阿爾茨海默?。ˋD），是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，通常隨著時(shí)間的推移開(kāi)始緩慢并逐漸惡化，這是60-70％的癡呆病例的原因。最常見(jiàn)的早期癥狀是難以記住最近發(fā)生的事件。隨著疾病的進(jìn)展，癥狀可能包括語(yǔ)言問(wèn)題，情緒波動(dòng)，失去動(dòng)力，不管理自我護(hù)理和行為問(wèn)題。

人們對(duì)阿爾茨海默病的病因了解甚少。大約70％的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是遺傳性的，通常涉及許多基因。其他風(fēng)險(xiǎn)因素包括頭部受傷，抑郁和高血壓病史。除了已確定遺傳差異的1％至5％的病例外，大多數(shù)阿爾茨海默病病例的病因仍然大部分未知，主要有以下假說(shuō)：

【1】遺傳假說(shuō)：根據(jù)雙胞胎和家庭研究的綜述，阿爾茨海默?。捌溆洃洺煞郑┑倪z傳遺傳率在49％至79％之間。大約0.1％的病例是家族性的常染色體（非性連鎖）顯性遺傳，在65歲之前就已發(fā)病。這種疾病形式被稱為早發(fā)型家族性阿爾茨海默病。大多數(shù)常染色體顯性家族性AD可歸因于三種基因之一的突變：編碼淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）和早老素1和2的基因。大多數(shù)阿爾茨海默病病例沒(méi)有表現(xiàn)出常染色體顯性遺傳，被稱為散發(fā)性AD，其中環(huán)境和遺傳差異可能成為危險(xiǎn)因素。最著名的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素是載脂蛋白E（APOE）的ε4等位基因的遺傳。40％至80％的AD患者至少有一個(gè)APOEε4等位基因。 APOEε4等位基因在雜合子中將該疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加三倍，在純合子中增加15倍。另外，TREM2基因與患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，高出3到5倍。

【2】膽堿能假說(shuō)：目前最常用的藥物療法所依據(jù)的是膽堿能假說(shuō)，其提出AD是由神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的合成減少引起的。膽堿能假說(shuō)尚未得到廣泛支持，主要是因?yàn)橛糜谥委熞阴Ｄ憠A缺乏癥的藥物治療并不十分有效。

【3】淀粉樣蛋白假說(shuō)：1991年，淀粉樣蛋白假說(shuō)認(rèn)為細(xì)胞外淀粉樣蛋白β（Aβ）沉積是該疾病的根本原因。在2009年，該理論得到了更新，表明β-淀粉樣蛋白的近親，而不一定是β-淀粉樣蛋白本身，可能是該疾病的主要罪魁禍?zhǔn)?。該理論認(rèn)為，淀粉樣蛋白相關(guān)的機(jī)制可以在早年生命的快速生長(zhǎng)階段修復(fù)大腦中的神經(jīng)元連接，這可能是由于晚年與衰老相關(guān)的過(guò)程引起的，導(dǎo)致阿爾茨海默病的神經(jīng)元萎縮。2017年初，由于一個(gè)獨(dú)立的小組發(fā)現(xiàn)“幾乎沒(méi)有找到積極的臨床效果”，因此停止了verubecestat試驗(yàn)，該試驗(yàn)抑制負(fù)責(zé)產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白的β-分泌酶蛋白。

【4】Tau假設(shè)：在阿爾茨海默病中，tau蛋白的變化導(dǎo)致腦細(xì)胞中微管的分解。tau假說(shuō)提出tau蛋白異常引發(fā)疾病級(jí)聯(lián)。在該模型中，過(guò)度磷酸化的tau開(kāi)始與tau配對(duì)， 最終，它們?cè)谏窠?jīng)細(xì)胞體內(nèi)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，微管就會(huì)崩解，破壞細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)，從而使神經(jīng)元的運(yùn)輸系統(tǒng)崩潰。 這可能首先導(dǎo)致神經(jīng)元之間的生化通信失敗，然后導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

2015年，全球約有2980萬(wàn)人患有AD。它通常始于65歲以上的人群，盡管4-5％的病例是早發(fā)性阿爾茨海默氏癥。它影響了大約6％的65歲及以上的人。2015年，癡呆癥導(dǎo)致約190萬(wàn)人死亡。它最初由德國(guó)精神病學(xué)家和病理學(xué)家Alois Alzheimer在1906年描述，后來(lái)以其命名，AD是經(jīng)濟(jì)上最昂貴的疾病之一。

阿爾茨海默?。ˋD），是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，通常隨著時(shí)間的推移開(kāi)始緩慢并逐漸惡化，這是60-70％的癡呆病例的原因。2015年，全球約有2980萬(wàn)人患有AD。它通常始于65歲以上的人群，盡管4-5％的病例是早發(fā)性阿爾茨海默氏癥。它影響了大約6％的65歲及以上的人。2015年，癡呆癥導(dǎo)致約190萬(wàn)人死亡。越來(lái)越多的證據(jù)表明，淀粉樣蛋白假說(shuō)認(rèn)為細(xì)胞外淀粉樣蛋白β（Aβ）沉積是該疾病的根本原因。故阻斷淀粉樣蛋白β（Aβ）的產(chǎn)生，能否治療阿爾茨海默病，不是很清楚。Verubecestat是一種口服β位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1（BACE-1）抑制劑，可阻斷淀粉樣β蛋白（Aβ）的產(chǎn)生。在涉及由阿爾茨海默病引起的輕度至中度癡呆患者的試驗(yàn)中，該藥物不能起作用。然而，在輕度至中度癡呆階段開(kāi)始治療可能在疾病過(guò)程中為時(shí)已晚。為了改善這種結(jié)果，有必要知道verubecestat是否可以減緩阿爾茨海默病前驅(qū)期患者的疾病進(jìn)展。

2019年4月11日，Michael F. Egan等人在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM在線發(fā)表題為“Randomized Trial of Verubecestat for Prodromal Alzheimer’s Disease”的臨床研究論文，該研究是一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，為期104周的試驗(yàn)，以評(píng)估每天12毫克和40毫克劑量的verubecestat，與安慰劑相比，是否能改善前驅(qū)期阿爾茨海默病患者的癥狀。糟糕的是，Verubecestat沒(méi)有提高前驅(qū)阿爾茨海默病患者癡呆的臨床評(píng)分，一些措施表明接受verubecestat的患者的認(rèn)知和日常功能比服用安慰劑的患者更差。

另外，David S. Knopman在醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM（IF=79）在線發(fā)表題為“Preliminary Results of a Trial of Atabecestat in Preclinical Alzheimer’s Disease”的臨床研究論文，表明Atabecestat（BACE抑制劑，強(qiáng)生公司開(kāi)發(fā)）的效果還不如安慰劑組，結(jié)果讓人非常的沮喪。

最后，NEJM雜志對(duì)于該研究發(fā)表了題為“Lowering of Amyloid-Beta by β-Secretase Inhibitors — Some Informative Failures”的點(diǎn)評(píng)文章，認(rèn)為“一些試驗(yàn)失敗，是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)性治療與對(duì)照或標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)沒(méi)有區(qū)別，或者是不可接受的副作用而失敗，然而這一次， 這2項(xiàng)治療使患者的癥狀更加惡化?！?strong>公眾號(hào)后臺(tái)回復(fù)“2019041501”可免費(fèi)下載這3項(xiàng)研究論文的原文

阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白假說(shuō)提出，大腦中淀粉樣蛋白-β（Aβ）的積累引發(fā)了tau相關(guān)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元變性的擴(kuò)散。當(dāng)?shù)矸蹣忧绑w蛋白（APP）被切割時(shí)產(chǎn)生Aβ：依次通過(guò)β-位點(diǎn)APP裂解酶1（BACE-1;也稱為β-分泌酶）和γ-分泌酶，抑制BACE-1可能通過(guò)減少Aβ的產(chǎn)生和限制沉積來(lái)減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。

Verubecestat是一種BACE-1抑制劑，可使健康人和阿爾茨海默病患者的腦脊液中Aβ水平降低60％以上。 Verubecestat還抑制BACE-2，這是一種具有不確定生理功能的酶。盡管BACE-2在健康人的大腦中存在水平較低，但其在阿爾茨海默病患者中的表達(dá)增加。盡管有抑制作用，但verubecestat試驗(yàn)并未顯示輕度癡呆-阿爾茨海默病患者的疾病進(jìn)展減緩。然而，在輕度至中度癡呆階段開(kāi)始治療可能在疾病過(guò)程中為時(shí)已晚。為了改善這種結(jié)果，該研究以確定verubecestat是否可以減緩阿爾茨海默病前驅(qū)期患者的疾病進(jìn)展，特征是輕度認(rèn)知障礙，伴有腦淀粉樣蛋白水平升高，這一階段是在阿爾茨海默病引起的癡呆之前，但在淀粉樣蛋白沉積開(kāi)始數(shù)年后發(fā)生。

該研究是一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，為期104周的試驗(yàn)，以評(píng)估每天12毫克和40毫克劑量的verubecestat與安慰劑相比的臨床效果：患有記憶障礙和腦淀粉樣蛋白水平升高但病情嚴(yán)重的患者（不符合癡呆癥的病例定義），主要結(jié)果是臨床癡呆評(píng)定量表 - CDR-SB （CDR-SB;評(píng)分范圍從0到18，評(píng)分越高表明認(rèn)知和日常功能越差）從開(kāi)始到第104周的變化。次要結(jié)果包括認(rèn)知和日常功能的其他評(píng)估。

該研究共有1454名患者入組，指定485名患者接受verubecestat，劑量為每天12毫克（12毫克組）；484名患者接受verubecestat，劑量為每天40毫克（40毫克組），485名患者接受安慰劑（安慰劑組）。共有234名患者（12毫克組），231名患者（40毫克組）和每組239名患者（安慰劑組）分別完成了104周的試驗(yàn)方案。

 CDR-SB評(píng)分中從開(kāi)始到第104周的估計(jì)平均變化在12mg組中為1.65，在40mg組中為2.02，在安慰劑組中為1.58，表明較高劑量組的結(jié)果比安慰劑組更差。在12mg組，40mg組和安慰劑組中，估計(jì)阿爾茨海默病引起的癡呆進(jìn)展率分別為每100患者年24.5,25.5和19.3事件。不同事件在verubecestat組中比在安慰劑組中更常見(jiàn)。

Verubecestat沒(méi)有提高前驅(qū)阿爾茨海默病患者癡呆的臨床評(píng)分，一些措施表明接受verubecestat的患者的認(rèn)知和日常功能比服用安慰劑的患者更差。