癌癥從本質(zhì)上來說是一種基因病，所有的癌癥均源自驅(qū)動基因突變。每個人體內(nèi)都有原癌基因和抑癌基因。平時(shí)，原癌基因和抑癌基因維持著平衡。原癌基因主管細(xì)胞分裂、增殖，人的生長需要它，而抑癌基因則負(fù)責(zé)管束原癌基因過度分裂、增殖。當(dāng)這些基因發(fā)生突變（又叫驅(qū)動性基因突變），原癌基因、抑癌基因失衡，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。

所謂靶向治療，就是在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（癌細(xì)胞內(nèi)部的一個蛋白分子、或一個基因片段）進(jìn)行治療。靶向藥物的研發(fā)和應(yīng)用，使腫瘤病人的治療模式發(fā)生了巨大的變化，也大大地延長了病人的生存期。但導(dǎo)致每個病人突變基因有差異，同一種靶向藥，不能用于所有的病人。為了判斷患者是否可使用靶向治療藥物，首先需要進(jìn)行基因檢測，通過基因檢測，確定病人致癌位點(diǎn)，然后選擇合適的靶向藥。這些藥物進(jìn)入體內(nèi)會特異性的選擇那些事先瞄準(zhǔn)的致癌位點(diǎn)，在目標(biāo)部位蓄積或釋放有效成分，阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖信號，抑制腫瘤細(xì)胞生長或使其死亡，但這些動作又不會傷及腫瘤周邊的正常細(xì)胞，所以臨床上有的專家稱之為“定向爆破”。

驅(qū)動基因變異及相應(yīng)靶向藥物分別有哪些？

（1）EGFR突變

10%-30%NSCLC發(fā)生EGFR突變；

更常見于從不抽煙的亞洲女性腺癌患者；

主要發(fā)生于EGFR 18-21外顯子；

85%以下的EGFR突變是19外顯子缺失突變或21外顯子（L858R）點(diǎn)突變，20外顯子插入突變是第3個最常見的NSCLCEGFR突變(3%-10%)；

鑒別EGFR特定突變：敏感突變（19,21外顯子突變）、原發(fā)耐藥突變(常發(fā)生于20外顯子)、獲得性耐藥突變(T790M)；

檢測方法：非鱗癌非小細(xì)胞肺癌組織標(biāo)本EGFR突變檢測推薦ARMS法，如果組織標(biāo)本不足或難以獲得，可利用血漿游離DNA ARMS法檢測，不抽煙、小標(biāo)本或混合組織學(xué)類型的鱗癌患者也應(yīng)進(jìn)行分子檢測。進(jìn)展時(shí)再活檢或進(jìn)行血液檢測確認(rèn)是否存在T790M耐藥突變。

靶向藥：厄洛替尼，吉非替尼，阿法替尼用于EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療，奧希替尼作為T790M獲得性耐藥突變陽性且對1代或2代EGFR TKIs治療無效的二線用藥。

（2）ALK基因重排

常見于年輕，不抽煙的腺癌，腺鱗癌和極少數(shù)鱗癌患者，男性>女性；

發(fā)生率:總體4%,EGFR突變陰性不抽煙者33%；

ALK多與其他癌基因融合，尤其是EML4；

發(fā)生人群：與EGFR突變?nèi)巳合嗨?，但?/span>EGFR突變與ALK重排多互相排斥（互為不突變）；

檢測方法：CSCO指南推薦首選ALK融合Ventana免疫組化檢測，也可選擇FISH或RT-PCR檢測。所有非鱗NSCLC，肺鱗癌中從不吸煙、小活檢樣本、混合型考慮檢測ALK基因。

靶向藥：克唑替尼，用于ALK陽性晚期NSCLC患者一線治療；色瑞替尼、alectinib獲批用于經(jīng)克唑替尼治療后進(jìn)展或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿?/span>ALK-陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC。

試驗(yàn)階段藥物：勞拉替尼，Brigatinib

（3）ROS1基因融合

常見于年輕，從不抽煙，高級別（低分化）腺癌患者；

發(fā)生率:整體1.2%-1.7%；

檢測方法：Vysis FISH分離探針(計(jì)數(shù)50個細(xì)胞核，15%以上細(xì)胞存在分離信號為陽性)，ROS聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）,免疫組化（IHC）

靶向藥：克唑替尼，用于ROS1陽性NSCLC一線治療，其客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)72%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)19.2個月。

克唑替尼治療ROS1陽性患者耐藥后可再活檢，耐藥機(jī)制包括激酶區(qū)突變和旁路活化，勞拉替尼、卡博替尼可能能夠克服對克唑替尼的耐藥。

試驗(yàn)階段藥物：卡博替尼，色瑞替尼，勞拉替尼

（4）MET基因擴(kuò)增或突變

MET活化形式多樣，包括MET基因擴(kuò)增，MET蛋白過表達(dá)和MET基因突變。MET擴(kuò)增是約2.2%肺腺癌的關(guān)鍵驅(qū)動基因，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示克唑替尼治療有效；

NSCLC中MET14外顯子突變發(fā)生于年齡較大患者，68%為女性，36%為非吸煙者;多數(shù)為腺癌或多形性腺癌或肉瘤樣癌；

發(fā)生率:總體3%;肺肉瘤樣癌26%；

檢測:熒光原位雜交（FISH）或二代測序（NGS）；

靶向藥：克唑替尼、卡博替尼可用于MET基因14外顯子跳讀，沃利替尼是一種選擇性小分子cMet激酶抑制劑，其治療cMet陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌Ib期臨床研究目前于全國招募受試者。

所有靶向藥都要檢測嗎？

不然！

分子靶向藥物根據(jù)其性質(zhì)可分為“特定靶點(diǎn)靶向藥物”和“泛靶點(diǎn)靶向藥物”（也可分為小分子靶向藥，單克隆抗體及細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥物）。

特定靶點(diǎn)靶向藥物：此類靶向藥物只針對腫瘤特定基因突變所表達(dá)的某一特定蛋白質(zhì)，并且此蛋白質(zhì)在腫瘤的發(fā)生中起到了極其重要的作用，一旦結(jié)合作用，腫瘤便會得到極大的控制。常見特定靶點(diǎn)靶向藥物有：易瑞沙，特羅凱，赫賽汀等。

泛靶點(diǎn)靶向藥物：此類靶向藥物針對腫瘤細(xì)胞上的多種蛋白質(zhì)（基因片段/蛋白肽段），結(jié)合某些與腫瘤相關(guān)的蛋白質(zhì)均會起到一定的控制效果。常見泛靶點(diǎn)靶向藥物有：索拉非尼，瑞戈非尼，伊馬替尼等。

我們常說的靶向藥物基因檢測，多數(shù)是指“特定靶點(diǎn)靶向藥物”，因?yàn)椤疤囟ò悬c(diǎn)靶向藥物”的靶點(diǎn)比較單一，針對性很強(qiáng)，所以檢測到有此靶點(diǎn)，一般來說治療效果都會很好，且與“泛靶點(diǎn)靶向藥物”相比，“特定靶點(diǎn)靶向藥物”治療惡性腫瘤的效果一般來說會好點(diǎn)。比如肺癌、胃癌、乳腺癌的病人，在使用靶向藥物之前，通常需要做腫瘤的基因檢測或IHC檢測，基因檢測對于特定靶點(diǎn)靶向藥物的選擇，具有重大的指導(dǎo)意義。

靶向藥物基因檢測，少數(shù)是指“泛靶點(diǎn)靶向藥物”。因?yàn)橛行胺喊悬c(diǎn)靶向藥物”是無需基因檢測便可使用的，比如索拉非尼，瑞戈非尼，樂伐替尼等，治療肝癌的時(shí)候無需基因檢測，因?yàn)?/span>FDA label和NCCN指南均無明確提及使用這些“泛靶點(diǎn)靶向藥物”需要基因檢測。

我們舉個具體點(diǎn)兒的例子來解釋什么是泛靶點(diǎn)靶向藥物——抗血管生成的靶向藥：

抗血管生成的靶向藥是血管生成抑制劑，而腫瘤都有血管生成，這是必然過程，所以不需要進(jìn)行基因檢測?？寡苌?，對實(shí)體瘤都有作用，比如在結(jié)直腸癌這塊中使用貝伐珠單抗，FDA label、NCCN與其他指南，沒有要求做基因?qū)W診斷。而索拉非尼，瑞戈非尼，樂伐替尼等，治療肝癌的時(shí)候也無需基因檢測（美國FDA批準(zhǔn)索拉非尼用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌或晚期腎細(xì)胞癌，以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的進(jìn)展性、放射性碘難治性分化型甲狀腺癌/CFDA批準(zhǔn)索拉非尼用于無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌、不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的進(jìn)展性、放射性碘難治性分化型甲狀腺癌）。

靶向藥物不一定全部都要基因檢測的，血管內(nèi)皮生長因子VEGF及其受體的表達(dá)或擴(kuò)增與抗血管生成在臨床可能有一定的研究，但是并沒有被納入到指南里，所以，臨床使用此類靶向藥時(shí)，只需要根據(jù)FDA label和NCCN指南推薦用藥即可。部分基因檢測公司不檢測VEGF或檢測出沒有VEGF擴(kuò)增，在用藥一欄中就不會出現(xiàn)抗血管生成藥物敏感，但是，臨床同樣可以使用，只是說擴(kuò)增之后效果可能會更好，意義多大，相信大家都已經(jīng)明了。