血死亡減少了三分之一，主要是通過在頭24小時內(nèi)防止失血過多[489，490]。兒童患者未納入crash2研究;然而，一項正在進(jìn)行的研究正在調(diào)查TXA在兒童中的應(yīng)用[491]，以及一項在顱縫骨接合術(shù)中的兒童中的研究[492,493]，首次給藥劑量為15-30 mg/kg，隨后給藥劑量為2 - 10 mg/kg/h。一項回顧性研究表明，TXA對粘彈性高纖溶患者沒有任何益處[494]，另一項研究發(fā)現(xiàn)，TXA可以降低嚴(yán)重休克患者的多器官衰竭和死亡率[495]。這種差異可能是由于方法上的限制。使用賴氨酸類似物TXA和ε-氨基己酸后血栓形成的風(fēng)險一直是理論上主要關(guān)注的問題；然而，CRASH-2顯示VTE的比率沒有改變，而動脈血栓形成，尤其是心肌梗塞，隨著TXA的使用而降低。TXA用于預(yù)防或控制出血已在大約一百萬名患者中進(jìn)行了研究，且血栓形成率沒有增加[496–499]。

在CRASH-2中使用TXA并沒有出現(xiàn)不良事件，盡管在接受心臟手術(shù)的患者中，接受遠(yuǎn)高于此處推薦劑量的TXA的癲癇發(fā)作率有所增加[500]。這可能反映了纖溶分子作為神經(jīng)遞質(zhì)所起的作用。

對CRASH-2數(shù)據(jù)[501]的非計劃亞組分析顯示，早期治療(≤受傷1 h)顯著降低了2.5%的出血死亡風(fēng)險。在1到3小時之間進(jìn)行的治療也降低了1.3%的出血死亡風(fēng)險。3小時后進(jìn)行的治療增加了1.3%的出血死亡風(fēng)險；因此，我們建議在受傷后3小時內(nèi)給藥TXA。來自在產(chǎn)后出血中隨機(jī)分配到TXA和安慰劑組的20，000多名患者的進(jìn)一步數(shù)據(jù)也顯示，在最初3小時內(nèi)，益處最為明顯。表明TXA的益處在受傷后盡快給予時更加明顯，其療效從受傷時起每15分鐘下降10%[502]。

為了確保早期應(yīng)用氨甲環(huán)酸，院前在損傷部位應(yīng)用氨甲環(huán)酸需要提前規(guī)劃，作為治療出血患者的方案，我們強(qiáng)烈建議在損傷部位應(yīng)用第一劑氨甲環(huán)酸。El-Menyar等在薈萃分析中觀察了院前應(yīng)用氨甲環(huán)酸的療效，并表明它可以降低24小時和30天的死亡率和血栓栓塞事件。然而，作者僅發(fā)現(xiàn)了兩項研究并推斷需要進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗[503]。這與最近的研究一致，該研究證明了在嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中現(xiàn)場應(yīng)用氨甲環(huán)酸的益處。在這項研究中，現(xiàn)場應(yīng)用氨甲環(huán)酸明顯減輕了從損傷地點到入院之間經(jīng)常發(fā)生的凝血功能惡化[504]。

如果氨甲環(huán)酸僅限于大量輸血或僅用于臨床判斷為“高風(fēng)險”的患者，則估計只有40％的潛在人群將從這種治療中受益[505]。因此，對于所有接受氨甲環(huán)酸的潛在患者，應(yīng)該對所有創(chuàng)傷和顯著出血的患者應(yīng)用氨甲環(huán)酸。因此，氨甲環(huán)酸應(yīng)作為每個協(xié)會“創(chuàng)傷管理方案”的一部分，而不應(yīng)作為“大量失血”或“較多出血”的管理方案。 最近已經(jīng)證明，現(xiàn)場應(yīng)用氨甲環(huán)酸的益處與損傷的嚴(yán)重程度無關(guān)[504]。

其次，摩爾等人建議TXA僅應(yīng)用于TEG?確定為纖溶亢進(jìn)的患者，因為許多創(chuàng)傷性損傷患者缺乏纖維蛋白溶解痕跡，即所謂的“低纖維蛋白溶解關(guān)閉”[506]。然而，Raza等人已經(jīng)清楚地表明，與更敏感的試驗相比，TEG?在檢測纖溶活化方面表現(xiàn)不佳[507]。此外，Gall等人發(fā)現(xiàn)ROTEM?檢測超纖維蛋白溶解是不可靠的，他們發(fā)現(xiàn)S100A10內(nèi)皮細(xì)胞，一種纖溶酶原的內(nèi)皮受體，在創(chuàng)傷期間從內(nèi)皮細(xì)胞滲漏，并且干擾ROTEM?對纖維蛋白溶解的檢測[266]。因此，我們建議盡快給予氨甲環(huán)酸，而無需等待粘滯彈性結(jié)果。

在三個國家中已經(jīng)分析了氨甲環(huán)酸在創(chuàng)傷性損傷患者中的成本效益分析[508,509]：坦桑尼亞作為低收入國家的一個例子，印度作為中等收入國家，英國作為高收入國家。對1000名患者進(jìn)行氨甲環(huán)酸治療，坦桑尼亞的費(fèi)用為17,483美元，印度的費(fèi)用為19,550美元，英國的費(fèi)用為30,830美元。在坦桑尼亞，印度和英國，每增加一個生命年，應(yīng)用氨甲環(huán)酸的預(yù)計增量成本分別為48美元，66美元和64美元。

ε-氨基己酸也是合成的賴氨酸類似物，其效力比氨甲環(huán)酸弱十倍。以150mg / kg的負(fù)荷劑量給藥，然后以15mg / kg / h連續(xù)輸注。最初的消除半衰期為60-75分鐘，因此必須通過連續(xù)輸注給藥，以維持治療藥物水平直至出血風(fēng)險減少。如果沒有氨甲環(huán)酸，該藥科替代氨甲環(huán)酸。由于擔(dān)心安全性[510]，在出血性創(chuàng)傷患者中不建議使用抑肽酶，因為已經(jīng)證明氨甲環(huán)酸是有效且安全的。

凝血支持

推薦23我們推薦在入院時立即開始監(jiān)測和支持凝血的措施。（1B）

推薦理由

雖然已經(jīng)描述了導(dǎo)致創(chuàng)傷相關(guān)凝血病的幾種普遍病理生理機(jī)制，包括纖溶亢進(jìn)[16,29,252,511]，但為了確定最突出的原因或特別需要以目標(biāo)導(dǎo)向的方式進(jìn)行治療的原因，快速確定個體患者凝血病的類型和程度是至關(guān)重要的[512]。早期治療干預(yù)可改善凝血功能[513]，這可以減少紅細(xì)胞，新鮮冰凍血漿和血小板輸注的需要[17,24,43,259,514]，創(chuàng)傷后多器官功能衰竭的發(fā)生率[42]和住院時間[17]，以及提高生存率[41,43,259,515,516]。早期基于算法和目標(biāo)導(dǎo)向的凝血管理在減少輸血和改善結(jié)果（包括死亡率）方面的成功也已經(jīng)在接受心臟手術(shù)的患者中得到證實[517-519]。因此，預(yù)計早期基于算法和目標(biāo)導(dǎo)向的凝血管理治療也會改善嚴(yán)重受傷患者的預(yù)后[41-43,259,520,521]。這確實已在一項前瞻性隨機(jī)研究[522]和其他兩項研究中得到證實，這兩項研究評估了在兩個大型意大利創(chuàng)傷中心和一個瑞士創(chuàng)傷中心引入這種概念[43,452]。然而，在其他研究中沒有顯示生存獲益[513,524,525]。這些變化可能是因為顯示無效的研究傾向于基于傳統(tǒng)實驗室檢測做出決定，例如PT，APTT和血小板計數(shù)，以及通常僅限于新鮮冰凍血漿和血小板輸注的治療。

初始凝血功能復(fù)蘇

建議24在預(yù)期大出血患者的初始治療中，我們推薦采用以下兩種策略之一：

●根據(jù)需要，新鮮冰凍血漿或病原體滅活的新鮮冰凍血漿中FFP：RBC比率至少為1：2。（1C）

●纖維蛋白原濃縮物和RBC。（1C級）

推薦理由

根據(jù)伊拉克持續(xù)沖突的報告，2005 年 5 月引入了目前大量出血患者復(fù)蘇并立即凝血支持的概念。美國陸軍外科研究所建議立即按1：1：1比例輸注凝血成分紅細(xì)胞，血漿和血小板，并通過實驗室檢查來調(diào)整治療[526]。 在接下來的幾年中，凝血支持的最佳初始策略成為一個爭論的問題，并提出了兩種不同的方案。根據(jù) 37 項研究的結(jié)果，東部創(chuàng)傷外科學(xué)會最近的指南建議在復(fù)蘇的早期經(jīng)驗階段輸注等量的紅細(xì)胞，血漿和血小板[527]。然而，其他作者，主要是在歐洲，強(qiáng)烈支持使用因子濃縮物作為大量出血患者的初始凝血復(fù)蘇的一線治療。一些歐洲研究試圖比較這兩種策略; 但是，到目前為止還沒有好的數(shù)據(jù)，也無法得出明確的結(jié)論。使用凝血因子濃縮物或新鮮冷凍血漿（RETIC）逆轉(zhuǎn)創(chuàng)傷誘發(fā)的凝血功能障礙的試驗，一項比較血漿與因子濃縮物復(fù)蘇的小型單中心RCT最近在中期分析顯示對隨機(jī)抽到血漿手臂患者的潛在傷害后提前終止[42]。

初始復(fù)蘇通常定義為到達(dá)急診室到凝血監(jiān)測結(jié)果可用（凝血篩選，纖維蛋白原水平和/或 VEM 和血小板計數(shù)）之間的時間段。然而，近年來，研究集中在通過輸注血漿（預(yù)解凍[528,529]或凍干[530,531]）或纖維蛋白原[532]院前凝血支持的潛在優(yōu)勢。

許多作者認(rèn)為早期積極血漿輸注可降低死亡率[533]。一項包括大量接受大量輸血患者的前瞻性多中心研究結(jié)果表明，高 FFP： RBC 和血小板： RBC 比率與生存獲益相關(guān)，當(dāng)時間依賴性被考慮時[317]。然而，最佳 FFP： RBC 和血小板： RBC 比率仍然存在爭議。 實用、隨機(jī)的最優(yōu)的血小板和血漿比率（PROPPR）試驗，這是一項針對 680 名疑似患有或曾經(jīng)歷過大量失血的創(chuàng)傷患者的隨機(jī)臨床試驗[534]，報告以 1：1：1的比例給予血漿，血小板和紅細(xì)胞（FFP： plate-let： RBC），與1：1：2比較，早期總生存率無差異。然而1：1：1組中的更多患者實現(xiàn)了“解剖學(xué)”止血，并且由于 24 小時放血后經(jīng)歷的死亡較少。血小板的早期使用和1：1：1組中高水平的 FFP 使用與并發(fā)癥的顯著增加無關(guān)。

FFP 輸血并非沒有風(fēng)險。與 FFP 治療相關(guān)的并發(fā)癥包括輸血相關(guān)的循環(huán)過載（TACO），ABO 血型不合，傳染病（包括朊病毒?。┑膫鞑ズ洼p度過敏反應(yīng)。輸血相關(guān)的急性肺損傷（TRALI）[535]是與輸血血漿中白細(xì)胞抗體的存在相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。通過避免使用有懷孕史的婦女的血漿，TRALI 的風(fēng)險大大降低。通過使用病原體滅活的血漿（工業(yè)純化的血漿）可以最小化傳染病的傳播。

進(jìn)一步的爭議涉及使用血漿來糾正與出血性休克相關(guān)的纖維蛋白原水平降低。止血嚴(yán)重依賴于纖維蛋白原作為血凝塊形成的底物和血小板聚集的配體。纖維蛋白原是創(chuàng)傷性凝血病發(fā)病較早、影響較大的單凝血因子。許多創(chuàng)傷誘導(dǎo)的凝血障礙的出血性創(chuàng)傷患者存在纖維蛋白原耗竭，低于目前 推 薦 用 于治 療 性 補(bǔ)充的水平。Schlimp等人[226]證實，在入院 Hb 低于100 g/L的患者中，多達(dá) 73％的患者檢測到纖維蛋白原水平低于1.5 g/L，而多達(dá)63%的患者堿剩余（BE）低于-6。此外，Rourke 等人[536]在 41％的入院時低血壓患者中發(fā)現(xiàn)低纖維蛋白原。在這項研究中，低血壓、增加的休克嚴(yán)重程度和高度的損傷（ISS≥25）都與纖維蛋白原水平的降低有關(guān)。

盡管血漿含有所有凝血因子，但給予出血患者輸注血漿并不能使凝塊功能得到一致的校正，并且可能會稀釋纖維蛋白原水平，但不會促進(jìn)顯著增加[12]。 此外，大量血漿的復(fù)蘇與 RBC 和血小板的稀釋有關(guān)[12]。一些作者，主要是在歐洲，強(qiáng)烈反對基于經(jīng)驗比率的患者的初始輸血，而不是由并行的實驗室數(shù)據(jù)（目標(biāo)導(dǎo)向治療）指導(dǎo)[537]。只有在沒有快速的近患者凝血試驗以促進(jìn)目標(biāo)導(dǎo)向治療的情況下，才能以固定的比例對血液成分進(jìn)行初始治療，這是一種合理的方法。 如果可獲得并發(fā)凝血結(jié)果，則應(yīng)將其用于指導(dǎo)治療。

低于正常范圍的初始纖維蛋白使用，存活率提高[539]。除非可以獲得預(yù)先解凍的血漿[540]，否則不能同時輸紅細(xì)胞，在實現(xiàn)目標(biāo)血漿：RBC比率方面顯著延遲[541]。在此間隔期間，纖維蛋白原水平可能低于所需水平。纖維蛋白原濃縮物在歐洲廣泛用于快速恢復(fù)纖維蛋白原水平。對于非常初始的凝血支持，在等待粘彈性或?qū)嶒炇医Y(jié)果時，提出輸注2g 纖維蛋白原以模擬預(yù)期 1：1 比例對應(yīng)于前四個單位RBC，可能糾正低纖維蛋白原血癥，如果已經(jīng)存在[523]。實驗數(shù)據(jù)顯示施用纖維蛋白原不會抑制內(nèi)源性纖維蛋白原合成[542]。

VI.進(jìn)一步的目標(biāo)導(dǎo)向凝血管理

目標(biāo)導(dǎo)向治療

建議 25 我們推薦在標(biāo)準(zhǔn)實驗室凝血值和/或 VEM 的指導(dǎo)下，采用目標(biāo)導(dǎo)向策略繼續(xù)進(jìn)行復(fù)蘇措施。（1B）

推薦理由

人們越來越關(guān)注使用POC VEM [543-549]或CCAs[522,550]指導(dǎo)的目標(biāo)導(dǎo)向策略來增強(qiáng)出血性創(chuàng)傷患者急性護(hù)理期間DCR [551-554]。德國外科醫(yī)生和麻醉師最近的一項調(diào)查顯示，90％的人使用CCA 指導(dǎo)出血性創(chuàng)傷患者的診斷和治療決策，而56％的人報告他們也使用擴(kuò)展的VEM，如 ROTEM?或 TEG?[555]，這主要是在先進(jìn)的創(chuàng)傷中心[556]。POC VEM 可以提供關(guān)于潛在止血缺陷的更快速信息，包括凝血過程的哪個部分被破壞的信息，以及凝塊形成和裂解的動力學(xué)[557,558]，從而允許根據(jù)個人缺陷進(jìn)行優(yōu)化和靶向凝血治療，特別是早期使用凝血因子濃縮物（CFC）[544,547,559]。

最近的一項回顧性軍事研究，涉及 134 名需要輸血超過 6 個月的患者，比較了在阿富汗的一家美國Role-3醫(yī)院將 ROTEM?測量結(jié)果納入DCR協(xié)議之前和之后的輸血實踐。該研究表明，在引入ROTEM?后，對DCR實踐的依從性得到了改善，這表明沒有粘彈性數(shù)據(jù)DCR可能導(dǎo)致止血支持減少，并且低估了血小板和纖維蛋白原給藥的需要[553]。在一項回顧性觀察性民間研究中，目標(biāo)導(dǎo)向的纖維蛋白原濃縮物和其他凝血因子（如 PCC）的使用導(dǎo)致纖維蛋白聚合物的顯著改善，通過 ROTEM?-FIBTEM 的增加來衡量最大凝塊硬度（MCF）和ROTEM?-EXTEM中標(biāo) 準(zhǔn)化（EXTEM，外源性激活試驗）凝血時間低于上限[560]和輸血需求減少[561]。

VEM 對高纖維蛋白溶解具有高度特異性，與關(guān)閉相比，纖維蛋白溶解被認(rèn)為是更加致命和資源密集的表型[562]，這些檢測應(yīng)在早期創(chuàng)傷復(fù)蘇期間用于鑒別全身性纖維蛋白溶解的受傷患者[544]。最近的臨床和實驗工作表明，抗纖維蛋白溶解療法應(yīng)該用于急性損傷患者，并通過 ROTEM?或 TEG?進(jìn)行最佳指導(dǎo)[563]。到目前為止，已經(jīng)為 ROTEM?[544,546,564]和TEG?[565,566]提出了許多算法，包括治療閾值; 然而，這些主要基于回顧性數(shù)據(jù)或?qū)＜乙庖奫33,273,544,565-567]。ROTEM?和TEG?分析顯示出相似的臨床表現(xiàn); 然而，結(jié)果是不可互換的，可以說是由于不同的凝血觸發(fā)因素，不同的凝血激活劑和試劑[567]。進(jìn)一步注意，CCA（例如 INR）和 ROTEM?參數(shù)（例如入院時的 EXTEM 凝血時間）之間的初始相關(guān)性可能隨著時間的推移而降低，可能是由于損傷嚴(yán)重程度，堿缺乏或輸注血液制品，特別是，治療期間輸注纖維蛋白原濃縮物[568]。

第一篇關(guān)于ROTEM?和TEG?對成人創(chuàng)傷患者創(chuàng)傷性凝血功能障礙的診斷準(zhǔn)確性的Cochrane評價1970年至2013年期間確定了3項研究，但沒有發(fā)現(xiàn)TEG?準(zhǔn)確性的證據(jù)，只是非常有限有關(guān)ROTEM?準(zhǔn)確性的證據(jù)，表明這些測試僅供研究使用[268]。2016年更新的Cochrane評估使用ROTEM?和TEG?監(jiān)測和指導(dǎo)止血治療和輸血與成人和兒童出血的常規(guī)護(hù)理相比，包括15項研究，但不僅限于創(chuàng)傷患者，僅包括兩項試驗被判定為偏倚風(fēng)險較低[569]。與任何方法指導(dǎo)的輸血相比，ROTEM?或 TEG?似乎降低了總體死亡率（7.4％vs 3.9％; RR 0.52,95％CI 0.28-0.95; I[2]=0％，8項研究，717名參與者）; 然而，只有8 項試驗提供了死亡率數(shù)據(jù)，其中2項是零事件試驗。觀察到ROTEM?或TEG?的顯著的統(tǒng)計學(xué)影響，相對于合并RBC（RR 0.86,95％ CI 0.79-0.94; I [2]= 0％，10項研究，832名參與者），F(xiàn)FP（RR 0.57,95％CI 0.33-0.96; I [2] =86％，8項研究，761 名參與者）或血小板（RR 0.73,95％CI 0.60-0.88; I [2] = 0％，10 項研究， 832名參與者）輸注比例，以及用 FFP 或血小板進(jìn)行整體止血輸血。Meta 分析還顯示，透析依賴性腎衰竭的參與者較少。最近的一項薈萃分析系統(tǒng)地審查和評估了15個RCTs（包括 1238 例患者）對出血急性輸血患者的評估，評估了粘彈性試驗指導(dǎo)對出血、輸血需求和死亡率的作用。雖然只有一項試驗包括創(chuàng)傷患者，但本研究證實了與ROTEM?和TEG?指導(dǎo)相關(guān)的輸血節(jié)省效果，包括出血量減少[570]。2011 年澳大利亞國家血液管理局關(guān)于臨界出血的患者血液管理指南的系統(tǒng)文獻(xiàn)更新證實了大量證據(jù)缺口，特別是關(guān)于成分療法的影響，包括紅細(xì)胞與成 分療法的比例[571]?？傮w而言，基于粘彈性試驗的限制性輸血管理可以防止不必要的血漿和血小板輸注，從而降低輸血相關(guān)不良事件和輸血相關(guān)醫(yī)院費(fèi)用的 風(fēng)險[572,573]。

Curry和同事已經(jīng)計算出4 g的纖維蛋白原濃縮物相當(dāng)于通過體外ROTEM?數(shù)據(jù)進(jìn)行的兩個單位冷凍沉淀物，并通過ROTEM?-EXTEM和ROTEM?-FIBTEM血栓硬度反映出具有臨床意義的血栓強(qiáng)度增加[574]。 作者在英國進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)多中心研究中使用了這一劑量的低溫沉淀物，以評估在出血性創(chuàng)傷患者入院后 90 分鐘內(nèi)給予冷沉淀物的可行性。百分之八十五（95％CI 69-100％）的患者在入院后 90 分鐘內(nèi)接受標(biāo)準(zhǔn)治療后接受冷沉淀。在活動性出血期間的所有時間點，纖維蛋白原濃度維持在1.8g/L以上的補(bǔ)充，28天死亡率顯示出早期補(bǔ)充纖維蛋白原的降低死亡率的非顯著趨勢[冷沉淀，2（10％）與標(biāo)準(zhǔn)，6（28.6％）]。

最近美國一項單中心、實用的前瞻性RCT中進(jìn)一步研究了早期目標(biāo)導(dǎo)向的創(chuàng)傷誘發(fā)凝血病止血復(fù)蘇，該試驗測試了TEG?導(dǎo)向的大規(guī)模輸血方案是否可以提高生存率，與由CCA指導(dǎo)的大規(guī)模輸血方案[259]相比。111個患者被納入意向治療分析（TEG?，n=56;CCA，n = 55）。TEG?組的生存率顯著高于 CCA 組（logrank p = 0.032，Wilcoxon p = 0.027）; CCA 組有20 例 死亡（36.4％ ），而TEG?組有11例死亡（19.6％）（p =0.049）。大多數(shù)死亡發(fā)生在抵達(dá)后的前6小時內(nèi)（CCA 組為 21.8％，TEG?組為7.1％）（p =0.032）。CCA 患者與TEG?患者需要相似數(shù)量的RBC單位[CCA，5.0（2-11）; TEG?4.5（2-8）]（p = 0.317），但更多的血漿[CCA，2.0（0-4）;TEG?，0.0（0-3）]（p =0.022）和更多血小板單位[CCA，0.0（0-1）; 在復(fù)蘇的前2小時，TEG?，0.0（0-0）]（p = 0.041）。這是第一個前瞻性 RCT表明，與 CCA 指導(dǎo)的方案相比，利用目標(biāo)導(dǎo)向的TEG?指導(dǎo)的大規(guī)模輸血方案復(fù)蘇嚴(yán)重受傷的患者可提高生存率，并且在復(fù)蘇的早期階段使用較少的血漿和血小板。

在出血創(chuàng)傷患者或假定出血的患者中使用一線 CF或 FFP的RETIC 研究是在奧地利一級創(chuàng)傷中心進(jìn)行的單中心、平行組、開放標(biāo)簽隨機(jī)試驗。在該研究中，通過異常纖維蛋白聚合或使用ROTEM?延長凝血時間確定創(chuàng)傷引起凝血病患者接受 FFP（15 mL /kg體重）或CFC（主要是纖維蛋白原濃縮物[50 mg /kg體重]）[42]。該研究由于無效和安全原因提前終止，分配了100名患者（FFP，n = 48和CFC， n = 52），因為 FFP 組中需要挽救治療的患者比例高于CFC患者組（FFP 組23 [52％] vs CFC組2 [4％];或25.34 [95％CI 5.47-240.03]，p <0.0001）和FFP組大量輸血需求增加（13 FFP 組為[30％]，CFC 組為6[12％]; OR 3.04 [0.95-10.87]，p = 0.042）。過早研究終止時預(yù)定終點的中期分析顯示，F(xiàn)FP 組 29 例（66％）患者和CFC組25例（50％）患者多器官功能衰竭（OR1.92 [95％CI 0.78-4.86]，p=0.15）。

在另一項隨機(jī)對照試驗中，Nascimento 及其同事評估了實驗室結(jié)果指導(dǎo)的輸血策略與固定比例（1：1：1）輸血方案[522]。在一個單中心，78名患者被隨機(jī)分配到由實驗室結(jié)果（n = 38）或固定比率（1：1：1）輸血方案（n = 40）指導(dǎo)的輸血方案。 固定比率方案（22％[86/390]的FFP單位Vs 10％[30/289]）血漿損耗更高。在意向治療分析中，實驗室結(jié)果指導(dǎo)的輸血組的全因28天死亡率為 5/35（14.3％），而根據(jù)固定比例1:1:1方案治療組[RR 2.27（95％ CI 0.98-9.63）]為 13/40（32.5％）。使用基于Hb /CCA和凝血因子的算法引入新型標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP），用于早期糾正需要大量輸血的創(chuàng)傷誘發(fā)的凝血功能障礙，使用前后檢查進(jìn)行回顧性評估，德國一單中心的實施方法[550]。主要目標(biāo)是對輸血需求和標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（SMR）的影響，標(biāo)準(zhǔn)化死亡率是觀察到的死亡與預(yù)期/預(yù)測死亡的比率。評估了 87 名患者。SOP實施后，SMR從之前的0.95降至0.72，由于樣本量小，因此無統(tǒng)計學(xué)意義（p = 0.16），但被認(rèn)為是臨床相關(guān)的。然而，觀察到紅細(xì)胞輸注（22.8±8.1單位對17.6±7.6單位）的需求顯著降低（p = 0.003）以及ICU入院時對纖維蛋白原和快速值的實驗性共同病變的更快校正和明確趨勢，以獲得更好的INR和PTT結(jié)果。

早期凝血支持方案的引入，包括 POC 測試，取代了兩個意大利創(chuàng)傷中心的前高血漿：紅細(xì)胞比率策略，與血液產(chǎn)品消耗顯著減少相關(guān)，達(dá)到血漿（65％）和血小板（52％）的統(tǒng)計學(xué)顯著性，早期和28天死亡率下降趨勢不明顯[523]。在2013年早期凝血支持方案實施后，輸血和凝血支持的總成本（包括 POC 測試）減少了76,340歐元（23％）。根據(jù)對截至2013年12月的16個數(shù)據(jù)庫的擴(kuò)展搜索，Whitin和同事評估了粘彈性測試裝置的臨床效果和成本效益，協(xié)助診斷、管理和監(jiān)測各種出血實體期間和之后的止血障礙，包括創(chuàng)傷誘發(fā)的凝血病[558]。值得注意的是，只有少數(shù)幾個可以檢索創(chuàng)傷研究。然而，除了眾所周知的使用粘彈性測試裝置的組中的RBC，血小板和FFP輸注減少以及臨床結(jié)果不存在差異外，粘彈性測試的使用與節(jié)約成本相關(guān)并且比CCA更有效。對于創(chuàng)傷人群而言，由粘彈性測試設(shè)備帶來的成本節(jié)約更加充實，相比于每位患者，與CCA相比，ROTEM?可節(jié)省688英鎊，TEG?可節(jié)省721英鎊。這一發(fā)現(xiàn)完全取決于材料成本，ROTEM?略高。

新鮮冷凍血漿管理

建議 26 如果使用基于 FFP 的凝血復(fù)蘇策略，我們推薦在標(biāo)準(zhǔn)實驗室凝血篩查參數(shù)（PT和/或APTT>凝血因子缺乏的正常和/或粘彈性證據(jù)的1.5 倍）的指導(dǎo)下進(jìn)一步使用FFP。（1C）

我們推薦在沒有大出血的患者中避免輸注FFP。（1B）

我們推薦避免使用FFP來治療低纖維蛋白原血癥。（1C）

推薦理由

血漿（解凍的 FFP 或病原體滅活的血漿）已作為凝血因子、生理抗凝血劑和其他止血因子的來源使用多年并在全世界范圍內(nèi)使用。FFP 含有> 70％所有正常水平的凝血因子。 臨床前研究顯示血漿對出血誘導(dǎo)的糖萼破壞[575]和內(nèi)皮損傷的保護(hù)和再生作用?；仡櫺匝芯縖576]和 PROPPR 研究表明，以 1：1 至 1：2 的平衡比例早期輸血與嚴(yán)重出血患者的死亡率降低相關(guān)，盡管最佳比例尚未確定[534] ]。然而，血漿輸注并非沒有風(fēng)險，在沒有大量出血的患者中，TACO，多器官功能障礙綜合征（MODS），ARDS 和感染的風(fēng)險可能超過潛在的益處[577,578]。此外，最近的一項回顧性研究支持FFP輸血作為增加死亡率或降低預(yù)后的一個獨(dú)立危險因素，包括創(chuàng)傷性腦損傷在內(nèi)的一系列手術(shù)危險因素中[579]。

不同的血漿制劑顯示出很大的變異性。FFP含有可變量的纖維蛋白原，并且與過敏反應(yīng)和 TRALI 的顯著風(fēng)險相關(guān)[580]。與FFP相比，病原體滅活血漿具有更標(biāo)準(zhǔn)化的纖維蛋白原含量并且最小化TRALI和外源性感染的風(fēng)險[581]。

冷凍血漿產(chǎn)品必須解凍以準(zhǔn)備輸血，這個耗時的過程可能會延遲輸血。使用易于可輸注的解凍液體血漿已顯示在輸血的第一個小時內(nèi)允許更高的血漿：RBC 比率，因此可能增加其預(yù)防凝血病的功效。然而，液體血漿只有在少數(shù)高容量創(chuàng)傷中心可得到[540]。由AB 型血漿的相對短缺，為了允許血漿輸注用于血型未知的患者的復(fù)蘇，已經(jīng)提出使用A型血漿[582-584]。 初步數(shù)據(jù)顯示，作為大規(guī)模輸血方案的一部分，將不相容的A型血漿輸注給血型 B 和 AB 患者似乎與發(fā)病率或死亡率的顯著增加無關(guān) [585]。最近在軍事環(huán)境[530]以及民用院前護(hù)理[531]中實施了凍干血漿使用，可能有助于減少開始輸血漿所需的時間。

盡管血漿輸注可能支持凝血，但Khan和Brohi觀察到，在正在進(jìn)行的出血的急性期，當(dāng)FFP被輸注時，凝血功能的任何測量值都沒有一致的校正，也沒有任何大的促凝血因子水平增加[12,586]。此外，大量血漿的復(fù)蘇與 RBC 和血小板的稀釋有關(guān)[539]。貧血可能進(jìn)一步促進(jìn)血小板邊緣化的減少，對血小板活化具有潛在的負(fù)面影響。

如果采用基于血漿的凝血策略并且有證據(jù)表明凝血因子缺乏，我們建議使用FFP，如PT和/或APTT大于正常范圍的1.5倍。使用VEM延長“凝血時間”或“反應(yīng)時間”也可以被認(rèn)為是FFP給藥的指征; 然而，對此的科學(xué)證據(jù)很少，如R28中所述的纖維蛋白原水平的正常化通常會使這些參數(shù)正?；?。

基于濃縮凝血因子的的管理

推薦27如果使用基于濃縮凝血因子的策略（CFC），我們推薦基于標(biāo)準(zhǔn)實驗室凝血參數(shù)和/或粘彈性試驗提示的功能性凝血因子缺乏的情況下使用濃縮凝血因子進(jìn)行治療。(1C)

如果纖維蛋白原水平正常，我們推薦根據(jù)粘彈性中存在的凝血啟動延遲的證據(jù)給予凝血酶原復(fù)合物(PCC)。(2C)

我們推薦將FXIII的監(jiān)測納入凝血支持流程中，并建議對存在功能性FXIII缺乏的出血患者補(bǔ)充FXIII。(2C)

推薦理由

創(chuàng)傷性凝血功能障礙的特征在于纖維蛋白溶解活性增加和纖維蛋白原濃度低[8,22,23,29,226,266,536,587=589]。在指導(dǎo)纖維蛋白原濃度<1.5g/L或粘彈性試驗提示功能性纖維蛋白原缺乏的治療中[41-43,590,591]，除TXA的早期管理（參見建議R22）之外，早期纖維蛋白原的管理也是至關(guān)重要的。纖維蛋白原的外源性來源包括FFP，冷沉淀物和纖維蛋白原濃縮物[592]。由于FFP中的纖維蛋白原濃度變化很大而且通常相對較低，因此給藥可以進(jìn)一步稀釋體內(nèi)纖維蛋白原水平，同時應(yīng)用FFP也與不良結(jié)果相關(guān)[395,593]。因此，大多數(shù)創(chuàng)傷中心廣泛使用冷沉淀物或纖維蛋白原濃縮物以降低纖維蛋白原水平。濃縮凝血因子策略（CFC）的個性化是基于標(biāo)準(zhǔn)實驗室凝血參數(shù)和/或粘彈性試驗提示的功能性凝血因子缺乏之上來針對每個患者的特定需求[41-43，590]。

損傷嚴(yán)重程度通常與入院時低纖維蛋白原水平呈負(fù)相關(guān)[23,226,594,595]。Rugeri等的研究表明創(chuàng)傷性凝血功能障礙患者的纖維蛋白原中位數(shù)水平為0.9 g/L[四分位數(shù)間距（IQR）0.5g/L] [29]。Schüchl及其同事發(fā)現(xiàn)約50％的患者入院時纖維蛋白原水平<1.5 g/L[587]。Rourke及其同事指出40％的創(chuàng)傷性低血壓患者纖維蛋白原濃度<1.5 g/L[536]，Schlimp等人的研究顯示54％的Hb<120 g/L的患者其纖維蛋白原濃度<1.5 g/L，而在入院時Hb <100 g/L或BE逐漸減少的患者中，這一比例增加至約75％[226]。最近的另一項研究也提示創(chuàng)傷性凝血功能障礙患者的中位纖維蛋白原水平為0.9 g/L（IQR 0.6 g/L）[588]。

纖維蛋白原濃度在不同的FFP制劑[511]中是可變的，其受捐贈者所處海拔[596]和應(yīng)用的病原體滅活方法的影響[597-599]。最終的纖維蛋白原濃度范圍為1.0至3.0 g/L，其中最常見的非病原體滅活的FFP [592]約為2 g/L，病原體滅活的FFP低于2 g/L [597,598]。如此低的纖維蛋白原濃度，使得FFP制劑不會迅速增加出血創(chuàng)傷患者的纖維蛋白原水平;實際上，在創(chuàng)傷患者中輸入4單位FFP后，纖維蛋白原濃度顯著下降[600]。此外，F(xiàn)F的使用與創(chuàng)傷患者的多器官衰竭[593]和TRALI [395,593]有關(guān)。最后，輸注FFP不可避免的導(dǎo)致Hb濃度降低，這可能引發(fā)了RBC輸血，進(jìn)一步稀釋了血液的凝固潛能，從而加重創(chuàng)傷性凝血功能障礙[601,602]。因此，許多創(chuàng)傷專家優(yōu)先選擇冷沉淀物或纖維蛋白原濃縮物用于治療低纖維蛋白原患者。個體化CFC策略的應(yīng)用獲得了有利的臨床結(jié)果，包括降低死亡率[41-43,590,601,602]。纖維蛋白原濃縮物已被加拿大武裝部隊采用，作為特殊作戰(zhàn)部隊在嚴(yán)峻環(huán)境中作戰(zhàn)的遠(yuǎn)程DCR戰(zhàn)略的一部分[603]。

PCC的有效性已被證實，有證據(jù)表明它可以使顱腦損傷患者的血腫形成減少[604,605]，同時在快速逆轉(zhuǎn)VKAs [606]的效果上優(yōu)于FFP（更多細(xì)節(jié)，見 建議R33）。血栓彈力圖（TEM）可用于指導(dǎo)創(chuàng)傷性凝血病患者的個體化目標(biāo)導(dǎo)向凝血治療[17,1,560,610,611]。在初始階段，雖然纖維蛋白原濃度較低[8,22,23,29,226,266,536,587]。但是，凝血酶的產(chǎn)生得以保留甚至增加[612,613]。 因此，初始治療應(yīng)該包括纖維蛋白原的輸入，這不僅增加了FIBTEM中的MCF，而且縮短了EXTEM中的凝血時間[560]。當(dāng)EXTEM凝血時間延長時，盡管纖維蛋白原水平> 1.5 g/L，也應(yīng)給予PCC以使EXTEM凝血時間正常化[516,614]。

避免PCC在創(chuàng)傷患者中的過度使用是極為重要的，因為PCC輸入導(dǎo)致凝血酶潛力在數(shù)天內(nèi)增加，而標(biāo)準(zhǔn)實驗室檢測無法反應(yīng)這一點，從而使創(chuàng)傷患者暴露于延遲性血栓并發(fā)癥的風(fēng)險增加[613]。因此，需要對PCC治療引起的血栓性并發(fā)癥風(fēng)險與快速有效糾正凝血功能障礙進(jìn)行權(quán)衡[615-620]。雖然血栓性并發(fā)癥的發(fā)生率與接受FFP治療的患者相似[621,622]，但創(chuàng)傷患者使用PCC的安全性數(shù)據(jù)低于緊急情況下使用維生素K拮抗劑的預(yù)治療623]。與四因子PCC相比，使用三因子PCC的創(chuàng)傷患者報告的血栓栓塞事件發(fā)生率更高[624]。根據(jù)一些專家意見，由于活化因子IX的存在，活化的PCC（aPCC）與非活化的PCC相比可能具有更高的血栓形成風(fēng)險[625]，因為與PCC輸注相關(guān)的血栓形成的觸發(fā)，發(fā)生在因子X激活的水平，這作為aPCC的一部分[626]。因此，在接受PCC治療的患者中，控制出血后盡早應(yīng)用血栓預(yù)防措施是明智的。

凝血因子XIII（FXIII），以前稱為“纖維蛋白穩(wěn)定因子”，是以四聚體形式循環(huán)的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，由兩個A和兩個B亞基組成。FXIII的A亞基被凝血酶活化為FXIIIa，F(xiàn)XIIIa催化纖維蛋白的交聯(lián)。[627]纖維蛋白的強(qiáng)交聯(lián)阻止纖維蛋白溶解[628]，而FXIII的活化似乎是血凝塊硬度的重要獨(dú)立調(diào)節(jié)劑[592,629]

在神經(jīng)外科的治療中，一項針對876例患者的觀察性研究[630]和另外一項包含1264名神經(jīng)外科患者的研究中，術(shù)后FXIII水平<60％被發(fā)現(xiàn)是術(shù)后顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險因素[631]。 在接受心臟手術(shù)的患者中，低FXIII水平也與術(shù)后失血量增加有關(guān)。

FXIII以不同濃度存在于冷沉淀物、FFP和FXIII濃縮物中[592,627]。已經(jīng)開發(fā)了重組FXIII-A2（rFXIII-A2）用于預(yù)防和治療遺傳性FXIII A亞基缺乏患者的出血[634]。Levy等人報導(dǎo)了rFXIII-A2在心臟手術(shù)中的初步研究。 計劃進(jìn)行冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者在給予初始劑量的魚精蛋白后隨機(jī)分配為接受單劑量的rFXIII-A2或安慰劑組后進(jìn)行體外循環(huán)。 用rFXIII-A2治療的患者恢復(fù)FXIII水平至術(shù)前水平的耐受性良好，但對RBC輸注的需求并未減少[635]。 在接受心臟手術(shù)的成年患者RCT研究中也對預(yù)防性使用rFXIII-A2后的輸血的功效和安全性進(jìn)行了評估，但未發(fā)現(xiàn)輸血需求減少。

目前沒有RCT來評估創(chuàng)傷患者的FXIII水平和/或FXIII替代療法。然而，在嚴(yán)重創(chuàng)傷和凝血病的患者中發(fā)現(xiàn)了具有低水平FXIII的患者[637]。如果沒有像大多數(shù)歐洲國家那樣的冷沉淀物，并且使用基于CFC的策略，則施用的因子XIII很少。因此，建議監(jiān)測因子XIII的水平替換低于某一閾值作為凝血支持流程的一部分。然而，目前尚未確定嚴(yán)重創(chuàng)傷患者對FXIII替代的需要和所需的最佳水平。更新的ESA嚴(yán)重圍手術(shù)期出血管理指南建議在存在出血和FXIII水平<30％時給予FXIII濃縮制劑[638]。在針對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的近期的兩項研究中，表明FXIII水平<60％的FXIII濃縮物的使用是多模式流程的一部分，這導(dǎo)致輸血需求的大幅減少和臨床結(jié)果的改善，包括減少ICU住院時間，器官功能障礙和住院死亡率。

補(bǔ)充纖維蛋白原

推薦28如果大出血伴有低纖維蛋白原血癥，即粘彈性試驗提示功能性纖維蛋白原缺乏或血漿纖維蛋白原水平≤1.5g/L，我們推薦使用纖維蛋白原濃縮物或冷沉淀物進(jìn)行治療。(1C級)

我們推薦補(bǔ)充初始纖維蛋白原3-4g。這相當(dāng)于15-20單個供體單位的冷沉淀物或3-4克纖維蛋白原濃縮物。重復(fù)劑量應(yīng)由粘彈性試驗和纖維蛋白原水平的實驗室評估指導(dǎo)下給予(2C)。

推薦理由

纖維蛋白原是凝血級聯(lián)反應(yīng)中的最終成分，是血小板聚集的配體，因此是有效凝血和血小板功能的關(guān)鍵[377,639]。低纖維蛋白原血癥是與大出血相關(guān)的凝血功能障礙的常見成分[640]，纖維蛋白原是第一個低于臨界水平的凝血因子[641]，低纖維蛋白原血癥與死亡率增加有關(guān)[642]。僅血漿有纖維蛋白原儲備，這意味著纖維蛋白原水平的急劇下降不能很快得到補(bǔ)償。然而，血漿纖維蛋白原水平確實隨著年齡和動脈粥樣硬化而增加，并且作為一種急性期蛋白質(zhì)。根據(jù)這一點，Ohmori等人研究發(fā)現(xiàn)，不同于年輕人，年齡大于65歲的老年人，在大量失血后血纖維蛋白原水平較高，這表明老年人群中血纖維蛋白原水平是一個不良的早期失血指標(biāo)[643]。Schlimp等人和專家已經(jīng)證明入院時纖維蛋白原水平與快速獲得的常規(guī)實驗室參數(shù)如Hb和BE具有強(qiáng)烈的相關(guān)性[226,589]。在入院Hb低于100 g/L的創(chuàng)傷患者中，多達(dá)73％的患者檢測到纖維蛋白原水平低于1.5 g/L，在BE低于-6的患者中檢出率為63％[644]。Rourke等研究發(fā)現(xiàn)[536]在入院時觀察到41％的低血壓患者的纖維蛋白原水平低。

民間創(chuàng)傷性凝血功能障礙患者的中位纖維蛋白原濃度為0.9 g/L（IQR 0.5-1.5 g/L），在使用TEM的患者中最大纖維蛋白原血栓彈力MCF為6mm（IQR 0-9 mm），而只有2.5％健康志愿者的MCF <7 mm[29]。在創(chuàng)傷患者中，7mm的MCF與約1.5-2.0 g/L的纖維蛋白原水平相關(guān)[587]。 在產(chǎn)后出血中纖維蛋白原的血漿濃度是與嚴(yán)重出血獨(dú)立相關(guān)的唯一凝血參數(shù)，其水平<2 g/L則PPV為100％[645]。

我們建議當(dāng)創(chuàng)傷性出血患者的纖維蛋白原低于1.5 g / L時補(bǔ)充纖維蛋白原，這一建議得到了其他國際指南的支持[591]。 可以基于血栓彈性測量監(jiān)測的結(jié)果估計所需的纖維蛋白原劑量。對80kg患者施用0.5g纖維蛋白原可使A10 MCF增加1mm，其應(yīng)用可促進(jìn)血漿纖維蛋白原快速且可預(yù)測地增加至目標(biāo)水平。

所有用于測量纖維蛋白原濃度的技術(shù)都存在方法學(xué)問題[646,647]。 Clauss方法是實驗室檢測得金標(biāo)準(zhǔn); 然而，在人造膠體如HES存在的情況下，這種方法可能會高估實際的纖維蛋白原濃度[647]。 使用TEM的功能性纖維蛋白原測量法也受Hct [648]和FXIII水平[649]的影響。

關(guān)于補(bǔ)充纖維蛋白原，仍有三個問題尚未得到解決。首先，尚不清楚纖維蛋白原的使用，尤其是早期使用是否會降低死亡率。 一項早期的觀察性研究表明，纖維蛋白原的替代治療可以提高與戰(zhàn)斗相關(guān)創(chuàng)傷的存活率[650]。 在民間治療中，使用TEM引導(dǎo)的纖維蛋白原替代物減少了對同種異體血液制品的暴露[17,15,623]。對創(chuàng)傷大出血患者的單中心回顧性研究也表明，與預(yù)期死亡率相比，死亡率降低[516]，30天生存率也提高[651]。一項關(guān)于凝血因子濃縮物與FFP使用的開放的單中心RCT的數(shù)據(jù)表明，早期使用纖維蛋白原比早期使用FFP更有效，即更少的患者需要搶救治療[42]。

相比之下，回顧性分析接受冷沉淀的患者與未接受的患者相比，雖然冷沉淀僅用于纖維蛋白原<1.0 g/L的患者，但該組未顯示出改善的臨床結(jié)果[652]。 Tranexamic Acid在創(chuàng)傷緊急復(fù)蘇（MATTERs II）大規(guī)模軍事出血研究中的回顧性軍事應(yīng)用表明，冷沉淀可以獨(dú)立地增加TXA在需要輸血的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中的生存率[653]。然而，冷沉淀的使用通常會延遲很長時間。在PROMMTT研究[654]中，從入院至第一個冷沉淀單位輸入的中位時間為2.8小時（IQR 1.7-4.5），并且在創(chuàng)傷凝血和炎癥激活（ACIT）研究[586]中，冷沉淀物的輸入，在前六個單位的全血之后。 

到目前為止，仍然沒有充足的前瞻性臨床試驗證明，在管理出血創(chuàng)傷患者時使用其他來源的纖維蛋白原的相關(guān)風(fēng)險與獲益[264,655]。一項小型隨機(jī)，可控的可行性試驗表明，可以在創(chuàng)傷患者中盡早給予冷沉淀物，85％的患者在90分鐘內(nèi)接受冷沉淀。同一組織已經(jīng)組織了一項名為CRYOSTAT II的正在進(jìn)行的多次隨機(jī)試驗，該試驗將調(diào)查早期冷沉淀對臨床結(jié)果的影響[574]。

其次，纖維蛋白原補(bǔ)充劑使用對創(chuàng)傷后VTE發(fā)生率的影響從未得到系統(tǒng)的解決。預(yù)計，即使術(shù)中沒有輸注纖維蛋白原，創(chuàng)傷后纖維蛋白原水平也會在大手術(shù)和創(chuàng)傷后作為急性期反應(yīng)的一部分而上升[613,656-658]。有趣的是，創(chuàng)傷患者[613]或接受心臟手術(shù)的患者術(shù)中給予纖維蛋白原濃縮物導(dǎo)致術(shù)后早期纖維蛋白原水平升高，但術(shù)后第1-7天纖維蛋白原水平與術(shù)中輸入纖維蛋白原和未輸入的患者相同[ 658,659]。

最后，到目前為止，沒有任何研究能夠充分說明冷沉淀和纖維蛋白原濃度是否具有相似的功效和安全性; 因此，沒有足夠的證據(jù)證明兩種策略中哪一項最佳，或兩項策略的綜合運(yùn)用是否有益[660]

纖維蛋白原給藥的基本原理應(yīng)與FFP(R26)的理由一起閱讀。

血小板

推薦29我們推薦輸注血小板以維持血小板計數(shù)高于50×10⁹/L(1C)

對于持續(xù)出血和/或創(chuàng)傷性腦損傷的患者，我們建議維持血小板計數(shù)超過100×10⁹/L(2C)

如需輸注血小板，我們建議初始劑量為4-8單個血小板單位或一份單采血小板(2C)。

推薦理由

雖然血小板在損傷后的止血中起關(guān)鍵作用，但創(chuàng)傷患者血小板輸注的閾值和時間是有爭議的。在最初的急性失血中，骨髓和脾臟將血小板釋放到循環(huán)中，使得血小板在外周血中的減少被延緩。因此，在早期創(chuàng)傷性凝血功能障礙時，血小板計數(shù)通常在正常范圍內(nèi)（150×10⁹ /L至400×10⁹ /L）[661,662]。入院時，僅有4％的ISS為5的創(chuàng)傷患者和18％的ISS> 5的患者血小板計數(shù)<150×10⁹ /L [661]。 入院后2小時血小板計數(shù)顯著下降，接下來22小時血小板計數(shù)以1×10⁹ /L/小時下降，表明給予治療的重要性[662]。當(dāng)大約兩個血容量被液體或紅細(xì)胞成分替代時，可以預(yù)期血小板計數(shù)為50×10⁹/L[641]。

然而，入院時血小板計數(shù)可能預(yù)示著臨床預(yù)后，如一些大規(guī)模輸血創(chuàng)傷患者的隊列研究表明，血小板計數(shù)與損傷嚴(yán)重程度[661]，發(fā)病率[663]和死亡率[661]呈負(fù)相關(guān)。血小板計數(shù)低或減少也預(yù)示創(chuàng)傷患者的死亡率更高[662]，低于正常的血小板計數(shù)預(yù)測著腦出血（ICH）的進(jìn)展[663]，神經(jīng)外科干預(yù)的必要性[664]和創(chuàng)傷性腦損傷患者的死亡率[663]。

雖然血小板計數(shù)可能對結(jié)果具有預(yù)測價值，但血小板輸注增加血小板數(shù)量具有矛盾的效果。 在主動脈及腹主動脈瘤破裂引起大量出血的患者中血小板計數(shù)> 50×10⁹ /L較血小板計數(shù)<50×10⁹ /L的患者的生存率由30％增加至45％，血小板計數(shù)> 100×10⁹ /L的患者，生存率則進(jìn)一步增加至69％[666]。相比之下，血小板輸注沒有恢復(fù)創(chuàng)傷患者的血小板計數(shù)[667]，而且也不影響創(chuàng)傷性腦損傷和中度血小板減少癥患者（50-107×10⁹ /L）的結(jié)局[668]。因此，目前，在嚴(yán)重出血創(chuàng)傷患者中支持血小板輸注的特定血小板計數(shù)閾值的科學(xué)證據(jù)不足[669,670]。

低血小板計數(shù)和較高死亡率之間的聯(lián)系適用于血小板計數(shù)處于正常范圍的患者[662]這表明血小板功能障礙可能發(fā)揮了作用[285]。中度或甚至輕度下降的血小板聚集已被證明與死亡率密切相關(guān)[283,284,671]。然而，血小板輸注并未改善一般創(chuàng)傷[667]或創(chuàng)傷性腦損傷患者的血小板功能障礙[308]。血小板輸注后的重復(fù)測量表明，與輸血后血小板功能增加的患者相比，輸血的無應(yīng)答者具有更高的死亡率[289]。值得注意的是，血小板可通過提供額外的纖溶酶原激活物抑制劑-1來抑制纖維蛋白溶解，這在創(chuàng)傷性凝血病的早期治療期間可能是有益的[667]。由于血小板功能障礙可能在損傷后，甚至在大量液體或血液制品給藥之前，及復(fù)蘇期間持續(xù)存在，因此早期血小板輸注可能在創(chuàng)傷性凝血病的治療中發(fā)揮重要作用[285]。

對于創(chuàng)傷性大出血但尚未發(fā)生血小板減少癥的患者，早期給藥或更高劑量的血小板以預(yù)定的比例配合其他血液制品給藥的方案是有爭議的。雖然大多數(shù)軍隊[672,673]和民間研究[651,674-676]，運(yùn)用薈萃分析[677]和系統(tǒng)評價[678]研究了血小板輸注對嚴(yán)重創(chuàng)傷和大量輸血的影響，顯示接受高血小板：RBC比率的患者存活率提高，但回顧性和觀察性研究提供的證據(jù)可能會受到嚴(yán)重的混雜因素如存活偏倚[677]或共同干預(yù)[679]的影響。在大多數(shù)研究中沒有報道血小板輸注與開始輸注RBC和FFP時間的關(guān)系，而且可能有一個以上的最佳比例，這取決于創(chuàng)傷嚴(yán)重程度，失血的程度和活動性失血以及先前的液體給藥。考慮到當(dāng)給予RBC，血漿和血小板的比例為1：1：1時血小板數(shù)量被顯著稀釋[539]，因此輸入每位患者體內(nèi)的血小板的實際數(shù)量是未知的，因為血庫標(biāo)準(zhǔn)只估計了采血和集合血小板單位中包含的最低血小板數(shù)[678]。

血小板輸注效果不明確的另一個原因是在大多數(shù)觀察性研究中難以區(qū)分高血小板：RBC比率與高血漿：RBC比率的影響。與高血漿：RBC比率相比，血小板對存活的影響不那么強(qiáng)[680,681]，高于高血漿量[651,673]或甚至不存在[682,683]的影響。在TBI患者中，發(fā)現(xiàn)輸注高血小板：RBC比率和低血漿：RBC比率與改善的存活率相關(guān)[684]。有趣的是，穿透性損傷[681]和女性[680]的患者不能從高血小板：RBC比率中獲益，并且在接受較高血小板：RBC比率的非大量輸血患者中沒有觀察到死亡率的差異[685]。

然而，大型前瞻性隊列研究表明，在入院后6小時，高血小板：RBC比率與生存獲益相關(guān)，這表明存活著偏差可能低[576,679]。 較高的血小板比率和死亡率之間的顯著保護(hù)性關(guān)聯(lián)僅在前6小時內(nèi)集中，與高血漿比率相反，高血漿比率在最初的24小時內(nèi)是保護(hù)性的[576]。最近的一項觀察性研究證實，盡管傷口感染和肺炎的發(fā)生率較高，但損傷后4小時內(nèi)（4-24小時內(nèi)）高血小板：紅細(xì)胞比例（≥1:1.5）與損傷后30天內(nèi)多器官衰竭和死亡率較低顯著相關(guān)。

一個大型多中心隨機(jī)對照試驗（PROPPR），旨在評估血液制品比例（1:1:1或1:1:2 新鮮冰凍血漿:血小板：紅細(xì)胞）對患者結(jié)局的益處，表明24小時或30天經(jīng)驗性即刻（到達(dá)創(chuàng)傷中心后幾分鐘內(nèi)）血小板輸注對生存無益處[534]。值得注意的是，本試驗中的干預(yù)措施在新鮮冰凍血漿和血小板的比例以及給藥順序上都存在差異，第一個產(chǎn)品是1:1:1組接受血小板，第二批血液產(chǎn)品提供前1:1:2不接受血小板，在給藥6個紅細(xì)胞和3個新鮮冰凍血漿單位后，1:1:1組中有更多的患者在24小時時因失血而止血，死亡經(jīng)驗較少。然而，這些結(jié)果不是試驗的預(yù)先規(guī)定的結(jié)果，如果分析沒有將失血與其他死亡原因結(jié)合起來，單是失血不會成為死亡的重要原因[687]。不幸的是，這項研究沒有獨(dú)立研究血漿和血小板對預(yù)后的影響。

一項對6個隨機(jī)對照試驗（5個在創(chuàng)傷患者中）的系統(tǒng)回顧，關(guān)于大量輸血血液制品的最佳劑量、時間和比率，發(fā)現(xiàn)沒有證據(jù)表明使用較高的比率可以提高死亡率或發(fā)病率。作者得出的結(jié)論是，沒有足夠的證據(jù)來推薦1:1:1的血漿和血小板與紅細(xì)胞的比例超過1:1:2的比例或護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)[688]。

關(guān)于早期給予輸注大劑量血小板益處的觀察試驗和隨機(jī)試驗之間的差異尚未完全解釋。有趣的是，接受大量輸血（尤其是血小板輸注）的創(chuàng)傷患者的血小板計數(shù)進(jìn)一步減少，與供體相關(guān)的功能下降不成比例[300]，從而使所給血小板產(chǎn)品的質(zhì)量受到質(zhì)疑[689]。

比例驅(qū)動復(fù)蘇的一個理論缺陷是血漿和血小板過度輸注，導(dǎo)致沒有益處或增加發(fā)病率，如多器官衰竭[578，675]。最近的觀察表明，早期輸注新鮮冰凍血漿（0–6 h）和延遲輸注（7–24h）血小板分別是24 h后低氧血癥和ARDS的危險因素[690]，接受大于250ml血小板的非大量輸注鈍性創(chuàng)傷患者更容易發(fā)生ARDS[691]。最近一項前瞻性多中心隊列研究得出結(jié)論，在危重患者中，輸血小板（而不是紅細(xì)胞和血漿）是獲得醫(yī)院感染的獨(dú)立危險因素[692]。引入病原體減少技術(shù)可能會消除與血小板產(chǎn)品病原體污染相關(guān)的許多不良影響，但有降低血小板輸注有效性的風(fēng)險[693，694]。

儲存血小板的輸注也可能對血小板輸注的有效性起作用。調(diào)整混雜因素后，接受5天儲存的無通氣血小板治療的患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險比接受新鮮血小板治療的患者高2.4倍，包括急性腎衰竭、ARDS和敗血癥[695]。盡管冷藏血小板可降低循環(huán)壽命，但與室溫血小板相比，它們具有更好的止血效果，因此在治療嚴(yán)重創(chuàng)傷性出血方面具有潛在的益處[696]。

血小板的治療劑量是一種單采血小板產(chǎn)品，大約相當(dāng)于4到6個單位的聚集血小板，包含大約3-4×10¹¹個血小板[669,670]。美國使用的富含血小板的血漿比歐洲主要使用的高產(chǎn)量濃縮血小板含有更少的血小板，濃縮血小板是由Apherise公司生產(chǎn)的，或者匯集了五層淺黃色的外衣。在分析支持高水平血小板輸注的研究結(jié)果時，應(yīng)考慮這一差異。此外，黃褐色涂層法已被證明含有更多血小板衍生的微顆粒，而白細(xì)胞減少的血小板則來自于無血小板或富含血小板的血漿制劑。即使是用非采出血小板產(chǎn)品，儲存過程中積累的代謝產(chǎn)物也可能對血小板的恢復(fù)和存活產(chǎn)生影響，從而影響臨床結(jié)果[689]。

4-8個血小板單位或單個供體的無通氣單位的劑量通常足以在血小板減少性出血患者中止血，并應(yīng)將血小板計數(shù)增加30-50×10⁹/L。然而，在血小板消耗增加的情況下，外周血中通常60-70%的恢復(fù)率可能更低[697]。盡管建議使用ABO相同或至少ABO兼容的血小板以提供良好的產(chǎn)量，但使用ABO不兼容的血小板以減少浪費(fèi)是可以接受的[669]。

鈣劑

推薦30我們推薦在大量輸血期間監(jiān)測離子鈣水平并保持其在正常范圍內(nèi)(1C)；我們建議使用氯化鈣糾正低鈣血癥(2C)。

推薦理由

鈣離子形式的正常濃度范圍為1.1-1.3毫摩爾/升，并受酸堿度影響；0.1單位的酸堿度增加將離子鈣濃度降低約0.05毫摩爾/升[698]。離子鈣在纖維蛋白聚合位點的形成和穩(wěn)定中起著重要作用；因此，鈣濃度的降低對所有血小板相關(guān)功能都有影響[698]。此外，在離子鈣水平降低的情況下，心臟的收縮力和全身血管阻力較低。實驗室測試可能不能反映低鈣血癥對凝血過程的負(fù)面影響，因為血液樣本在分析前經(jīng)過重新校準(zhǔn)。

急性低鈣血癥是大量輸血的常見并發(fā)癥[699]，入院時低離子鈣水平與死亡率增加有關(guān)[700]。在接受輸血的患者中，低鈣血癥是由血清Ca²⁺的檸檬酸螯合作用引起的，每個包裝的紅細(xì)胞和FFP含有約3克檸檬酸鹽作為防腐劑和抗凝劑。正常情況下，肝臟在幾分鐘內(nèi)代謝并清除檸檬酸鹽。然而，對于出血性休克并需要大量輸血的患者，肝功能往往因灌注不足而受損。需要大量輸血的危重病人的低鈣血癥是有害的，因為Ca²⁺在正常凝血中起著關(guān)鍵作用。Ca²⁺是激活因子II、VII、IX和X以及凝血級聯(lián)的蛋白質(zhì)C和蛋白質(zhì)S的輔因子，它也有助于血管損傷部位的血小板粘附。在最初的24小時內(nèi)，低鈣血癥能比最低的纖維蛋白原濃度、酸中毒和最低的血小板計數(shù)更好地預(yù)測死亡率和需要多次輸血[701]。大多數(shù)市面上的血?dú)夥治鰞x可以很容易地將離子鈣水平的測量與血?dú)夥治鲆黄疬M(jìn)行。

一項對接受大量輸血并出現(xiàn)低血鈣（Ca²⁺<1.12）患者的回顧性研究表明，與中度低血鈣（Ca²⁺<0.90）患者相比，嚴(yán)重的低血鈣（Ca²⁺<0.90）與高APTT、高血乳酸水平、低血小板計數(shù)和低血ph相關(guān)。Ca²⁺<0.90組接受了更多的血液制品（34對22單位），死亡率明顯更高（49%對24%）[702]。

  由于低Ca²⁺水平低于0.9 mmol/L或血清總校正鈣水平為7.5 mg/dL或更低的輸血誘導(dǎo)的低鈣血癥需要迅速的鈣置換，因為低于0.8 mmol/L的電離Ca²⁺水平與心臟節(jié)律紊亂有關(guān)。因此，離子鈣濃度應(yīng)保持在正常范圍內(nèi)。然而，目前尚無資料表明，預(yù)防電離低血鈣癥可降低需要大量輸血的嚴(yán)重出血患者的死亡率。

為了糾正低鈣血癥，氯化鈣優(yōu)先于葡萄糖酸鈣，因為10%氯化鈣每10毫升含有270毫克的元素鈣，而10%葡萄糖酸鈣每10毫升含有90毫克的元素鈣[703]。在肝功能異常的情況下，氯化鈣也可能比葡萄糖酸鈣更好，因為檸檬酸鹽代謝降低導(dǎo)致離子鈣釋放緩慢。

重組活化凝血因子VII(rFVIIa)

推薦31我們不推薦使用rFVIIa作為一線止血治療(1B)

我們推薦只有在盡管所有其他嘗試控制出血和使用常規(guī)止血措施的最佳治療后仍大出血和創(chuàng)傷性凝血病持續(xù)存在的情況下才考慮rFVIIa(2C)。

推薦理由

重組活化凝血因子VII作用于內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，但依賴足夠數(shù)量的血小板和纖維蛋白的原有活性[704，705]。創(chuàng)傷后，應(yīng)盡可能將酸堿度和體溫恢復(fù)到接近生理水平，因為即使是酸堿度和體溫的微小降低也會導(dǎo)致凝血酶動力學(xué)減慢[413、415、706]。這一點尤為重要，因為在嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中凝血酶的生成通常是正常的[613]。根據(jù)澳大利亞和新西蘭血瘀登記處的數(shù)據(jù)進(jìn)行的初步研究表明，在血液ph<6.9的患者中給予rfviia沒有價值[708]。隨后的研究表明，在給予重組活化凝血因子VII之前，ph<7.1與28天死亡率的增加獨(dú)立相關(guān)[709-711]。

僅當(dāng)結(jié)合手術(shù)方法、最佳實踐使用血液制品、使用抗纖維蛋白溶解藥、糾正嚴(yán)重酸中毒、嚴(yán)重低溫和低度血腫不能控制出血時，才應(yīng)考慮重組活化凝血因子VII。血液制品的最佳實踐使用包括RBC、血小板、FFP和導(dǎo)致HCT高于24%、血小板高于50×10⁹/L和纖維蛋白原高于1.5-2.0 g/L的冷沉淀/纖維蛋白原。法國最近的一項隊列研究，包括用重組活化凝血因子VII治療持續(xù)性大出血的嚴(yán)重鈍性或穿透性創(chuàng)傷患者，結(jié)果表明，ADH可導(dǎo)致嚴(yán)重的出血。在注射重組活化凝血因子VII之前，與上述標(biāo)準(zhǔn)的一致性與較低的死亡率和較少的輸血相關(guān)[712]。

盡管大量的病例研究和系列報告表明用重組活化凝血因子VII治療創(chuàng)傷后出血是有益的，但只有少數(shù)高質(zhì)量的研究支持這些說法[713-715]。在一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，報告了大劑量重組活化凝血因子VII對鈍性（n=143）或穿透性（n=134）創(chuàng)傷患者的療效。接受8單位紅細(xì)胞后，分配到重組活化凝血因子VII組的患者最初接受200μg/kg，第二和第三次重組活化凝血因子VII劑量分別為100μg/mg 1和3 h。與安慰劑相比，鈍性創(chuàng)傷患者存活超過48小時并被分配接受重組活化凝血因子VII，與安慰劑相比，需要較少的RBC輸注和大量輸注（>20單位RBC）。相比之下，穿透性創(chuàng)傷患者沒有明顯的效果，盡管觀察到紅細(xì)胞需求減少和大量輸血減少的趨勢[716]。在其他回顧性研究和病例報告中也觀察到了類似的結(jié)果和趨勢[717-719]。一項進(jìn)一步的隨機(jī)臨床試驗旨在評估重組活化凝血因子VII作為主要創(chuàng)傷患者直接止血的輔助手段，這些創(chuàng)傷患者在損傷后12小時內(nèi)出血4到8個紅細(xì)胞單位，盡管有嚴(yán)格的DCR和手術(shù)治療，但仍在出血?；颊呓邮苤亟M活化凝血因子VII（最初為200μg/kg；1和3小時為100μg/kg）或安慰劑治療。由于在獲得知情同意和招收更多重傷患者方面存在挑戰(zhàn)，該試驗提前終止（n=573），導(dǎo)致低死亡率，導(dǎo)致無效分析。研究隊列中的血栓形成不良事件相似[720]。最近的一項薈萃分析得出結(jié)論，重組活化凝血因子VII在其當(dāng)前許可證適應(yīng)證之外的療效尚未證實，甚至與動脈血栓發(fā)生率的增加有關(guān)。因此，重組活化凝血因子VII應(yīng)僅用于獲得許可的適應(yīng)癥或研究背景中[721]。同樣，另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)重組活化凝血因子VII治療的患者有更多的動脈血栓形成[722]。

事實上，使用重組活化凝血因子VII治療創(chuàng)傷性凝血障礙是一種“標(biāo)示外”的指征，并且使用重組活化凝血因子VII可能會增加血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險[723]。薈萃分析顯示，2000多名患者在不同臨床環(huán)境下接受安慰劑對照試驗，但目前已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥以外，動脈血栓栓塞不良事件的風(fēng)險更高（接受重組活化凝血因子VII治療的患者為5.6%，安慰劑治療的患者為3.0%）。然而，這一結(jié)果與創(chuàng)傷患者的研究相矛盾，在創(chuàng)傷患者中使用重組活化凝血因子VII與血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險增加無關(guān)[725]。一項回顧性單中心隊列研究分析了152名外科和外傷患者，與低劑量（30μg/kg）相比，高劑量重組活化凝血因子VII（100μg/kg）與血栓栓塞事件發(fā)生率無關(guān)。然而，在接受心胸外科手術(shù)和穿透性創(chuàng)傷的患者中，血栓栓塞事件的發(fā)生率較高（約21%）。

在孤立性頭部損傷和創(chuàng)傷性ICH患者中，使用重組活化凝血因子VII對患者結(jié)局沒有積極影響，甚至被發(fā)現(xiàn)是有害的[72728]。目前的證據(jù)不支持使用任何止血藥物，包括重組活化凝血因子VII，可以降低腦外傷和相關(guān)ICH患者的死亡率或殘疾[729]。

VII.逆轉(zhuǎn)抗血栓藥物

逆轉(zhuǎn)抗血栓藥物

推薦32對持續(xù)出血患者，我們推薦逆轉(zhuǎn)抗血栓藥物的作用(1C)。

1.維生素K拮抗劑

2.直接口服抗凝劑-凝血因子X抑制劑

3.直接口服抗凝劑-凝血酶抑制劑

4.抗血小板藥物

推薦理由

不同抗凝劑的逆轉(zhuǎn)在本指南的單獨(dú)章節(jié)中考慮，因為每種抗凝劑逆轉(zhuǎn)背后的策略和機(jī)制是不同的。我們希望提醒讀者，患者服用抗血栓藥物是因為他們有潛在的血栓風(fēng)險。因此，逆轉(zhuǎn)的需要需要與個體的凝血酶原狀態(tài)進(jìn)行權(quán)衡。例如，一個患有老式人工二尖瓣的患者一旦抗凝被抵消，就有很高的血栓形成風(fēng)險；因此，完全逆轉(zhuǎn)抗凝劑只有在存在危及生命的出血時才是合理的。

一旦抗凝劑被逆轉(zhuǎn)，患者就有血栓形成的風(fēng)險，因為沒有抗凝劑，對創(chuàng)傷后發(fā)生的急性期反應(yīng)，可能發(fā)生逆轉(zhuǎn)劑的凝血酶原效應(yīng)。因此，在控制出血后，應(yīng)盡快采取適當(dāng)?shù)难A(yù)防措施。

逆轉(zhuǎn)維生素K依賴性口服抗凝藥

推薦33在創(chuàng)傷出血患者中，我們推薦早期使用PCC和靜脈注射5mg維生素K1以緊急逆轉(zhuǎn)維生素K依賴性口服抗凝藥(1A)。

推薦理由

香豆素（更準(zhǔn)確地說，4-羥基香豆素）衍生物是維生素K拮抗劑，盡管DOACS的使用越來越多，但仍被廣泛使用。華法林是世界上最常用的維生素K拮抗劑，香豆素也有類似的作用，但其半衰期較短（醋硝香豆醇）或更長（苯丙香豆醇）（730）。維生素K拮抗劑最常用于預(yù)防房顫患者的中風(fēng)。其他適應(yīng)癥包括預(yù)防靜脈或動脈血栓栓塞或機(jī)械心臟瓣膜血栓形成。有三種治療方法可逆轉(zhuǎn)維生素K拮抗劑，如華法林：維生素K、PCC和FFP。

使用PCC[607,731]可快速實現(xiàn)VKA的生化逆轉(zhuǎn)。所有關(guān)于華法林使用的現(xiàn)代指南都建議快速恢復(fù)正常的INR，盡管在一些病例中有證據(jù)表明這降低了ICH患者的顱內(nèi)出血和改善臨床預(yù)后[604，732–735]，其中有建議如果快速使用PCC，會有更大的改善[734]。

對于VKAS的即時逆轉(zhuǎn)，缺失的凝血因子FII、FIX和FX可替換為PCC[736]。然而，在過去，不同配方的FVII含量存在顯著差異，三因素PCC的FVII非常少?，F(xiàn)代PCC配方中含有大量的FVII，可以完全逆轉(zhuǎn)VKAS對輸液的影響。不幸的是，一些國家只能使用三要素PCC，這使得國際標(biāo)準(zhǔn)化比率的修正很差，因此，如果有四要素PCC，則不建議使用。由于所給FVII的半衰期僅為6小時，因此在這段時間之后，使用植物甲萘醌（維生素K1）和PCC來刺激維生素K依賴性凝血因子的生理生成非常重要[736]。

PCC的替代品是FFP，它含有在血漿所有其他成分中稀釋的凝血因子缺失。然而，需要大量的自由流速度，并不總是實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，并且存在TACO和TRALI的風(fēng)險[736]。最近對包括2878例患者的19項研究（18個隊列和1個隨機(jī)對照試驗）進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，結(jié)果表明PCC比FFP[731]提供了更快速和更完整的因子置換[或0.64（95%可信區(qū)間0.27-1.5]。此外，PCC受者（2.5%）的血栓栓塞并發(fā)癥比FFP受者（6.4%）少。然而，兩組患者的臨床結(jié)果都相似[731]。

以25-50 U/kg的劑量靜脈注射四要素PCC，并且有可用的算法根據(jù)體重和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率水平計算最合適的劑量[736]。建議逐步劑量，例如，如果INR為2–4.0，則為25 U/kg；如果國際標(biāo)準(zhǔn)化比率為4–6.0，則為35 U/kg；如果國際標(biāo)準(zhǔn)化比率大于6.0，則為50 U/kg[737]。

維生素K也應(yīng)通過靜脈注射。逆轉(zhuǎn)后一周必須定期檢查INR，因為少數(shù)患者需要超過一周的時間清除血液中的華法林，因此可能需要額外的維生素K[738]。靜脈注射維生素K的一種罕見且不可預(yù)測但重要的副作用是過敏反應(yīng)，在某些情況下會導(dǎo)致心臟驟停，通過非免疫球蛋白E（IgE）機(jī)制，每100000劑發(fā)生3次，可能是由于維生素K溶液中的增溶劑[739]。

用額外的PCC和維生素K1過度糾正華法林逆轉(zhuǎn)可能導(dǎo)致傷害。超過10毫克的維生素K1可以阻止數(shù)天內(nèi)的再華法林化，過度使用PCC（INR在正常范圍內(nèi)時再給予PCC）可能會產(chǎn)生凝血酶原狀態(tài)，這可能導(dǎo)致進(jìn)一步的血栓形成[736]。

使用PCC與恢復(fù)期靜脈和動脈血栓形成的風(fēng)險增加有關(guān)，這與先前存在的風(fēng)險以及可能使用PCC有關(guān)[736]。與四因素PCC相比，使用三因素PCC的創(chuàng)傷患者血栓栓塞事件的發(fā)生率更高[624]。因此，對于接受PCC治療的患者，在控制出血后盡早預(yù)防血栓形成是明智的。

直接口服抗凝藥-因子Xa抑制劑

推薦34我們推薦對于口服或懷疑口服直接抗因子Xa藥如阿哌沙班、依度沙班或利伐沙班之一治療的患者測量其相應(yīng)的血藥水平(2C)

我們推薦針對特定抗凝藥物檢測抗Xa活性。如果無法檢測，我們建議尋求血液專家的建議(2C)

如果出血是危及生命的，我們推薦靜脈輸注氨甲環(huán)酸(15mg/kg或1g)，并考慮使用PCC(25-50U/kg)，直到獲得特定的解藥(2C)。

直接口服抗凝藥-直接凝血酶抑制劑

推薦35我們推薦對于口服或懷疑口服達(dá)比加群的患者使用稀釋凝血酶時間測量達(dá)比加群血漿水平(2C)

如果無法檢測，我們推薦測量標(biāo)準(zhǔn)凝血酶時間，以便定性估計是否有服用達(dá)比加群(2C)

如果出血危及生命，我們推薦靜脈給予idarucizumab(5g)(1B)，建議靜脈輸注氨甲環(huán)酸(15mg/kg或1g)(2C)。

推薦理由

近年來，直接口服抗凝劑（DOAC）已被批準(zhǔn)用于治療和預(yù)防VTE，預(yù)防心房顫動和急性冠狀動脈綜合征。這些抗凝劑主要作為因子Xa直接抑制劑（阿哌沙班，依多沙班，利伐沙班）或作為凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）[740]。在許多國家，這些藥物占DOAC處方的大部分，應(yīng)用這些藥物中的一種治療創(chuàng)傷患者的臨床經(jīng)驗雖然有限但在逐漸增加[741-747]。令人欣慰的是，大多數(shù)研究表明，應(yīng)用DOAC并沒有增加患者發(fā)生嚴(yán)重、一般出血或者顱內(nèi)出血的風(fēng)險和病死率。然而，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，大多數(shù)這些研究包含有老年患者（中位年齡67-85歲）承受最小鈍性創(chuàng)傷范圍從跌倒（沒有正式的ISS評估）到中值ISS值最多9分。此外，一項研究發(fā)現(xiàn)，與沒有應(yīng)用抗凝患者相比，應(yīng)用維生素K拮抗劑（VKA）患者創(chuàng)傷后死亡率更高[741]。一項納入準(zhǔn)創(chuàng)傷人群（中位年齡42歲）的研究顯示應(yīng)用達(dá)比加群和VKA治療組患者的病死率相近（13.9％），但是高于應(yīng)用阿司匹林或氯吡格雷的對照組患者（6-8％）[741]。

DOAC血藥濃度是決定是否需要主動應(yīng)用逆轉(zhuǎn)藥物的最重要因素。研究顯示，逐漸增加DOAC血漿水平會影響實驗室[748]和粘彈性凝血試驗結(jié)果[257,749-751]，并且在標(biāo)準(zhǔn)化損傷的動物實驗中出血量有顯著的增加[752]。 因此，早期評估實驗室凝血試驗和直接測量DOAC水平對于接受或懷疑接受DOAC的創(chuàng)傷患者至關(guān)重要[753]。重要的是，應(yīng)高度認(rèn)識到任何入院的患者都可能被應(yīng)用抗凝劑，因為大多數(shù)嚴(yán)重創(chuàng)傷的患者太不適而難以將是否應(yīng)用DOAC的信息傳遞給急診醫(yī)師。常用的實驗室檢測包括PT，抗因子Xa和凝血酶時間的測量，用來評估患者是否接收抗凝治療，如果是，則分別通過哪種藥劑，VKA，F(xiàn)Xa抑制劑或凝血酶抑制劑。粘彈性凝血試驗也可能有幫助，因為應(yīng)用DOAC，但不是治療劑量的VKA，會逐漸延長凝血時間（ROTEM?）和反應(yīng)（R）時間（TEG?），同時增加DOAC血漿濃度。但是，如果患者有創(chuàng)傷引起的凝血病，區(qū)分每種可能的先前治療的效果將較為困難[257,749-751]。

如果檢測到抗因子Xa活性，可以開始凝血酶原復(fù)合物（PCC 25-50 U/kg）治療。鑒于PCC產(chǎn)品可能具有血栓形成的風(fēng)險，我們建議較為謹(jǐn)慎的方法是：初始劑量為25 U/kg，必要時重復(fù)[620]。在創(chuàng)傷患者中建議同時使用TXA 15mg /kg（或1g）（參見R22）。 2018年5月，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)andexanet alpha（一種凝血因子Xa抑制劑） [754]作為緊急逆轉(zhuǎn)利伐沙班和阿哌沙班的解毒劑。但是，目前歐洲藥品管理局（EMA）的尚未批準(zhǔn)。

PCC治療是否改善血液淤滯狀態(tài)，減少出血可能取決于抗因子Xa活性水平。利伐沙班血藥濃度約為500-700 ng / mL時，對家兔出血未見治療效果[755]。 然而，在大鼠實驗中，逐漸提升四因子PCC的劑量減少了出血量，在這些實驗中，通過施用25U / kg的PCC劑量，在利伐沙班血漿濃度為約150ng / mL的動物中，出血量是正常的。利伐沙班血漿濃度約為280 ng /mL時，出血的正?；枰狿CC劑量提升至50 U/kg。 然而，在利伐沙班血藥濃度約為480 ng/mL時，即使給予100 U/kg PCC也無法降低出血量[752]。

在達(dá)比加群引起的危及生命的出血和抗FIIa活性的情況下，應(yīng)首先使用idarucizumab（達(dá)比加群的特異性逆轉(zhuǎn)劑5g iv）治療[756,757]。由于idarucizumab的作用短暫，可能需要重復(fù)使用[758]。 一旦給予idarucizumab，在5-10分鐘內(nèi)重復(fù)凝血試驗（實驗室和粘彈性試驗）也很重要，因為這些試驗受到達(dá)比加群的影響。因此，只有在達(dá)比加群被中和后，試驗才能顯示出嚴(yán)重創(chuàng)傷患者中通常存在的潛在創(chuàng)傷誘發(fā)的凝血病[759]。

抗血小板藥

推薦36對于服用抗血小板藥物伴有持續(xù)出血的患者，如存在血小板功能障礙，我們推薦輸注血小板(2C)

對于服用抗血小板藥物伴有顱內(nèi)出血且需手術(shù)的患者，我們推薦輸注血小板(2B)

對于服用抗血小板藥物伴有顱內(nèi)出血但不需要手術(shù)的患者，我們推薦避免輸注血小板(2B)

對于服用抗血小板藥物或血管性血友病患者，我們推薦考慮使用去氨加壓素(0.3μg/kg)(2C)。

推薦理由

關(guān)于APA對創(chuàng)傷性出血的影響存在互相矛盾的研究數(shù)據(jù)。研究顯示，正在進(jìn)行抗血栓治療，且無腦損傷的一般創(chuàng)傷的急診入院患者[760，761]，死亡風(fēng)險并未顯著增加。

在嚴(yán)重創(chuàng)傷前應(yīng)用抗凝血劑和APA的老年患者（≥65歲）中，只有應(yīng)用華法林組的患者的出血風(fēng)險顯著增高[762]，但在其他研究中，傷前使用APA與24小時內(nèi)大量相關(guān)輸血[763]和的止血劑應(yīng)用有關(guān)[764]，但對救治結(jié)局沒有影響。 

在鈍性胸部創(chuàng)傷患者中，既往使用APA也是并發(fā)癥發(fā)生的危險因素[765]。與對照組相比，正在應(yīng)用氯吡格雷，但未使用其他APA（阿司匹林或dypiridamole）或抗凝劑的老年（60至80歲）創(chuàng)傷性跌倒患者，其死亡率，住院時間和并發(fā)癥發(fā)生率均較高[766]。

來自非選擇性整形外科手術(shù)的數(shù)據(jù)也是存在分歧的。應(yīng)用阿司匹林與髖部骨折手術(shù)后第一年的術(shù)后輸血需求增加和全因死亡率增加相關(guān)[767]，但并未獨(dú)立影響骨盆骨折患者的發(fā)病率和死亡率，盡管RBC輸血增加[768]。兩項病例對照研究的薈萃分析[769,770]和一項系統(tǒng)評價[771]發(fā)現(xiàn)，與未服用氯吡格雷的患者相比，服用氯吡格雷的患者髖部骨折手術(shù)術(shù)后48小時內(nèi)出血或輸血量的風(fēng)險相似，作者建議所有患者采用早期抗血小板治療為常規(guī)方案，盡管需要輸血的患者比例可能略有增加（5％）[769]，但死亡率并未增加[769]。進(jìn)一步研究證實了服用氯吡格雷的患者髖部骨折早期手術(shù)的安全性（死亡率或并發(fā)癥沒有增加）[772,773]。 然而，在應(yīng)用雙重APA治療的患者中，預(yù)計Hb的降低更多[773,774]。 相比之下，在另一項研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，接受氯吡格雷治療期間骨折的患者盡管術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率率相同，但預(yù)后較差：術(shù)中輸血，ICU和住院時間以及1年死亡率均較高[775]。

上述研究結(jié)果的差異可能反映了患者和地區(qū)相關(guān)因素的差異，圍手術(shù)期持續(xù)性或APA短暫（48-72小時內(nèi)）應(yīng)用中斷以及缺乏混雜因素分析。一些研究發(fā)現(xiàn)，接受氯吡格雷治療的患者出血風(fēng)險低的可能原因包括個體對藥物的反應(yīng)性，以及圍手術(shù)期給予的其他藥物（如質(zhì)子泵抑制劑）的相互作用有關(guān)[771]。

傷前應(yīng)用APA治療在鈍性頭部創(chuàng)傷患者顱內(nèi)出血（ICH）發(fā)生中的作用也存在爭議。 一項有關(guān)隊列研究和病例對照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，APA（主要是氯吡格雷）的使用與顱腦損傷患者的ICH風(fēng)險增加有關(guān)，并且這種關(guān)聯(lián)與輕度創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）患者的相關(guān)性最大[776]，該研究結(jié)果支持增加APA使用的標(biāo)準(zhǔn)，以改善對院外需要創(chuàng)傷中心護(hù)理的老年人的識別[777]。 

對于聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與VKA治療的患者，硬膜下血腫的發(fā)生的風(fēng)險顯著增加[778]。 然而，由于研究有限，在接受阿司匹林單藥治療的患者中無法建立與創(chuàng)傷性ICH的關(guān)聯(lián)性[776]。 有趣的是，一項研究顯示，阿司匹林和非氯吡格雷的使用與地面跌倒后入院的老年患者（> 60歲）的顱內(nèi)出血顯著相關(guān)[779]。 相比之下，一項對美國11家醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)服務(wù)中心運(yùn)送的頭部受傷老年人前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，受傷前是否使用抗凝劑或APA，患者ICH發(fā)生率沒有差異[780]，且該研究不支持對應(yīng)用APA或抗凝藥物治療患者觀察更長時間以監(jiān)測是否有延遲ICH的發(fā)生 [781]。另一項前瞻性隊列研究顯示，地面跌倒后創(chuàng)傷性ICH的發(fā)生率較低，且應(yīng)用APA與應(yīng)用抗凝劑患者發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異[782]。

在非創(chuàng)傷和創(chuàng)傷相關(guān)的ICH的患者中，救治結(jié)局與受傷前是否應(yīng)用APA之間的關(guān)系是存在爭議的。 在首次發(fā)生ICH的住院患者中，與不用阿司匹林患者相比，使用阿司匹林聯(lián)合或不聯(lián)合服用氯吡格雷的，患者30天卒中死亡率增加20-25％[783]，并且在應(yīng)用阿司匹林治療的患者中進(jìn)行的一項RCT研究也顯示顱內(nèi)出血量和死亡率也是增加的[784]。與非致命性硬膜下血腫相比，致死性硬膜下血腫與抗血栓形成藥物相關(guān)性更強(qiáng)[778]。同樣，與沒有APA預(yù)處理的患者相比，APA預(yù)處理患者在血腫清除術(shù)后住院期間死亡的風(fēng)險顯著增高（OR 2.5; 95％CI 1.24-4.97，p <0.01）; 但在接受保守治療的APA患者中沒有差異[785]。在一項前瞻性研究中，前期應(yīng)用APA與血腫體積獨(dú)立相關(guān)[786]，但在一項使用傾向匹配評分的回顧性研究中沒有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)關(guān)系[787]。 然而，一項對7項試驗的薈萃分析顯示，對不同應(yīng)用APA的患者，前期應(yīng)用APA血腫增加的風(fēng)險較高，但不增加死亡率 [786]。 

另一項納入22項試驗的薈萃分析顯示對原發(fā)性ICH患者，既往APA治療與高死亡率相關(guān)，可能主要?dú)w因于其早期的強(qiáng)烈影響[788]。 相比之下，在ICH患者的大型數(shù)據(jù)庫中，只有雙重APA治療（主要是阿司匹林和氯吡格雷），但沒有單一藥物與更高的院內(nèi)死亡率相關(guān)的研究[789]。

既往一項對病例對照和隊列研究進(jìn)行的薈萃分析顯示，在鈍性頭部創(chuàng)傷患者中，在傷前應(yīng)用APA的患者中，死亡風(fēng)險僅略有增加但無顯著性[790]。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，輕度頭部創(chuàng)傷或水平面跌倒患者接受APA治療的患者（主要是阿司匹林，氯吡格雷或兩者）與病變惡化[791,792]，神經(jīng)外科干預(yù)需求[791]，住院時間延長和殘疾率增加[793]，或?qū)ι鏇]有影響[794,795]，神經(jīng)學(xué)結(jié)果[786,796]，需要進(jìn)行神經(jīng)外科手術(shù)[794,797]，出血性并發(fā)癥和去骨瓣減壓術(shù)后需要再次手術(shù)[798]，是否需要常規(guī)神經(jīng)外科會診[797]或重復(fù)CT [799] 有關(guān)。

有報道顯示，在創(chuàng)傷性ICH之前應(yīng)用氯吡格雷，與發(fā)生不利的長期神經(jīng)學(xué)結(jié)果的風(fēng)險增加[800]，病變的進(jìn)展和神經(jīng)外科手術(shù)的需要有關(guān)[801]。相比之下，應(yīng)用阿司匹林與創(chuàng)傷性ICH的患者的CT所示出血量，臨床惡化或死亡率無關(guān)[289,802]。

在接受急診神經(jīng)外科手術(shù)的創(chuàng)傷性ICH老年患者中，術(shù)前應(yīng)用低劑量阿司匹，圍手術(shù)期出血，住院時間或住院死亡率也沒有增加，但這些結(jié)果與圍手術(shù)期更高的血小板輸注率之間的關(guān)系需進(jìn)一步證實[803]。 最近的一項有關(guān)TBI的薈萃分析證實了氯吡格雷與臨床惡化或神經(jīng)外科干預(yù)之間的統(tǒng)計學(xué)關(guān)系，但在應(yīng)用阿司匹林患者，這些結(jié)果之間沒有關(guān)聯(lián)[804]。

血小板計數(shù)降低會增加額外的風(fēng)險。 血小板計數(shù)<100×10⁹ / L與TBI患者出血的進(jìn)展相關(guān)（合并OR 4.74 [95％CI 2.44-9.20]，p <0.001）[805]，患者出血進(jìn)行性進(jìn)展且血小板計數(shù)<150×10⁹ / L時表現(xiàn)出更快的出血擴(kuò)張速率[806]。TBI患者在在院前應(yīng)用APA且血小板計數(shù)<135×10⁹/ L時，重復(fù)頭部CT掃描中更有可能（12.4倍95％CI 7.1-18.4）發(fā)現(xiàn)ICH進(jìn)展; 血小板計數(shù)≤95×10⁹/ L患者更可能需要神經(jīng)外科手術(shù)干預(yù)（31.5倍95％CI 19.7-96.2）[665]。

這些發(fā)現(xiàn)，結(jié)合一些患者對阿司匹林，氯吡格雷或兩種藥物無反應(yīng)的事實，表明可靠的血小板功能檢測將有助于指導(dǎo)出血創(chuàng)傷患者的逆轉(zhuǎn)治療。對于隱匿性血小板功能障礙的患者，可以通過血小板輸注確定，或者避免不必要的血小板輸注[289]。目前，關(guān)于血小板功能的最佳檢測方法尚未達(dá)成一致（參見R11），并且關(guān)于應(yīng)用APA的出血患者，輸注血小板是否合理也存在爭議。

針對血小板輸注改善實驗室指標(biāo)顯示的血小板功能的研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果。

在服用阿司匹林和氯吡格雷的健康志愿者中進(jìn)行的體外研究顯示，相當(dāng)于一到兩到三個血小板庫（單采血液成分單位）可以分別使阿司匹林和阿司匹林加氯吡格雷患者的血小板功能正常化[807]。 

然而，在進(jìn)一步的離體研究中，血小板補(bǔ)充可完全逆轉(zhuǎn)阿司匹林的作用[808,809]，但對氯吡格雷[808,810]，普拉格雷[810,811]或替格瑞洛，血小板輸注抑制ADP依賴性聚集的作用有限[ 808-810,812]，即使是高劑量的血小板輸注（最多5個單采血液成分單位）[808]。血小板輸注也未能恢復(fù)由替卡格雷抑制的血小板聚集，并且在氯吡格雷治療的健康受試者中具有小的逆轉(zhuǎn)作用[813]。在應(yīng)用阿司匹林的TBI患者中，血小板輸注可改善或恢復(fù)患者的血小板功能[289,292,308]，但在其他患者中[307]僅部分改善；或者說在應(yīng)用阿司匹林或氯吡格雷[297]患者中僅部分有效，在膠原創(chuàng)傷誘導(dǎo)血小板功能障礙患者中沒有作用[308]或者僅對應(yīng)用阿司匹林的患者有效而對應(yīng)用應(yīng)用氯吡格雷的患者無效。在緊急手術(shù)之前輸注血小板在應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷患者之間的顯示了差異性的效果[814]。 然而，在這些研究中使用的血小板功能測定方法和不同的血小板懸浮液（可能具有可變質(zhì)量）使兩者對比比較困難。對于血小板輸注沒有明顯益處的另一個解釋是，由于最近攝入的APA抑制作用未正?；?，這也可能使輸注的血小板失活[815]。 對于氯吡格雷[808]，普拉格雷[811]和替卡格雷[812,815]，血小板輸注顯示出時間依賴性，反復(fù)出現(xiàn)的血小板輸注可能是合理的。一項研究注意到對血小板輸注的劑量反應(yīng)性，第二次血小板輸注校正了三分之二的阿司匹林治療的初始無反應(yīng)者[289]。

生物合理性與測定結(jié)果相結(jié)合表明存在顯著的血小板抑制時，不用血小板輸注治療這些患者是困難的，盡管目前支持這種做法的證據(jù)是相互矛盾的。最近研究報道了對需要緊急手術(shù)的患者通過術(shù)前給予兩個單采血小板輸注，對應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷的患者進(jìn)行了成功的圍手術(shù)期處理[816]。 然而，出血和再干預(yù)率分別為12.2％和6.6％。

一項納入5項回顧性研究的關(guān)于創(chuàng)傷性ICH的系統(tǒng)評價[817]和一項包括6項小型研究的薈萃分析評估了血小板輸注對傷前應(yīng)用APA治療的患者生存的影響，這些患者經(jīng)歷了ICH，無論是自發(fā)的還是創(chuàng)傷性的，結(jié)果顯示血小板輸注沒有明顯的好處[276]。 一項包含7項回顧性研究的系統(tǒng)評價對創(chuàng)傷和非創(chuàng)傷因素APA相關(guān)的ICH進(jìn)一步分析顯示，創(chuàng)傷性ICH行血小板輸注患者的合并院內(nèi)死亡率為1.77（95％CI 1.00-3.13），而匯總原發(fā)性實質(zhì)內(nèi)出血的血小板輸注院內(nèi)死亡率為0.49（95％CI 0.24-0.98）。然而，由于系統(tǒng)評價研究的方法學(xué)局限性，作者沒有得出任何結(jié)論[818]。這些研究中一個重要的潛在混雜因素是輸注血小板的劑量，其未報告或不是血小板功能正?；倪m宜劑量。 血小板給藥的時機(jī)可能是另一個混雜因素，但在應(yīng)用APA患者的大型回顧性研究中未證實這一點[819]。 早期在4小時內(nèi)接受血小板輸注的患者往往病情更嚴(yán)重，并且發(fā)生血腫惡化和死亡風(fēng)險更高。

在一項雙盲RCT研究中，ICH患者分別接受阿司匹林和開顱術(shù)，對阿司匹林敏感且接受血小板輸注（一個單位，兩個單位與沒有單位的冷凍單采血小板對比）患者，與沒有輸注血小板[784]的患者相比，6個月的ICH復(fù)發(fā)率較低，術(shù)后血腫量較低，死亡率更低，神經(jīng)功能更好[784]。相比之下，最近的一項多中心，隨機(jī)，開放3期臨床試驗，納入了190例因自發(fā)性ICH伴APA（腦血小板輸注PATCH）出血的急性卒中患者，結(jié)果顯示輸注新鮮血小板效果不如標(biāo)準(zhǔn)的服用阿司匹林或氯吡格雷 [820]。值得注意的是，PATCH試驗不包括GCS <8的患者或那些被認(rèn)為需要手術(shù)干預(yù)的患者。血小板輸注組患者3個月死亡和依賴的幾率較高（OR 2.05; 95％CI 1.18-3.56），血小板輸注組患者24小時血腫有所增加（2.01 mL vs 1.16 mL，p = 0.08），這反映在由于血腫擴(kuò)大引起的更嚴(yán)重的不良事件中。

對ICH患者的進(jìn)一步觀察性研究既沒有發(fā)現(xiàn)血小板輸注沒有負(fù)面影響[821]也沒發(fā)現(xiàn)血小板輸注與改善患者預(yù)后之間的關(guān)系[822]。 在頭顱減壓手術(shù)前給予血小板輸注對于clopidogrel患者是部分有效的[823]。在接受APA預(yù)處理的TBI患者中，血小板輸注并未改善神經(jīng)功能[309,794,803]，但與感染和并發(fā)癥增加有關(guān)[794]。

證明在ICH之前使用APA的實際上對出血加重或結(jié)局有任何影響的證據(jù)有限，同時缺乏實質(zhì)性數(shù)據(jù)表明血小板輸注改善了結(jié)局，加之血小板輸注相關(guān)的不良反應(yīng)，不支持應(yīng)用APA患者伴有顱內(nèi)出血但不需要手術(shù)的患者輸注血小板治療[824]。

除血小板輸注外，潛在的抗血小板逆轉(zhuǎn)療法包括rFVIIa，TXA和去氨加壓素。在健康志愿者中，rFVIIa逆轉(zhuǎn)了阿司匹林[825]和氯吡格雷[826]的抑制作用。 有效劑量低于血友病患者使用的劑量[826]。有趣的是，使用MEA [826]和無阿司匹林治療的患者[827]測量，使用雙重抗血小板治療的患者中，TXA可顯著改善血小板功能[828]。

去氨加壓素（1-脫氨基-8-D-精氨酸加壓素，DDAVP）釋放內(nèi)皮血管性血友病因子和因子VIII，增強(qiáng)血小板血小板聚集和體對人動脈內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，是治療血管性血友病患者出血疾病，一種大約每100名患者中就有一例發(fā)生的疾病的首選 [829]。 對于輕度遺傳性血小板缺陷患者，圍手術(shù)期應(yīng)用也是有益的[830]。

兩項薈萃分析[831,832]和Cochrane分析[833]顯示，應(yīng)用去氨加壓素治療，圍手術(shù)期RBC輸血需求一定程度但有統(tǒng)計學(xué)差異的減少。最近的薈萃分析主要集中在心臟手術(shù)中血小板功能障礙和APA逆轉(zhuǎn)[832]并且證明能夠減少失血量 [ - 254（ - 408至 - 100）mL]，減少輸血需求 [ - 每位患者0.65（ - 1.16至 - 0.13）單位]，并且因出血而再次手術(shù)風(fēng)險降低[OR 0.39（0.18至0.84）]。 使用PFA-100?[834]或MEA [835]檢測受損的血小板功能可能有助于鑒定可能受益于去氨加壓素治療的患者。相反，在體外用三種不同的裝置（MEA，ROTEM?和Sonoclot?）測量，去氨加壓素沒有改善血小板功能[836]。

去氨加壓素已被證明可以改善服用阿司匹林[837]或氯吡格雷[838] 志愿者的血小板功能。盡管去氨加壓素使原發(fā)性止血活性顯著增加，但它對替卡格雷對血小板聚集的抑制沒有影響[839]。普拉格雷的等效數(shù)據(jù)尚未公布，最近的一項動物研究表明由于去氨加壓素，普拉格雷治療的動物出血量沒有減少[840]。

兩項小型前瞻性研究表明，去氨加壓素可改善ICH患者的血小板功能，這些患者在事件發(fā)生前已或者沒有接受過阿司匹林治療[841] [841]。 然而對于創(chuàng)傷性ICH患者，去氨加壓素和血小板應(yīng)用與早期影像學(xué)出血進(jìn)展（OR 1.40; 95％CI 0.80-2.40; p = 0.2）或死亡率（OR 1.50; 95％CI 0.60-4.30; p = 0.4）的風(fēng)險降低無關(guān) [843]。 有趣的是，去氨加壓素可以防止低溫誘導(dǎo)的原發(fā)止血功能的損傷[837,844]，并在體溫過低和酸中毒時顯著增加血小板聚集[845]。

盡管證據(jù)不足，但在應(yīng)用APA的ICH患者[824]和von Willebrand病創(chuàng)傷患者[846]中推薦使用去氨加壓素。在ICH患者應(yīng)用的推薦劑量為0.4μg/ kg [824]，但von Willebrand病的常用劑量為0.3μg/ kg，在50 mL生理鹽水中稀釋，并在30 min內(nèi)輸注[829]。當(dāng)應(yīng)用去氨加壓素時，應(yīng)同時應(yīng)用抗纖維蛋白溶解劑（例如TXA）。

VIII.血栓

血栓

推薦37對于長期不能活動且有出血風(fēng)險患者，我們推薦早期使用間歇性氣囊加壓裝置（IPC）進(jìn)行機(jī)械性預(yù)防血栓。（1C）

我們推薦出血控制24小時后使用藥物聯(lián)合IPC進(jìn)行預(yù)防血栓，直至患者能活動。（1B）

我們不推薦使用抗血栓彈力襪進(jìn)行預(yù)防血栓。（1C）

我們不推薦常規(guī)使用下腔靜脈濾器進(jìn)行血栓預(yù)防。（1C）  

推薦理由

多發(fā)傷后院內(nèi)VTE發(fā)生風(fēng)險很高，超過50%。肺栓塞（PE）是已存活三天患者的第三大死因[847]。幾乎沒有RCT研究探索過創(chuàng)傷患者血栓預(yù)防以及該人群中抗血栓彈力襪使用意義。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)使用IPC并不能降低VTE發(fā)生[848]；但由于其出血風(fēng)險低，故IPC機(jī)械預(yù)防血栓被廣泛使用。

而重癥監(jiān)護(hù)中患者使用IPC來預(yù)防血栓的相關(guān)證據(jù)不足。也暫無證據(jù)證實抗血栓彈力襪的使用可降低PE 死亡風(fēng)險。CLOTS 3研究是第一個關(guān)于單用IPC治療的大型RCT研究，納入2876例未行藥物預(yù)防血栓的腦卒中患者。該研究指出，單用IPC治療使VDT發(fā)生率由12.1%下降至8.5%，絕對發(fā)生率下降至3.6%（95%CI 1.4-5.8），但死亡率無明顯改變[849]，從而表明單用IPC治療是適用于入院后尚未使用藥物聯(lián)合IPC預(yù)防血栓的患者。雖然該研究人群與重癥監(jiān)護(hù)病房人群不同，但兩組如云有相似危險因素（制動和急性期應(yīng)激）。Cochrane的研究比較單獨(dú)使用IPC和藥物聯(lián)合IPC預(yù)防血栓的研究，有中等證據(jù)表明聯(lián)合治療可改善VTE。

一項meta分析[851]發(fā)現(xiàn)：任何肝素預(yù)防血栓都會降低危重患者和外科患者的DVT和PE的發(fā)生，而與普通肝素（UFH）每日2次使用相比，低分子肝素（LMWH）可減少PE發(fā)生。在ICU中，使用肝素預(yù)防血栓并不影響總死亡率和PE發(fā)生率。另一關(guān)于在重癥監(jiān)護(hù)病房內(nèi)或之后發(fā)生VET的289例患者的研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防血栓治療失敗可能與體重指數(shù)高，VTE 的個人或家族史以升血管藥物使用有關(guān)[852]。

LMWH與UFH作用類似，但LMWH與肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率下降有關(guān)。因LMWH半衰期較長，藥代動力學(xué)穩(wěn)定，注射次數(shù)少，易于給藥，故常作為首選。創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度與肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的風(fēng)險相關(guān)，因此，肝素誘導(dǎo)血小板減少癥的風(fēng)險越高，在創(chuàng)傷患者中監(jiān)測血小板就越重要[853]。

在有出血風(fēng)險的患者中，單獨(dú)機(jī)械性預(yù)防血栓直至出血風(fēng)險下降是可行的。與 UFH可通過肝腎代謝不同，LMWH 主要通過腎臟排泄，因此腎衰患者使用LMWH治療存在藥物蓄積的風(fēng)險。根據(jù)LMWH的藥物說明書，若腎衰患者需使用LMWH療程超過1周且有出血傾向，則需調(diào)整藥物劑量和/或監(jiān)測抗Xa因子。

對于有高風(fēng)險VTE的創(chuàng)傷患者，監(jiān)測LMWH藥物劑量很有意義。Connelly等利用TEG?來監(jiān)測和管理LMWH，比較89例未監(jiān)測的患者和96例監(jiān)測患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)VTE發(fā)生率無差異[854]。Ko等通過抗Xa因子水平監(jiān)測LMWH的87例與對照組118例比較，監(jiān)測組大多數(shù)依諾肝素劑量每天2次，每次由30mg增加至40mg，且VTE發(fā)生率對照組為7.6%而監(jiān)測組下降至1.1%（p=0.46）。兩組出院前Hct和輸RBC均無明顯差異。Singer等指出監(jiān)測抗X因子活性的131例患者中，VTE發(fā)生率下降，但與之前對照研究比，該研究仍存在缺陷[856]。已有學(xué)者指出可用DOAC代替LMWH來預(yù)防血栓，但目前暫無相關(guān)的RCT研究來證實這一假設(shè)[857]。

使用藥物預(yù)防血栓的禁忌癥包括：已接受最大劑量抗凝治療的，嚴(yán)重血小板減少癥（血小板計數(shù)＜50×10^9/L），未治療的遺傳性或后天獲得性出血性疾病，活動性出血，未控制的高血壓（血壓＞230/120），預(yù)計在12小時內(nèi)或24小時內(nèi)有創(chuàng)傷的最后4小時內(nèi)進(jìn)行腰穿/腰麻陣痛，出血風(fēng)險高和新發(fā)的出血性腦卒中。但近期的一項review指出在TBI和出血穩(wěn)定的患者中藥物預(yù)防血栓是安全的[858]。

使用下腔靜脈濾器預(yù)防血栓是常見的，但是暫無新的證據(jù)證實使用下腔靜脈濾器聯(lián)合藥物預(yù)防血栓可獲益。雖使用下腔靜脈濾器預(yù)防血栓，但仍有PE發(fā)生，并且使用下腔靜脈濾器有短期和長期并發(fā)癥發(fā)生，成本搞，常讓患者誤認(rèn)為安全而延遲使用藥物預(yù)防血栓。另外，下腔靜脈濾器也需要二次侵入性操作來取出。

IX：指南執(zhí)行與質(zhì)量控制 

指南執(zhí)行

推薦38我們推薦每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)對創(chuàng)傷出血患者實施具有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的臨床指南。（1B）

出血控制與預(yù)后的評估

推薦39推薦當(dāng)?shù)氐呐R床質(zhì)量與安全管理系統(tǒng)應(yīng)該包括評估出血控制與結(jié)局關(guān)鍵指標(biāo)的參數(shù)。（1B）

推薦理由

在復(fù)雜的臨床護(hù)理領(lǐng)域如創(chuàng)傷患者管理，實施指南仍有挑戰(zhàn)[861-865]。但已證實對所有醫(yī)療服務(wù)人員反復(fù)進(jìn)行教育可提高其對指南的依從性[862,865]。因此，醫(yī)療服務(wù)人員對指南質(zhì)量的評估在其執(zhí)行中起著關(guān)鍵作用。指南可信度高、指南準(zhǔn)則強(qiáng)有力保證均可提高對指南的遵守[862]。且通過審查相關(guān)文件[865]或創(chuàng)傷區(qū)或急診室視頻記錄[861]來監(jiān)測對于指南的依從性，并向醫(yī)療服務(wù)人員提供反饋意見，進(jìn)而提高對指南依從性。若對指南依從性高，那么TBI成人[863]和兒科患者[862]的存活率得到提高[41]。在校正ISS 后的多變量分析中，每位患者對指南的依從性是降低30天死亡率的重要因素（OR 0.47（0.31-0.72，p=0.0004）[41]。與其相似的研究，實施創(chuàng)傷管理指南前后對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的結(jié)果進(jìn)行比較，其比較參數(shù)為：凝血和輸血的目標(biāo)，全身CT檢查，TXA的使用，限制性液體復(fù)蘇（首選晶體液），允許的低容量/低血壓和控制損失的手術(shù)治療[43]。該研究主要結(jié)果是：從急診科/手術(shù)室到入ICU之間TASH預(yù)測和實際輸發(fā)生率（12.1%）相似。但是隨著創(chuàng)傷治療指南實施，輸血發(fā)生率為3.7%明顯低于TASH預(yù)測煩死了7.5%（p＜0.01）。與此同時輸血患者百分比和輸血制品的數(shù)量也顯著下降，院內(nèi)死亡率也明顯下降[43]。因此，有循證學(xué)依據(jù)的創(chuàng)傷出血患者管理指南可能會改善預(yù)后。

類似于手術(shù)安全核查表[867]減少術(shù)后并發(fā)癥[868]，檢查表格方法有助于我們實施指南的建議。此外或可能我們使用“捆綁”來實施該指南，如同時實施膿毒血癥管理指南[869,870]。表4種總結(jié)了檢查表格的項目。表5囊括了推薦實施指南的患者。

創(chuàng)傷護(hù)理培訓(xùn)中應(yīng)強(qiáng)調(diào)血栓對預(yù)后起關(guān)鍵作用。提高對臨床指南的認(rèn)識和理解是指南實施的組成部分之一。所有創(chuàng)傷護(hù)理中心對其護(hù)理進(jìn)行評估。包括必要時反饋和指南實踐的變更在內(nèi)的指南執(zhí)行審計應(yīng)是當(dāng)?shù)貓?zhí)行指南準(zhǔn)則的一部分。對嚴(yán)重創(chuàng)傷出血患者的護(hù)理質(zhì)量評估，我們建議評估以下指標(biāo)：

●初期復(fù)蘇失敗的低血壓患者從早期干預(yù)創(chuàng)傷到止血（手術(shù)或栓塞）的時間

●從入院到得到全套血液檢查結(jié)果的時間[全血細(xì)胞計數(shù)，PT，纖維蛋白原，鈣，粘性測試（如果有的話）]

●受傷后3小時內(nèi)接受TXA治療的比例

●未明確出血部位的出血患者從入院到行CT檢查時間

●根據(jù) R18 通過手術(shù)控制創(chuàng)傷

●根據(jù) R37 預(yù)防血栓

表4治療途徑清單。Hb,血紅蛋白;TBI,創(chuàng)傷性腦損傷

表5推薦的管理流程。BE, 堿剩余; CT, 計算機(jī)斷層掃描; FAST,超聲進(jìn)行創(chuàng)傷評估; Hb, 血紅蛋白; PT, 凝血酶原時間

討論

這些指南總結(jié)了對創(chuàng)傷后存在失血和凝血功能障礙具有科學(xué)依據(jù)的診療方法。還考慮了專家意見和當(dāng)前臨床試驗，特別是在由于實際或道德原因而未能或不能進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗。對舊版本指南[36-39]中公布的建議已進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u估和修訂。

指南旨在指導(dǎo)對多發(fā)創(chuàng)傷患者在醫(yī)院早期階段的管理。然而所討論的一些建議和原則也適用于院前階段。具體包括在損傷部位使用止血帶（R2）和首次應(yīng)用氨甲環(huán)酸（TXA）（R22）。

在第五個版本中，對指南的整體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修訂以更好地反映沿患者路徑進(jìn)行的決策過程和對關(guān)鍵決策點后的小組建議。該指南有九個獨(dú)立的章節(jié)，按時間順序組織（圖2）。這些章節(jié)以患者或問題為導(dǎo)向，而不是治療方式。特別是，進(jìn)一步復(fù)蘇的前一章已經(jīng)重新組織成三個單獨(dú)的章節(jié)（第六章，第七章，第八章）。

第六章（“進(jìn)一步目標(biāo)導(dǎo)向性凝血管理”）討論目標(biāo)導(dǎo)向性治療（R25），其中包括FFP策略（R26）或CFC策略（R27），包括FXIII替代治療的新聲明。本章包含有關(guān)補(bǔ)充纖維蛋白原(R28），血小板(R29），鈣例子（R30）和rFVIIa（R31）的建議。第七章（“拮抗抗凝藥物”）討論了對應(yīng)用抗凝（R33，R34，R35）或抗血小板藥物R36）的創(chuàng)傷患者的監(jiān)測和治療。此類患者的數(shù)量正在急速增加，如果這些患者發(fā)生急性創(chuàng)傷，那么他們的治療是大的難題。最后，第八章（“預(yù)防血栓形成”）為預(yù)防創(chuàng)傷患者血栓栓塞并發(fā)癥（R37）提供建議，這一點越來越被重視，尤其是在發(fā)生創(chuàng)傷之前口服抗凝藥物和/或抗血小板藥物的患者。

本指南旨在改善和規(guī)范歐洲及其他地區(qū)出血創(chuàng)傷患者的診療。最后第九章（“實施和質(zhì)量控制”）中鼓勵當(dāng)?shù)貙?/span>創(chuàng)傷后出血的患者實施的管理基于指南（R38），及當(dāng)?shù)氐馁|(zhì)量和安全管理系統(tǒng)（R39）納入專門評估出血控制和結(jié)果的關(guān)鍵指標(biāo)。

我們建議對未經(jīng)抗凝或抗血小板藥物預(yù)處理的兒童和老年人通常應(yīng)用與正常成年人相同的方式進(jìn)行管理。然而，大多數(shù)臨床研究調(diào)查是標(biāo)準(zhǔn)大小; 除此以外，都是健康的成年人，沒有可能的依據(jù)對更細(xì)微差別特征進(jìn)行分層。因此，除了在該指南中針對具體的建議，我們無法提出更多治療亞群的建議，這些亞群可能包括兒童，婦女，特定種族群體，體重指數(shù)或高或低的個體或許多其他合并癥。對舊版本的指南[36-39]進(jìn)行了頻繁的引用和下載表明了對該主題的興趣和指南的普及。只有顯示改善結(jié)果的報告可以作為這些指南有用的最終證據(jù)，對意大利，法國和瑞士創(chuàng)傷中心的出版物[41,43,523]抱有很大希望。

結(jié)論

對創(chuàng)傷后大出血和凝血功能障礙患者的適當(dāng)管理仍是臨床實踐中的巨大挑戰(zhàn)。堅持循證指導(dǎo)及多學(xué)科治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，這在首批研究結(jié)果中顯示出來。

圖2

a.指南概括創(chuàng)傷出血患者的治療方式。CT，計算機(jī)斷層掃描; FAST，超聲評估; Hb，血紅蛋白; PT，凝血酶原時間。

b. 指南概括出血創(chuàng)傷患者的治療方式。 FFP，新鮮冰凍血漿; Hb血紅蛋白; RBC紅細(xì)胞計數(shù); TBI創(chuàng)傷性腦損傷;TXA，氨甲環(huán)酸。

c指南概括出血創(chuàng)傷患者的治療方式。APA，抗血小板藥藥物；APTT，活化部分凝血酶原時間; FFP，新鮮冰凍血漿; FXIII，凝血因子FXIII; PCC，凝血酶原復(fù)合物; PT，凝血酶原時間; rFVIIa，重組活化凝血因子VII; TBI，創(chuàng)傷性腦損傷; TXA，氨甲環(huán)酸。

全文完結(jié)。

河南省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

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