中華中醫(yī)藥學會

吳用彥1,李青蔚2,李紅亮3

中藥配方顆粒的研究現(xiàn)狀及存在問題的思考

隨著科技的發(fā)展和人們生活習慣的改變,湯劑作為一種使用了上千年的劑型已不能滿足現(xiàn)代人們所追求的快捷簡便的需求了,故湯劑的劑型一直在改進和發(fā)展?20世紀20年代中醫(yī)藥界已經(jīng)開始對中藥復方單煎與合煎的等效性進行研究,到60年代日本已經(jīng)廣泛應用漢方顆粒劑,我國臺灣地區(qū)以及韓國也紛紛仿效,并逐漸發(fā)展為現(xiàn)今常用的“濃縮中藥顆粒劑”?1993年“星火計劃”的實施標志著配方顆粒的研究正式開始,并于2001年正式命名為“中藥配方顆?！?定位為飲片?2015年,一則《中藥配方顆粒管理辦法(征求意見稿)》將其定義為:由單味中藥飲片經(jīng)水提?濃縮?干燥?制粒而成,在中醫(yī)臨床配方后,供患者沖服使用,是對傳統(tǒng)中藥飲片的補充?2017年,科技部與中醫(yī)藥管理局共同發(fā)布《“十三五”中醫(yī)藥科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》,規(guī)劃中明確提出要系統(tǒng)研究100種中藥材配方顆粒的提取工藝并建立質(zhì)量標準,表明配方顆粒的研究已取得了重大的進展?有機構預計,中藥配方顆粒到2019年將有約220億人民幣的市場?

目前,中藥配方顆粒已經(jīng)逐漸得到部分醫(yī)師和患者的認可,但是否能取代傳統(tǒng)湯劑還需進行更多的研究?中藥配方顆粒是對傳統(tǒng)飲片進行現(xiàn)代化的改革與創(chuàng)新?相較于古老的湯劑,顆粒劑更便于攜帶與保存,不需煎煮,用時溫水調(diào)配即可,純機械化生產(chǎn),優(yōu)于傳統(tǒng)個人或小作坊煎煮?

本文簡單總結了配方顆粒的研究現(xiàn)狀與存在的一些問題,并針對性地提出建議,以期為配方顆粒的發(fā)展與創(chuàng)新提供幫助?

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研究現(xiàn)狀

1.1化學成分研究

對制劑的化學成分進行研究可以從物質(zhì)基礎的角度直觀地比較單煎與合煎的差異?目前,主要采用指標成分定性?定量和指紋圖譜相似度對比的方法?有觀點認為中藥處方的合煎與單煎相比,在煎煮時不同藥物的成分可能會產(chǎn)生相互作用,某些成分的含量可能會增加或減少,從而增強或減輕療效或毒副作用?但近幾年的文獻報道發(fā)現(xiàn),大多數(shù)中藥處方單煎與合煎后的指標成分變化并不顯著,而合煎所產(chǎn)生的成分變化主要是幾類含單寧?生物堿及部分皂苷和成分,且合煎會產(chǎn)生化學變化僅是少數(shù)處方特有,并非普遍規(guī)律?

相對于指標成分的比較,指紋圖譜的比較可以更加全面地反應單煎與合煎的質(zhì)量差異?胥愛麗等利用UPLC建立何首烏配方顆粒的指紋圖譜,并利用MS對其中5個峰進行歸屬,能準確?有效?快速地對其質(zhì)量進行評價?田進國等采用IR法建立茯苓?黨參和重樓等13種中藥配方顆粒的指紋圖譜,并指出只要飲片品種明確,均可用該方法進行鑒別?

1.2臨床及藥理研究

臨床療效是最終判斷中藥配方顆粒是否有效的標準?中藥湯劑經(jīng)過幾千年的臨床應用,已無數(shù)次地證明其有確切的療效?中藥配方顆粒正式開始臨床應用雖然還不久,但從近年來的文獻報道來看,兩者在臨床使用時接近等效?從實驗動物藥效學的文獻報道來看,配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑藥效對比有3種結果:①配方顆粒效果優(yōu)于傳統(tǒng)湯劑;②配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑效果相當;③傳統(tǒng)湯劑效果優(yōu)于配方顆粒(見表1)?

1.3制備工藝研究

中藥配方顆粒的制備工藝主要包括提取?濃縮?干燥?制粒和包裝?提取工藝主要以水為溶媒進行提取,并針對飲片的不同性質(zhì),遵循先煎?后下?包煎?久煎的等原則?而某些特殊飲片可特殊處理,如貴重藥材飲片可直接粉碎制粒;含揮發(fā)性成分的飲片可先提取揮發(fā)油再添加到飲片提取物中制粒;含淀粉及黏液質(zhì)較多的飲片提取液,過濾時需通過大孔樹脂和膜分離等方法;含多糖和熱敏性成分的飲片,進行干燥的時可采取包合技術或噴霧干燥?王杰等在含揮發(fā)性成分中藥牡丹皮和肉桂的配方顆粒的制備工藝的比較研究中,比較了3種不同工藝對有效成分丹皮酚和桂皮醛的影響,發(fā)現(xiàn)最佳制備工藝為先提取揮發(fā)性成分,剩余藥渣進行煎煮,然后對揮發(fā)性成分進行包合,制粒時再將其加入?

1.4質(zhì)量標準研究

中藥配方顆粒的質(zhì)量標準研究包括定性鑒別和定量分析,多采用色譜法,如薄層色譜法(TLC)?高效液相色譜法(HPLC)和氣相色譜法(GC)等?也會采用光譜法,如紅外光譜法(IR)和紫外光譜法(UV)等,其他如毛細管電泳法則應用較少?張秀環(huán)等采用TLC法對赤芍配方顆粒進行定性鑒別,用HPLC法對芍藥苷進行含量測定,進行質(zhì)量標準研究?

1.4.1定性鑒別 配方顆粒已經(jīng)沒有了傳統(tǒng)中藥飲片的性狀特征,故鑒別時只能通過化學分析的方法,以色譜法為主,光譜法中IR法也應用較多?TLC法進行試驗時所需設備簡單,檢測結果直觀,并對特定組分有特異性,是常用的定性鑒別方法?近年來,TLC法又有較大的發(fā)展,HPLC逐漸成為普遍的技術?另外,TLC還與MS聯(lián)用,與計量化學等技術相結合,其應用范圍得到了更廣泛的拓展?

HPLC指紋圖譜法也是常用的中藥鑒別方法,隨著技術的發(fā)展,UPLC?HSCCC等技術也應用在了中藥配方顆粒的分析測定上?另外HPLC與多種檢測器聯(lián)用,如與UV?ELSD及MS的聯(lián)用,也為配方顆粒的化學分析提供了更多的選擇?GC法主要用于含揮發(fā)性成分的配方顆粒的鑒別?

IR法分為中紅外和近紅外兩種,雖然應用IR法之前需要建立數(shù)量足夠的樣本庫,并且不同輔料?不同工藝甚至不同來源的藥材都會影響測定的圖譜,但這種方法操作簡單快速,適用于企業(yè)內(nèi)部生產(chǎn)過程中的線檢?

1.4.2定量分析 配方顆粒進行含量測定時首選HPLC法,選擇適宜的指標成分是評價配方顆粒質(zhì)量的關鍵因素之一,故采用HPLC法進行含量測定時應盡量選擇多個指標性成分?陳彥等用HPLC法測定了淫羊藿配方顆粒中淫羊藿苷?朝藿定A?朝藿定B?朝藿定C和寶藿苷Ⅰ共5種黃酮成分的含量?

另外,眾所周知,同種飲片在不同處方中發(fā)揮藥效的有效成分不一定相同,且發(fā)揮藥效的有效成分也不止一個或少數(shù)幾個,因此在制定質(zhì)量標準時,測定某種組分的總含量,如總黃酮?總皂苷?總蒽醌等也許是一個更科學合理的方法,在表征傳統(tǒng)飲片的“全成分”特點上,總組分的測定也許更有價值?

1.5調(diào)劑研究

中藥配方顆粒生產(chǎn)之初一般選擇獨立包裝,與我國臺灣地區(qū)生產(chǎn)的可以自動調(diào)劑以及臨用時再包裝的漢方顆粒相區(qū)別?眾所周知,中藥方劑通常是多味中藥按一定比例配伍而成?袋裝規(guī)格化的配藥方式與以前小包裝飲片的配藥方式相似,處方要求多少就配多少?用藥時只需將不同的袋裝配方顆粒一同服用即可,但也要求患者須記住處方中各藥的量,多沖或少沖都可能會影響藥效,因此還是不太方便患者服藥?

為方便患者用藥,許多醫(yī)院和企業(yè)開始研發(fā)配方顆粒自動化調(diào)配系統(tǒng),將每味中藥的顆粒按原處方的比例調(diào)配好后再封裝?常用的配方顆粒自動化調(diào)配系統(tǒng)由處方管理信息系統(tǒng)?藥庫?取藥瓶機械手?顆粒分裝計量平臺和自動包裝機等組成?利用這個系統(tǒng),醫(yī)師可在電腦上直接輸入電子處方,處方信息就可通過網(wǎng)絡傳輸?shù)絼潈r收費系統(tǒng)與中藥調(diào)劑系統(tǒng),因此在收費和調(diào)劑的時候都不必重復輸入處方?患者看完病等醫(yī)師開好處方后,收費系統(tǒng)和調(diào)劑系統(tǒng)在患者還沒有到達收費處和藥房的時候已經(jīng)做好了收費和配藥的準備工作?這樣就大大節(jié)省患者排隊等待的時間,提高看病的效率和準確度?

1.6臨床應用

中藥配方顆粒的臨床使用包括內(nèi)服?外用以及保留灌腸等?

1.6.1內(nèi)服 配方顆粒更多的是選擇沖服,既能單獨使用,亦能配方,可用于臨床各科,特別是在治療小兒外感發(fā)熱?咳嗽?厭食等常見病的治療選擇上更有優(yōu)勢?此外,配方顆粒還能與飲片?中成藥與西藥聯(lián)合應用,甚至還與穴位按摩?微波等合用?

1.6.2外用 配方顆粒以水溶后制成外用制劑,可洗可泡,應用于皮膚病?腔道疾病和瘡腫等病癥?配方顆粒還可用于熏蒸療法,將熏洗方藥制成的顆粒放入水中溶解,以熱蒸汽熏蒸患處,水溫降后,再泡洗患處,同樣適用于多種病癥?此外,將配方顆粒研勻,加水調(diào)成膏狀,還可用于外敷,適用于皮膚病?潰瘍病和創(chuàng)傷等?

1.6.3保留灌腸 配方顆粒還可以用于保留灌腸?將灌腸方藥放入水中溶解,清潔或保留灌腸,適用于盆腔炎?結腸炎?前列腺炎和慢性腎功能不全等患者?

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存在的問題與建議

2.1配方顆粒與傳統(tǒng)飲片的等效性

中藥配方顆粒能否包含飲片的全部成分的特征信息存在較大爭議?有觀點認為中藥配方顆粒只是對傳統(tǒng)湯劑的劑型進行改革,而不是新藥研究?從目前研究資料來看,利用指紋圖譜技術對多個廠家的同種中藥配方顆粒和中藥包片進行全成分分析,發(fā)現(xiàn)它們之間的全成分相似度及有效成分含量存在差別?此外,中藥配方顆粒與飲片質(zhì)量之間的換算沒有官方的標準,不同產(chǎn)家的換算方式也各有不同,這也影響了配方顆粒的有效性和安全性?目前的換算方式為當量,是以煎煮前藥材的質(zhì)量與制成后顆粒的質(zhì)量比來進行換算,這種換算方式的科學性還需進行深入的研究?單味提取的配方顆粒能否達到配伍中藥煎煮過程中的增效?減毒等作用也一直是爭論的焦點?

建議:利用更為先進科學的中藥指紋圖譜分析技術對傳統(tǒng)飲片與配方顆粒的成分?藥理?藥效及等效性進行更深入的對比研究?總局也應盡快出臺配方顆粒的質(zhì)量標準,對中藥飲片的來源?炮制?加工?提取?制劑及調(diào)劑等進行明確規(guī)定?新規(guī)定可作為企業(yè)的生產(chǎn)標準,也可作為監(jiān)管部門的執(zhí)法依據(jù),更可作為醫(yī)師為患者開處方的參考?

2.2中藥配方顆粒單煎合并與復方湯劑共煎的差異性

傳統(tǒng)中藥復方湯劑,在煎煮過程中不同藥物的成分之間可能會發(fā)生酸堿中和?酯水解?糖鏈水解?聚合?縮合?氧化?還原?消除和變性等化學反應?復方合煎是一個極其復雜的動態(tài)過程,煎成的湯劑是水溶出的多成分的復雜體系,包括溶液?膠體?混懸液和乳濁液,是多種藥效成分共同起作用的液體劑?目前認為中藥復方合煎有三方面作用:①促進藥物有效成分的溶出,增強生物活性;②產(chǎn)生新的化學物質(zhì);③降低有毒中藥的毒性?而中藥配方顆粒由單味飲片分別煎煮?制粒后再合并,在煎煮過程中,僅僅是單個中藥的成分相互之間可能會發(fā)生一些反應,與傳統(tǒng)復方共煎相比就缺少某些特別反應而影響療效?

建議:由相關政府主管部門組織,要求各企業(yè)加強復方合煎與單煎合并的基礎與臨床療效差異性研究,并提供其研究基礎數(shù)據(jù),針對療效差異進行可信度高的基礎研究及臨床療效觀察?

2.3價格問題

中藥配方顆粒在整個制備流程中,對藥材的質(zhì)量要求非常嚴格,需要進行提取?制粒?包裝和調(diào)劑等復雜的工藝流程,這就導致其價格要貴于傳統(tǒng)飲片藥,配方顆粒的價格目前比飲片平均高30%~50%?且醫(yī)保支付體系對使用中配方顆粒的醫(yī)療機構有嚴格的限制,如廣東汕頭市中心醫(yī)院宣布,從2017年8月1日起,全市中藥配方顆粒不再納入醫(yī)保范圍;2017年9月福建公布第一批醫(yī)保補充目錄時明確指出中藥配方顆粒醫(yī)?；鸩辉僦Ц?2018年1月27日黑龍江省人社廳“關于《黑龍江省基本醫(yī)療保險?工傷保險和生育保險藥品目錄(2017年版)》中藥飲片支付問題的通知”提到中藥免煎飲片?配方顆粒和破壁飲片將不納入醫(yī)保范圍?這就導致購買配方顆粒得自費,增加了患者的經(jīng)濟壓力,也限制了配方顆粒的廣泛應用?

建議:政府應適當調(diào)控飲片及配方顆粒的價格,以維護中藥市場的平穩(wěn)發(fā)展?生產(chǎn)企業(yè)也應開發(fā)新技術,降低生產(chǎn)成本?同時,政府應逐漸增加使用范圍,把中藥配方顆粒的使用納入醫(yī)保支付體系,以減輕患者的經(jīng)濟負擔?

2.4溶解度和口感問題

在臨床應用時,患者及醫(yī)師反映中藥配方顆粒有時溶解不完全,并且服用時口感不好?有的患者提出服藥時,不管用開水沖泡或用溫水送服或用文火煎煮后服用,仍有部分物質(zhì)不能完全溶解?而患者也不知道這些難溶物質(zhì)是否具有療效,因此服用時要么棄去渣滓,要么一起吞服;另外有患者反映有的配方顆粒溶解后濃度很高,口感相較于煎劑更差,少數(shù)患者服用后會出現(xiàn)惡心?嘔吐等不適反應?

建議:相關部門出臺質(zhì)量標準,規(guī)定配方顆粒的溶化性限度,生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部檢測時,溶化性達不到內(nèi)控標準的堅決不允許上市?同時生產(chǎn)企業(yè)需繼續(xù)改進加工及提純工藝,改善配方顆粒的溶解度和口感?

2.5試點生產(chǎn),缺少競爭

2001-2002年,國家藥品監(jiān)督管理局先后批準了6家企業(yè)進行中藥配方顆粒的試點生產(chǎn)?到現(xiàn)在為止,雖然其他如浙江?江西?黑龍江?河南?安徽?廣東?湖北等省份相繼發(fā)布了省級試點,但仍沒有第七家國家級的試點企業(yè)出現(xiàn),整個行業(yè)仍處于一個相對壟斷的形勢?許多具有足夠條件的中藥生產(chǎn)企業(yè)的卻沒有取得配方顆粒生產(chǎn)的國家準入資格,無法進入該行業(yè),致使整個行業(yè)缺少有效競爭,不利于充分發(fā)揮市場的杠桿調(diào)節(jié)作用,無法高效合理地配置社會資源,不利于整個中藥配方顆粒行業(yè)的長遠發(fā)展?

建議:制定企業(yè)的準入基本標準,達標一家就準入一家?改變僅有6家企業(yè)進行生產(chǎn)的局面?對有意向進行中藥配方顆粒生產(chǎn)的企業(yè)進行嚴格審查,準許有資質(zhì)?有實力?有條件的中藥企業(yè)進入中藥配方顆粒生產(chǎn)領域,引入市場競爭機制?發(fā)揮市場調(diào)節(jié)作用?合理配置資源,促進配方顆粒行業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展?同時加強對整個行業(yè)的監(jiān)督管理,防止擴大試點后出現(xiàn)混亂?

2.6其他問題

配方顆粒還存在以下問題:①基礎研究與實際應用脫節(jié);②各企業(yè)標準自成體系,行業(yè)標準不統(tǒng)一;③市場監(jiān)管力度不足;④綜合性研究不足,缺乏安全性研究;⑤規(guī)范化臨床試驗缺失;⑥原料藥材的選種?種植?采收?加工?炮制?提取?濃縮?制粒?包裝?運輸?儲藏等每個過程的質(zhì)量問題;⑦患者認知度偏低等?這些問題都需要國家?企業(yè)以及每一名從業(yè)人員的共同努力才能解決?

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結語

中藥配方顆粒出現(xiàn)的時間還不長,有一些爭議也在所難免?配方顆粒也并不是要完全替代傳統(tǒng)飲片,它只是作為對其的一種補充?我們也不要僅停留在問題的爭議上止步不前,應該乘著“十三五”的東風,并借著醫(yī)藥改革的春風逐漸放寬政策?各企業(yè)公平競爭?百家爭鳴,同時監(jiān)管部門也要加強監(jiān)管力度?像這樣著力在問題的解決上,也許能開辟出一條新的道路?相信在不久的將來,隨著現(xiàn)代化制藥工藝技術及檢測技術的不斷進步和完善,中藥配方顆粒的應用前景將更加廣闊?