【中文名】：恩西地平

【商品名】Idhifa

【化學名】Enasidenib

【生產(chǎn)藥企】Celgene美國

【劑型】50mg 或 100mg* 30片/瓶

【批準日期】2017年8月1日，美國FDA批準了Celgene的Idhifa (Enasidenib，恩西地平) 上市，成為第一個針對腫瘤代謝的抗癌藥物。主要用于治療攜帶異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因突變的成人復發(fā)或難治性急性髓系白血病。

【靶點】是一種異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)抑制劑。

【適應癥】主要用于治療攜帶異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因突變的成人復發(fā)或難治性急性髓系白血病(AML)。

【劑量和給藥方法】

100 mg口服每天1次直至疾病進展或不可接受毒性。

【禁忌證】無。

警告和注意事項

胚胎-胎兒毒性：IDHIFA可能致胎兒危害當給予一位妊娠婦女。忠告對胎兒潛在風險。(5.2，8.1，8.3).

不良反應

最常見不良反應(≥20%)包括惡心，嘔吐，腹瀉，升高的膽紅素，和食欲減低(6.1).

報告懷疑不良反應，聯(lián)系Celgene Corporation電話1-888-423-5436或FDA電話1-800-FDA-1088或www./medwatch.

在特殊人群中使用

哺乳：建議婦女不要哺乳喂養(yǎng)。(8.2).

完整處方資料

1 適應證和用途

1.1 急性髓性白血病

IDHIFA是適用為當被一種FDA-批準的測試檢測到有一個異檸檬酸脫氫酶-2(IDH2)突變有復發(fā)或難治性急性髓性白血病(AML)成年患者的治療。

2 劑量和給藥方法

2.1 患者選擇

為AML用IDHIF的治療選擇患者根據(jù)在血或骨髓中IDH2突變的存在[見適應證和用途(1.1)和臨床研究(14.1)]。在 http://www./CompanionDiagnostics. 可得為到在AML中IDH2突變的檢測的FDA-批準的測試的資料

2.2 推薦劑量

IDHIFA的推薦開始劑量為100 mg口服每天1次有或無食物直至疾病進展或不可接受毒性。對無疾病進展或不可接受毒性患者，治療共最小6個月允許對臨床反應時間。

不要分裂或壓碎IDHIFA片。給予IDHIFA片口服每天約相同時間。如一劑IDHIFA至正常時間表被嘔吐，缺失，或不能在尋常時間服用，盡可能在相同天馬上給予劑量，和返回下一天正常時間表。

2.3 對毒性監(jiān)視和劑量修飾

IDHIFA的開始前評估血細胞計數(shù)和血液化學對白細胞增多和腫瘤溶解綜合證 和監(jiān)視在一個最小每2周共至少治療期間至少頭3個月。及時處理任何異常[見不良反應(6.1)]。

對毒性中斷給藥或減低劑量。對劑量修飾指導見表1。

3 劑型和規(guī)格

IDHIFA可得到以下片強度：

● 50-mg片：淡黃色至黃色橢圓形薄膜包衣片一側(cè)凹陷”ENA“和另一側(cè)上“50”。

● 100-mg片：談黃色至黃色膠囊形膜包衣片一側(cè)凹陷”ENA“和另一側(cè)上“100”。

4 禁忌證

無。

5 警告和注意事項

5.1 分化綜合癥

在臨床試驗中，14%用IDHIFA治療患者經(jīng)受分化綜合證，它可能是危及生命或致命性如不治療。分化綜合證是伴隨骨髓細胞迅速增殖和分化。而對分化綜合證沒有診斷測試，用IDHIFA治療患者中癥狀包括急性呼吸道窘迫群代表為呼吸困難和/或缺氧(68%)和需要補充氧(76%)；肺浸潤(73%)和肺積液(45%)；腎受損(70%)；發(fā)熱(36%)；淋巴結(jié)病變(33%)；骨痛(27%)；周圍水腫有迅速體重增量(21%)；和心包積液(18%)。肝，腎，和多器官功能不全也曽被觀察到。分化綜合證曽被觀察到有和無同時的白細胞增多，和早為DHIFA開始后10天和在至5個月后。

如懷疑分化綜合證，開始口服或靜脈皮質(zhì)激素(如，地塞米松[dexamethasone]10 mg每12小時)和血流動力學監(jiān)視直至改善。僅在癥狀解決后滴定減低皮質(zhì)激素。隨過早終止皮質(zhì)激素治療可能復發(fā)分化綜合證癥狀。如嚴重肺癥狀需要插管或呼吸機支持，和/或皮質(zhì)激素的開始后腎功能不全持續(xù)共超過48小時，中斷IDHIFA直至體征和癥狀是不再嚴重[見劑量和給藥方法(2.3)]。推薦住院為密切觀察和監(jiān)視有肺和/或腎表現(xiàn)的患者。

5.2 胚胎-胎兒毒性

根據(jù)動物胚胎-胎兒毒性研究，IDHIFA可致胚胎-胎兒危害當給予至一位妊娠婦女。在動物胚胎-胎兒毒性研究，enasidenib致胚胎-胎兒毒性開始在0.1倍穩(wěn)態(tài)臨床暴露根據(jù)濃度時間曲線下面積(AUC)在推薦人劑量。忠告生殖潛能女性用IDHIFA治療期間和末次劑量IDHIFA后共至少1個月使用有效避孕。忠告有生殖潛能女性伴侶男性使用有效避孕用IDHIFA治療期間和末次劑量IDHIFA后共至少1個月使用有效避孕。妊娠婦女，患者成為妊娠當接受IDHIFA，或有妊娠女性伴侶男性應被忠告對胎兒潛在風險[見在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

6 不良反應

在說明書中任何處描述以下嚴重的不良反應：

● 分化綜合證[見警告和注意事項(5.1)]

6.1 臨床試驗經(jīng)驗

因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。

單劑量-藥物IDHIFA的安全性評價是根據(jù)214例患者有復發(fā)或難治性AML患者被至接受100 mg每天[見臨床研究(14.1)]。對IDHIFA暴露中位時間為4.3個月(范圍0.3至23.6)。觀察到用IDHIFA 30-天和60-天死亡率分別為4.2%(9/214)和11.7%(25/214)。

任何級別的最常見不良反應(≥20%)為惡心，嘔吐，腹瀉，升高的膽紅素和食欲減低。

在77.1%的患者被報道的嚴重不良反應。最頻數(shù)嚴重的不良反應(≥2%)為白細胞增多(10%)，腹瀉(6%)，惡心(5%)，嘔吐(3%)，食欲減低(3%)，腫瘤溶解綜合證(5%)，和分化綜合證(8%)。分化綜合證事件特征為嚴重的包括發(fā)熱，急性腎衰竭，缺氧，呼吸衰竭，和多器官衰竭。

總之，92/214患者(43%)需要一個劑量中斷由于一個不良反應；最常見不良反應導致劑量中斷為分化綜合證(4%)和白細胞增多(3%)。10/214患者(5%)需要劑量減低由于一個不良反應；無不良反應需要劑量減低在多于2患者。36/214患者(17%)永久地終止IDHIFA由于一個不良反應；永久終止為白細胞增多(1%)。

表2中顯示試驗中報道的不良反應。

其他臨床上顯著不良反應發(fā)生在≤10的患者包括：

呼吸，胸，和縱隔疾患：肺水腫，急性呼吸道窘迫群綜合證。

在表3中顯示在在有復發(fā)或難治性AML患者觀察到選定的基線后實驗室數(shù)值中變化。 

升高的膽紅素

IDHIFA通過UGT1A1的抑制作用可能干擾膽紅素代謝[見臨床藥理學(12.3)]。37%患者(80/214)膽紅素升高≥2 x ULN至少一次。那些經(jīng)歷總膽紅素升高 ≥2 x ULN患者中，35%有升高在治療的頭一個月內(nèi)，和89%沒有同時轉(zhuǎn)氨酶的升高或其他不良事件與肝疾患相關。無患者需要為高膽紅素血癥劑量減低；治療被中斷在3.7%患者，共一個中位數(shù)6天。三例患者(1.4%) 永久終止IDHIFA由于高膽紅素血癥。

非感染性白細胞增多

IDHIFA可能誘導骨髓增殖導致一個白細胞計數(shù)迅速增加。

腫瘤溶解綜合癥

IDHIFA可能誘導骨髓增殖導致在腫瘤細胞中一個迅速減低它可能具有對腫瘤溶解綜合癥一個風險。

8 在特殊人群中使用

8.1 妊娠

風險總結(jié)

根據(jù)動物胚胎-胎兒毒性研究，IDHIFA可能致胎兒危害當給予至一位妊娠婦女。對IDHIFA在妊娠婦女使用沒有可得到數(shù)據(jù)告知一個重大出生缺陷和流產(chǎn)的藥物關聯(lián)風險。在動物胚胎-胎兒毒性研究，enasidenib的口服給予至妊娠大鼠和兔器官形成期間被伴隨胚胎-胎兒死亡率和改變對生長開始在0.1倍穩(wěn)態(tài)臨床暴露根據(jù)在推薦人劑量時AUC (見數(shù)據(jù))。如該藥在妊娠期間使用，或如患者當服用該藥時成為妊娠，忠告患者對胎兒潛在風險。

在妊娠發(fā)生不良結(jié)局不管母親的健康或藥物的使用。不知道對適應證人群重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風險。在美國一般人群中，重大出生缺陷和在臨床上認可妊娠中流產(chǎn)的估算背景風險分別為2%-4%和15%-20%。

數(shù)據(jù)

動物數(shù)據(jù)

器官形成期間(妊娠天6-17) 每天2次給予Enasidenib至妊娠大鼠在一個劑量30 mg/kg是伴隨母體毒性和不良胚胎-胎兒包括植入后丟失，再吸收，減低活胎兒，較低胎兒出生體重，和骨骼變異。這些效應發(fā)生在大鼠在推薦人每天劑量100 mg/day時臨床暴露約1.6倍。

在器官形成期間(妊娠天7-19)被治療妊娠兔中，enasidenib是母體地毒性在劑量等于5 mg/kg/day或較高(暴露約0.1至0.6倍在推薦每天劑量穩(wěn)態(tài)臨床暴露)和致自發(fā)性流產(chǎn)在5 mg/kg/day(暴露約0.1倍在推薦每天劑量時穩(wěn)態(tài)臨床暴露)。

8.2 哺乳

風險總結(jié)

沒有關于enasidenib或它的代謝物在人乳汁中的存在，對哺乳喂養(yǎng)嬰兒影響，或?qū)θ橹a(chǎn)品生產(chǎn)影響的數(shù)據(jù)。因為許多藥物是排泄在人乳汁中和因為對在哺乳喂養(yǎng)嬰兒不良反應潛能，用IDHIFA治療期間和末次劑量后共至少1個月建議婦女不要哺乳喂養(yǎng)。

8.3 生殖潛能的女性和男性

妊娠測試

根據(jù)動物胚胎-胎兒毒性研究，當給予至一位妊娠婦女IDHIFA可能致胎兒危害[見在特殊人群中使用(8.1)]。

對生殖潛能的女性用IDHIFA治療開始前得到一個妊娠測試。

避孕

女性

建議生殖潛能女性當接受IDHIFA避免成為妊娠。建議生殖潛能女性用IDHIFA治療期間和末次劑量后共至少1個月使用有效避孕。IDHIFA的共同給藥可能增加或減低組合激素避孕藥的濃度。在此時不知道這個潛在藥物相互作用的臨床意義。

男性

建議有生殖潛能女性伴侶的男性用IDHIFA治療期間和IDHIFA的末次劑量后共至少1個月使用有效避孕。

不孕不育

根據(jù)動物中發(fā)現(xiàn)，IDHIFA可能在生殖潛能女性和男性中損害生育力。不知道對生育力的這些效應是否是可逆的[見非臨床毒理學(13.1)]。

8.4 兒童使用

尚未確定在兒童患者安全性和有效性。

8.5 老年人使用

在臨床研究中無需對IDHIFA根據(jù)年齡劑量調(diào)整，214患者中61%為年齡65歲或以上，而24% 為老于75歲。未觀察到患者年齡65歲或以上和較年輕患者間在有效性或安全性中總體差別。

11 一般描述

IDHIFA(enasidenib)是一種異檸檬酸脫氫酶-2(IDH2)酶的抑制劑。Enasidenib是可得到作為甲磺酸鹽有化學名：2-methyl-1-[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]amino}1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol methanesulfonate.

或2-Propanol，2-methyl-1-[[4-[6-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]-6-[[2-(trifluoromethyl)-4pyridinyl]amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-，methanesulfonate(1:1)?；瘜W結(jié)構(gòu)為:

經(jīng)驗式為C19H17F6N7O · CH3SO3H(C20H21F6N7O4S)，和分子量為569.48 g/mol。Enasidenib 是實際上不溶于水性溶液(溶解度 ≤74 μg/mL)跨越生理學pH范圍(pH 1.2和7.4)。

IDHIFA(enasidenib)可得到為一個50-mg片(等同于60 mg enasidenib甲磺酸鹽)和一個100-mg片(等同于120 mg enasidenib甲磺酸鹽)為口服給藥。每片含無活性成分膠體二氧化硅，羥丙基纖維素，醋酸琥珀羥丙甲纖維素，氧化鐵黃，硬脂酸鎂，微晶纖維素，聚乙二醇，聚乙烯醇，硫酸月桂酸鈉，羧甲淀粉鈉，滑石，和二氧化鈦。

12 臨床藥理學

12.1 作用機制

Enasidenib是一種異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)酶的小分子抑制劑。Enasidenib靶向突變體IDH2 變異體R140Q，R172S，和R172K在體外比野生型酶在濃度較低約40-倍。突變體IDH2酶被enasidenib的抑制作用導致減低2-羥戊二酸[2-hydroxyglutarate(2-HG)]水平和誘導骨髓分化在體外和在體內(nèi)在IDH2突變AML的小鼠移植物模型，在來自患者有突變的IDH2AML血樣品中，enasidenib減低2-HG水平，減低母細胞計數(shù)[blast counts]和增加成熟骨髓細胞百分率。

12.2 藥效動力學

心臟電生理學

在一項開放研究在患者有一個IDH2突變有晚期血液學惡性病評價用enasidenib對QTc延長潛能。對一個單次劑量30 mg至650 mg和多次劑量100 mg每天在空腹狀態(tài)根據(jù)QTc數(shù)據(jù)，用enasidenib治療后未觀察到巨大均數(shù)變化在QTc間期(>20 ms)。

12.3 藥代動力學

一個單次劑量100 mg后血漿峰濃度(Cmax) 為1.3 μg/mL[%變異系數(shù)(CV%) 56.4]，和13 μg/mL(CV% 46.3)在穩(wěn)態(tài)對100 mg每天。Enasidenib的濃度時間曲線下面積(AUC)增加在一個大約劑量正比例方式從50 mg(0.5倍被批準的推薦劑量)至450 mg(4.5倍被批準的推薦劑量)每天給藥。穩(wěn)態(tài)血漿水平被達到在29天內(nèi)每天1次給藥。積蓄是約10-倍當每天1次給藥。

吸收

100 mg口服劑量的enasidenib后絕對生物利用度為約57%。一個口服單劑量后至Cmax(Tmax)中位時間為4小時。

分布

Enasidenib的均數(shù)分布容積(Vd)為55.8 L(CV% 29)。在體外Enasidenib的人血漿蛋白結(jié)合為98.5%和它的代謝物AGI-16903為96.6%。

Enasidenib不是對P-糖蛋白或BCRP的一個底物，而AGI-16903為P糖蛋白和BCRP兩者的底物。Enasidenib和AGI-16903不是MRP2，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，和OCT2的底物.

消除

Enasidenib有一個末端半衰期137小時(CV% 41)和一個均數(shù)總機體清除率(CL/F)0.74 L/hour(CV% 71)。

代謝

Enasidenib占在循環(huán)和AGI-16903放射性為89%，N-去烷基代謝物，代表10%的循環(huán)放射性。

在體外研究提示enasidenib的代謝是通過多個CYP酶介導(如，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4)，個通過多個UGTs(如，UGT1A1，UGT1A3，UGT1A4，UGT1A9，UGT2B7，和UGT2B15)。代謝物AGI-16903的進一步代謝也是通過多個酶介導(如，CYP1A2，CYP2C19，CYP3A4，UGT1A1，UGT1A3，和UGT1A9)。

排泄

89%的enasidenib在糞中被消除和11%在尿中。未變化enasidenib的排泄占在糞中放射標記藥物34%和在尿中0.4%。

特殊人群

對以下協(xié)變量：年齡(19歲至100歲)，種族(白種人，黑種人，或亞裔)，輕度肝受損[定義為總膽紅素≤ 正常上限(ULN)和天門冬轉(zhuǎn)氨酶(AST) >ULN或總tot膽紅素1至1.5倍ULN和任何AST]，腎受損(定義為肌酐清除率≥30 mL/min按Cockcroft-Gault公式)，性別，體重(39 kg至136 kg)，和體表面積未觀察到對enasidenib的藥代動力學臨床意義的影響。

藥物相互作用研究

在體外研究提示enasidenib抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP3A4，和UGT1A1的活性。Enasidenib抑制P-gp，BCRP，OAT1，OATP1B1，OATP1B3，和OCT2，但不抑制MRP2或OAT3。Enasidenib誘導CYP2B6和CYP3A4。

在體外研究提示代謝物AGI-16903抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的活性。AGI-16903抑制BCRP，OAT1，OAT3，OATP1B1，和OCT2，但不抑制P-gp，MRP2，或OATP1B3。IDHIFA的共同給藥可能增加或減低組合的激素避孕藥的濃度。在此時不知道這個潛在的藥物相互作用的臨床上意義。

13 非臨床毒理學

13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損

未曽用enasidenib進行致癌性研究。

Enasidenib不是致突變性在一個在體外細菌回復突變(Ames)試驗。Enasidenib不是至畸變性在一項在體外人淋巴細胞染色體畸變試驗，或在一項體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗。

尚未用enasidenib在動物中進行生育力研究。在重復給藥毒性研究用每天兩次口服給予enasidenib在大鼠直至90-天時間，在雄性和雌性生殖器官被報道的變化包括曲細精管腿型性變性，精子減低，精囊和前列腺的萎縮，黃體減小和卵巢中無力濾泡增加，和子宮中萎縮。

14 臨床研究

14.1 急性髓性白血病

在一項開放，單臂，多中心，兩-隊列臨床試驗(研究AG221-C-001，NCT01915498)的199例成年患者有復發(fā)或難治性AML和一個IDH2突變，患者被賦予接受100 mg每天給藥被評價Idhifa的療效。隊列1包括101患者和隊列2包括98患者。 IDH2突變被當?shù)匾粋€診斷測試和被Abbott RealTime? IDH2分析回顧地確證，或被Abbott RealTime? IDH2分析預期地鑒定，它是FDA-批準的測試為選擇有AML患者為用IDHIFA治療。IDHIFA是被口服地給予在開始給藥予100 mg每天直至疾病進展或不可接受毒性。允許減低劑量處理不良事件。

在表4中顯示基線人口統(tǒng)計和疾病特征。在兩個研究隊列基線人口統(tǒng)計和疾病特征為相似。

在完全緩解(CR)/完全緩解率有部分血液學恢復(CRh)，CR/CRh的時間，和從輸注依賴性至輸注獨立無關的轉(zhuǎn)換率的基礎上確定療效。表5顯示療效結(jié)果和兩隊列是相似。中位隨訪為6.6月(范圍，0.4至27.7月)。觀察到有或R140或R172突變患者中相似的CR/CRh率。

對實現(xiàn)一個CR/CRh患者，至首次反應中位時間為1.9月(范圍，0.5至7.5月)和至CR/CRh最佳反應中位時間為3.7月(范圍，0.6至11.2月)。46例患者實現(xiàn)CR/CRh的最佳反應中，39(85%) 在開始IDHIFA的6月內(nèi)實現(xiàn)。.

在157例患者是在基線時依賴于紅細胞(RBC) 和/或血小板輸注中，53(34%)任何56-天基線后階段期間成為不依賴RBC和血小板輸注。在42例患者在基線時不依賴于RBC和血小板兩者的輸注，在基線后任何56-天基線后階段期間32(76%)仍保持不依賴于輸注。

16 如何供應/貯存和處置

16.1 如何供應

50-mg片：淡黃色至黃色橢圓形薄膜包衣片一側(cè)凹陷”ENA“和在其他側(cè)“50”。

●30-片50-mg片與一個干燥劑罐瓶(NDC 59572-705-30)

●30-片100-mg片與干燥劑罐瓶(NDC 59572-710-30)

100-mg片：淡黃色至黃色膠囊形膜包衣一側(cè)凹陷”ENA“和在其他側(cè)“100”。

16.2 貯存

貯存在20°C-25°C(68°F-77°F)；外出允許在15°C-30°C間(59°F-86°F)[見USP控制室溫]。瓶緊密閉保存。貯存在原始瓶(與一個干燥劑罐)避潮濕保護。

17 患者咨詢資料

建議患者閱讀FDA-批準的患者說明書(用藥指南)。

分化綜合證

忠告患者對發(fā)生發(fā)展分化綜合證的風險早在10天和用治療頭5月期間。要求患者立即報告分化綜合證的提示性任何癥狀，例如發(fā)熱，咳嗽或呼吸困難，骨痛，體重迅速增量或他們的臂或腿腫脹，向他們的衛(wèi)生提供者為進一步評價[見黑框警告和警告和注意事項(5.1)]。

腫瘤溶解綜合癥

忠告患者對發(fā)生腫瘤溶解綜合癥的風險。忠告患者對維持高液體攝入的重要性，和需要頻繁監(jiān)視血化學值[見劑量和給藥方法(2.3)和不良反應(6.1)]。

胃腸道不良反應

忠告患者對經(jīng)受胃腸道反應風險例如腹瀉，惡心，嘔吐，食欲減低，和他們的味覺變化。要求患者報告這些事件至他們的衛(wèi)生保健提供者，和建議患者如何處理它們[見不良反應(6.1)]。

升高的血膽紅素

告知患者用IDHFA可能致升高的血膽紅素，它是由于它的作用機制，而不是由于肝損傷。建議患者報告他們的皮膚顏色任何變化或他們的眼睛的白色至他們的衛(wèi)生保健提供者為進一步評價[見不良反應(6.1)].

胚胎-胎兒毒性和避孕藥的使用

建議有生殖潛能女性患者當接受IDHIFA使用有效避孕方法和避免妊娠當用治療和治療的完成后共1個月。建議IDHIFA 治療期間在事件中患者立即告知他們的衛(wèi)生保健提供者一個妊娠或如懷疑妊娠。建議有生殖潛能女性伴侶男性用IDHIFA治療期間和末次劑量IDHIFA后共至少1個月使用有效避孕。IDHIFA的共同給藥可能增加或減低組合激素避孕藥的濃度。在此時不知道這個潛在藥物相互作用的臨床意義[見警告和注意事項(5.2)和在特殊人群中使用(8.3)]。

哺乳

用IDHIFA治療期間和最后劑量后共至少1月建議婦女不要哺乳喂養(yǎng) [見在特殊人群中使用(8.2)].

給藥和貯存指導

● 建議患者不要咀嚼或分裂片但與一杯水吞咽整片。

● 指導患者如他們?nèi)笔б粍┗蛞粍㊣DHIFA后嘔吐，盡可能在相同天馬上服用和下一天返回正常時間表。警告患者不要服2 劑組成缺失劑量[見劑量和給藥方法(2.2)]。

● 保持IDHIFA在原始容器。保持與干燥劑罐緊閉與內(nèi)部片避潮濕保護[見如何供應/貯存和處置(16.2)]。