炎癥是一種平衡的生理反應(yīng)——身體需要它來(lái)消除入侵生物體和外來(lái)刺激物，但是過(guò)度的炎癥會(huì)損害健康的細(xì)胞，導(dǎo)致衰老和慢性疾病。為了幫助控制炎癥，免疫細(xì)胞使用一種叫做NLRP3炎癥小體的分子機(jī)器。在健康的細(xì)胞中，NLRP3是沒(méi)有活性的，但是當(dāng)細(xì)胞的線粒體（產(chǎn)生能量的細(xì)胞器）受到壓力或細(xì)菌毒素的損傷時(shí)，它會(huì)被激活。

然而，當(dāng)NLRP3炎癥小體一直處在激活的狀態(tài)時(shí)，它會(huì)導(dǎo)致一些慢性炎癥狀態(tài)，包括痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、脂肪肝疾病和阿爾茨海默癥和帕金森病。在一項(xiàng)新的小鼠研究中，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的方法，可以幫助治療一些慢性炎癥疾?。涸诩せ頝LRP3炎癥小體之前，迫使細(xì)胞清除受損的線粒體。

該研究發(fā)表在Cell Metabolism雜志上，由通訊作者，著名藥理學(xué)和病理學(xué)教授Michael Karin博士以及第一作者Elsa Sanchez Lopez博士領(lǐng)導(dǎo)，他是Karin實(shí)驗(yàn)室的博士后研究人員。

在2018年發(fā)表在Nature雜志上的一項(xiàng)研究中，Karin團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)受損的線粒體激活了NLRP3的炎癥小體。研究人員還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)部物質(zhì)循環(huán)再利用過(guò)程（稱(chēng)為線粒體自噬）移除線粒體時(shí)，NLRP3的炎癥小體會(huì)被解除激活。

“在那之后，我們想知道我們是否可以通過(guò)促進(jìn)線粒體自噬來(lái)減少有害的過(guò)度炎癥，線粒體自噬可以消除受損的線粒體，進(jìn)而先發(fā)制人地抑制NLRP3炎癥激活?！?nbsp;Karin說(shuō)，“但當(dāng)時(shí)我們沒(méi)有一個(gè)很好的方法來(lái)誘導(dǎo)線粒體自噬?！?/p>

最近，Sanchez-Lopez正在研究巨噬細(xì)胞如何調(diào)節(jié)其對(duì)膽堿的攝取，膽堿是新陳代謝的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素，這里她發(fā)現(xiàn)了能引起線粒體自噬的東西：膽堿激酶（ChoK）的抑制劑。隨著ChoK的抑制，膽堿不再與線粒體膜結(jié)合。結(jié)果，細(xì)胞就會(huì)檢測(cè)到線粒體受損，并通過(guò)自噬將其清除。

“最重要的是，通過(guò)ChoK抑制劑來(lái)去除受損的線粒體，我們最終能夠抑制NLRP3炎癥激活，”Karin說(shuō)。

為了測(cè)試這些抑制劑在體內(nèi)控制NLRP3炎癥小體的新能力，研究人員轉(zhuǎn)向小鼠。他們發(fā)現(xiàn)用ChoK抑制劑治療可以預(yù)防由尿酸（尿酸的積聚會(huì)引起痛風(fēng)發(fā)作）和細(xì)菌毒素引起的急性炎癥。 

通過(guò)幾項(xiàng)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)ChoK抑制劑治療還可以逆轉(zhuǎn)遺傳疾病Muckle-Well 綜合征相關(guān)的慢性炎癥，這種疾病是由NLRP3基因突變引起的。其中一個(gè)檢測(cè)方法是脾臟的大小——脾臟越大，炎癥就越多。Muckle-Well 綜合征小鼠脾臟平均比正常小鼠大兩倍，但經(jīng)ChoK抑制劑處理后脾臟大小恢復(fù)正常。

NLRP3炎癥小體促進(jìn)炎癥，因?yàn)樗鼤?huì)觸發(fā)釋放兩種稱(chēng)為細(xì)胞因子的非常有效的促炎分子的釋放：白細(xì)胞介素IL-1和IL-18。根據(jù)Karin的說(shuō)法，現(xiàn)有的藥物可以阻斷IL-1但不能阻斷IL-18。他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ChoK抑制劑可以降低這兩種細(xì)胞因子。

“有幾種疾病，包括紅斑狼瘡和骨關(guān)節(jié)炎，其治療可能需要同時(shí)抑制IL-1和IL-18”Karin說(shuō)。

加州大學(xué)圣地亞哥分校正在申請(qǐng)一項(xiàng)專(zhuān)利，涉及使用CTL1和/或膽堿激酶遺傳/化學(xué)抑制劑治療NLRP3炎性小體相關(guān)疾病。