概述^{【1】【2】}

莫西普利(moexipril)是一種不含巰基的前體藥物,po給藥后水解成具有活性的代謝物moex-iprilat-一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑.po生物利用度22%,用藥后2h達(dá)到峰濃度,消除半衰期為10h。莫西普利每日每次po 7.5mg或15mg能有效地降低原發(fā)性高血壓病人的血壓(包括老人和絕經(jīng)后婦女)。

其與卡托普利、氫氧噻嗪、阿替洛爾、美托洛爾、維拉帕米緩釋劑和尼群地平等的降壓效果相近,與氫氯噻嗪聯(lián)用的降壓作用顯著強(qiáng)于各自單用時(shí)的效果。莫西普利具有良好的耐受性,通常對糖、脂及電解質(zhì)代謝和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒有顯著影響。臨床尤適用于絕經(jīng)后婦女。莫西普利po給藥后水解成具有ACE抑制作用的代謝產(chǎn)物——— moexiprilat。莫西普利不含疏基,其結(jié)構(gòu)特征與喹那普利(quinapril)相近。

莫昔普利中間體

抗高血壓作用

莫西普利po給藥后水解成具有ACE抑制作用的moexiprilat。在體外豚鼠血清試驗(yàn)中,莫西普利和moexiprilat對ACE的半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為0.041和0.0026mol/L。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)單劑量莫西普利與依那普利(enalaprilat)在抑制自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)血管緊張素Ⅰ的增壓和增強(qiáng)緩激肽的降壓作用相近。

51例原發(fā)性高血壓病人(包括老人和絕經(jīng)后婦女)分別服用安慰劑、莫西普利7.5或15mg/d 8wk后,24h內(nèi)收縮壓/舒張壓平均下降0.26kPa(2mmHg)/0.40kPa(3mmHg)、0.8kPa(6mmHg)/0.53kPa(4mmHg)和1.6kPa(12mmHg)/1.2kPa(9mmHg)[2]。與安慰劑組相比,口服單劑量莫西普利7.5或15mg后6h血壓降至最低,24h內(nèi)其降壓效果明顯大于安慰劑組,但口服7.5mg/d組6～ 12h內(nèi)的降壓效果不如15mg/d組顯著。

與其它抗高血壓藥物的對照^【1】

療效主要的指標(biāo)是雙盲實(shí)驗(yàn)中最后一次給藥22～ 26h時(shí)測得的坐位收縮壓(SDBP)的改變,其次包括坐位舒張壓(SSBP)和直立位血壓。服用莫西普利7.5～ 15mg,qd,12wk與服用卡托普利25～ 50mg,bid,12wk的療效相似,臨床有效率分別為65%和60%,但治療末期莫西普利組SSBP平均下降了1.37kPa(10.3mmHg),顯著大于卡托普利組下降的0.75kPa(5.6mmHg)(P< 0.05)[3]。服用莫西普利15mg,qd,與服用利尿藥氫氯噻嗪25mg,qd的作用相似,但氫氯噻嗪對絕經(jīng)后婦女的收縮壓和舒張壓下降更顯著,而兩組臨床上有效率值并無顯著區(qū)別,分別為58%和67%。莫西普利7.5～ 15mg,qd,與阿替洛爾25～ 50mg,qd或美托洛爾100mg,qd,相比療效并無顯著差異。絕經(jīng)后肥胖婦女(超過正常體重30%～80%)服用莫西普利或阿替洛爾8wk后血壓不能得到有效的控制而加服氫氯噻嗪25mg/d,莫西普利組的降壓作用明顯強(qiáng)于阿替洛爾組。1個(gè)12～ 24wk的雙盲試驗(yàn)表明:每日服用單劑量莫西普利7.5～ 15mg或維拉帕米緩釋劑180～ 240mg降低SDBP和SSBP的作用相似。絕經(jīng)后婦女服用莫西普利15mg,qd,或尼群地平20mg,qd,8wk后,臨床有效率分別為82%和81%,對SDBP和SSBP降低作用相似。

與其它抗高血壓藥物聯(lián)用^【1】

1、氫氯噻嗪

一組SDBP為13.3～ 15.2kPa(100～114mmHg)的中度至重度的病人,服用莫西普利15mg加氫氯噻嗪25mg SDBP平均下降2.1kPa(16mmHg),而同樣劑量的莫西普利和氫氯噻嗪單獨(dú)用藥的SDBP平均下降僅1.06kPa(8mmHg)。在另一項(xiàng)413例輕度至中度原發(fā)性高血壓患者的實(shí)驗(yàn)中,莫西普利3.75、7.5及15mg分別與氫氯噻嗪12.5mg聯(lián)用,有效率分別為70%、65%和63%,明顯強(qiáng)于莫西普利或氫氯噻嗪同樣劑量單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的作用(37%、50%、49%和45%)。莫西普利3.75mg加低劑量氫氯噻嗪6.75mg的降壓作用大于安慰劑組,SDBP分別下降1kPa(7.6mmHg)和0.52kPa(3.9mmHg)(P< 0.05),有效率分別為54%和28%(P<0.001),但不如與高劑量氫氯噻嗪聯(lián)用時(shí)的療效好。

2、硝苯地平

口服硝苯地平20mg,bid,2～ 4wk后SDBP≥ 12.6kPa(95mmHg)的病人(n= 153)加服莫西普利7.5或15mg,qd,8wk后病人的SDBP相對安慰劑組下降約1.16～ 1.2kPa(8.7～9.0mmHg)(P≤ 0.01),而兩組SSBP的下降程度并無顯著區(qū)別。

長期研究

輕、中度高血壓病人(包括65～ 80a老年患者的各種年齡段)單用莫西普利2a后不產(chǎn)生耐受性。若單用莫西普利降壓不理想,可聯(lián)用氫氯噻嗪。在單劑量服用莫西普利或加氫氯噻嗪12.5mg,qd的病人中,65a以上老年患者的SDBP平均下降1.95kPa(14.6mmHg)與青年患者的1.81kPa(13.6mmHg)相似,且中度高血壓患者的SDBP下降2.41kPa(18.1mmHg)比輕度高血壓患者1.38kPa(10.4mmHg)更顯著。

其它作用

1、心臟保護(hù)作用

莫西普利治療期間,臨床上未見相應(yīng)的心率減慢。單獨(dú)服用莫西普利10mg/(kg·d)可顯著減輕小鼠心肌梗塞的程度(誘導(dǎo)心肌梗塞前一個(gè)星期給藥),也可減少由于后負(fù)荷增加而導(dǎo)致的心舒期末壓的增加,莫西普利的這種作用可被緩激肽β2受體拮抗劑Icatibant所抵消。由此認(rèn)為,莫西普利緩解實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞不是通過減少血管緊張素Ⅱ的水平而可能是通過減少緩激肽的分解。體外研究表明,莫西普利可拮抗雌激素激發(fā)的新生小鼠心臟成纖維細(xì)胞的生長。

2、對骨的影響

莫西普利并不導(dǎo)致卵巢切除后血壓正常小鼠(模仿絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥實(shí)驗(yàn))的骨丟失。與雌二醇合用不影響雌激素的作用。Hatton等用分離的骨細(xì)胞(破骨和成骨細(xì)胞)作體外實(shí)驗(yàn)證明:莫西普利和卡托普利均抑制血管緊張素Ⅰ刺激的骨吸收?？诜髌绽⒉挥绊懲庠葱源贫己蜌渎揉玎旱墓潜Ｗo(hù)作用。

3、對腎臟的影響

24h尿蛋白排泄量達(dá)40～ 50mg的糖尿病小鼠,口服莫西普利30～ 35mg/(kg·d),8wk后可明顯改善尿蛋白及腎小球、腎實(shí)質(zhì)和腎小管的損害。但對尿蛋白至100～ 200mg的情況并無作用。SHR實(shí)驗(yàn)表明,10mg/kg氫氯噻嗪可增加尿量、K+和Na+的排泄,而莫西普利可減少尿鉀的排泄并顯著增加尿鈉的排泄,但不增加尿量。兩藥聯(lián)用比氫氯噻嗪單用的尿量增加Na+的排泄增加,Na+/K+消除速率比也增加。

4、對生化的影響

服用莫西普利后罕見糖、脂及電解質(zhì)代謝和血液參數(shù)的顯著改變[15],但能升高白血球,血小板及總膽固醇的水平。長期研究發(fā)現(xiàn),單用莫西普利并不改變血液參數(shù)或生化值,而與氫氯噻嗪聯(lián)用的病人血漿中血尿素氮、肌酐和尿酸的水平明顯升高。與氫氯噻嗪不同的是莫西普利并不引起絕經(jīng)后婦女(無論有無用激素治療)脂類和糖類代謝的顯著改變。

藥代動(dòng)力學(xué)^【1】

1、吸收、分布和消除

健康志愿者單劑量口服莫西普利3.75～30mg后2h,分別測得莫西普利和moexiprilat的峰濃度(Cmax)為20μg/ml和100μg/ml[16],口服生物利用度為22%。進(jìn)食后會(huì)減少藥物吸收的速度和程度,但對AUC的影響(下降約9%)不如對Cmax(下降約25%)的影響大。莫西普利的表觀分布容積為183L,血漿蛋白結(jié)合率為72%[16],莫西普利和moexiprilat的體內(nèi)總清除率分別為26.5L/h和13.9L/h。靜脈給藥后40%以moexiprilat的形式、26%以莫西普利的形式由尿液排出,另有20%以moexiprilat的形式由糞便排出。

在一項(xiàng)觀察時(shí)間為5d的實(shí)驗(yàn)中,口服給藥后13%由尿液排出(其中moexiprilat為7%,莫西普利為1%,其它代謝產(chǎn)物為5%),53%由糞便排出(其中52%為moexiprilat,1%為莫西普利),有34%的藥物未發(fā)現(xiàn)在排泄物中[16]。而另一項(xiàng)觀察時(shí)間超過5d的口服給藥實(shí)驗(yàn)中,約有(14～ 15)%由尿液排出,(74～ 77)%由糞便排出。莫西普利的消除半衰期(t1/2)約為10h,當(dāng)它與其它ACE抑制劑聯(lián)用時(shí)t1/2會(huì)延長。

2、年齡和疾病的影響

每日單劑量po莫西普利15mg的老年志愿者(65～ 80a)的AUC值比青年志愿者高30%,而兩者的Cmax值非常相似[16]。腎功能損傷病人的莫西普利和moexiprilat的AUC及t1/2值均升高。moexiprilat的t1/2值比健康志愿者升高3～ 4倍。肝硬化病人對莫西普利和moexiprilat的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響并不相同,莫西普利的Cmax值大約升高了50%,而moexiprilat的Cmax值卻下降50%,兩者的AUC值分別升高了100%和30%。

不良反應(yīng)

大多數(shù)原發(fā)性高血壓病人對莫西普利具有良好的耐受性。常見的不良反應(yīng)包括頭疼(11%),上呼吸道感染癥狀(8%),咳嗽(7%)和眩暈(5%)。疼痛,腹瀉,流感綜合癥和鼻炎發(fā)病率為4%,有3%的病人感到疲勞,但大多數(shù)不良反應(yīng)都是溫和而短暫的,發(fā)病率與安慰劑對照組相似。po莫西普利的不良反應(yīng)發(fā)生率與卡托普利和維拉帕米相似[3],絕經(jīng)后婦女的不良反應(yīng)發(fā)病率低于氫氯噻嗪、阿洛爾或尼群地平。莫西普利與氫氯噻嗪聯(lián)用通常有良好的耐受性。青年患者和老年患者對莫西普利的耐受性相似。

用法和用量

原發(fā)性高血壓病人口服莫西普利的推薦初始劑量為7.5mg,qd,臨床可依據(jù)血壓的變化進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整,必要時(shí)可增加到每日15mg或30mg。每日劑量大于30mg時(shí)臨床降壓強(qiáng)度與劑量之間不呈線性關(guān)系。若單用莫西普利不能完全有效地控制血壓,可加服利尿劑。為了使已服利尿劑的患者低血壓發(fā)生率降至最低,建議初次服用莫西普利前停藥2～ 3d,若不能中止服用利尿藥則可將莫西普利的初始劑量減少為3.75mg,qd。

腎功能損傷的患者(肌酐清除率< 2.4L/h或40ml/min)服用莫西普利的初始劑量應(yīng)減少為3.75mg,qd。腎功能正常的老人不需要減少劑量,肝功能損傷的病人也不必調(diào)整劑量,但醫(yī)師應(yīng)該按照個(gè)人的特征適當(dāng)?shù)販p少初始劑量。莫西普利必須謹(jǐn)慎地用于單側(cè)或雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄的病人,治療前幾個(gè)星期必須對腎功能作監(jiān)控。莫西普利禁用于孕婦和哺乳期婦女。

副 作 用^【3】

莫 西 普利 的 副作 用 似 乎 與 其 他A C E抑 制 劑 相 似,與 血 容 量 和 鹽 的 耗盡 ( 脫 水和 利 尿 劑 的 使 用 ) 有關(guān) 的血 壓 過低 可 能 發(fā) 生。所有A C E抑制劑常常 引 起 干 咳 但 極 少 引 起 血管性 水 腫。腎 功能衰 竭 可 能 發(fā)生 于 雙 側(cè) 腎動(dòng)脈狹窄 的 病人。高 血 鉀 癥 可 能 發(fā) 生 于 腎功能 不 全、伴有 輕 微腎損 害的 糖 尿 病病 人,正 在補(bǔ)鉀 或 服 保鉀利 尿劑 的 病 人。像 其他A C E 抑 制 劑 一 樣,莫西 普 利 可 能損 害 胎 兒,因而不 宜在 孕 期 使 用.

參考文獻(xiàn)

[1]王雯佶,劉皋林.莫西普利在原發(fā)性高血壓中的應(yīng)用[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,1999(05):267-270.

[2]方應(yīng)權(quán). Moexipril的合成中間體N-[（S）-1-（乙氧羰基）-3-苯丙基]-L-丙氨酸合成工藝研究[D].延邊大學(xué),2005.

[3]治療高血壓的新血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑莫西普利[J].國外醫(yī)藥.合成藥.生化藥.制劑分冊,1996(05):306.