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導(dǎo)讀： 在第二十屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2017年CSCO學(xué)術(shù)年會上，解放軍八一醫(yī)院全軍腫瘤中心的秦叔逵教授首次介紹了侖伐替尼（Lenvatinib）對比索拉非尼一線治療不可切除的肝細(xì)胞癌III期臨床試驗(yàn)（REFLECT研究）---中國患者的亞組分析結(jié)果。 在中國大陸、臺灣、香港患者亞群中，侖伐替尼的總生存（OS）達(dá)到了非劣效性的統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)， 且OS顯著延長4.8個月（15.0個月 vs.10.2個月， HR為0.73，P=0.02620）。同時，在無進(jìn)展生存（PFS）、疾病進(jìn)展時間（TTP）和客觀緩解率（ORR）三個次要研究終點(diǎn)方面均有臨床意義的顯著改善。與全球總?cè)巳合啾?，侖伐替尼對中國患者的療效更顯著。 肝細(xì)胞癌（HCC）是全球癌癥死亡的第二大病因，每年可導(dǎo)致近745,000例患者死亡[1]。據(jù)中國腫瘤登記中心最新數(shù)據(jù)顯示，我國原發(fā)性肝癌的發(fā)病率已居常見惡性腫瘤的第4位，病死率居第3位[2]，其中HCC占85%～90%以上，且多數(shù)患者就診時已失去手術(shù)切除時機(jī)。此外，乙型肝炎病毒(HBV)慢性持續(xù)感染是我國HCC最重要的危險因素，BRIDGE研究顯示中國HCC患者中有77%存在HBV感染[3]，同時我國HBV攜帶者人群基數(shù)龐大，更促進(jìn)了HCC的高發(fā)。 曾經(jīng)，對不可切除的晚期肝細(xì)胞癌患者標(biāo)準(zhǔn)的一線治療選擇僅有索拉非尼，但其對患者總生存期（OS）的改善易受肝炎病毒感染的影響，并不能改善HBV+/HCV-患者的OS[4] 。而過去10年間，針對舒尼替尼、布立尼布、Linifanib、厄洛替尼聯(lián)合索拉非尼，索拉非尼聯(lián)合多柔比星對比索拉非尼的5項(xiàng)全球3期臨床試驗(yàn)，均未能證實(shí)以上方案對OS的影響不劣于或優(yōu)于索拉非尼[5-9]。 侖伐替尼國內(nèi)也稱樂伐替尼（Lenvatinib）是衛(wèi)材株式會社（簡稱衛(wèi)材）自主研發(fā)的多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGF受體－1，2，3；FGF受體－1，2，3，4；PDGFRα；RET和KIT），已于2015年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于侵襲性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌的治療, 并于2016年FDA和EMA相繼批準(zhǔn)侖伐替尼聯(lián)合依維莫司治療晚期腎細(xì)胞癌。在今年ASCO年會上，已經(jīng)公布了REFLECT研究結(jié)果，侖伐替尼組總生存期非劣效于索拉非尼（13.6個月 vs. 12.3個月，風(fēng)險比（HR）為0.92，95%置信區(qū)間 [CI] = 0.79-1.06），達(dá)到研究的主要終點(diǎn)。 REFLECT研究是一項(xiàng)全球多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、非劣效III期臨床試驗(yàn)，在954例不可切除肝細(xì)胞癌患者中對比侖伐替尼和肝細(xì)胞癌標(biāo)準(zhǔn)治療藥物索拉非尼一線治療肝細(xì)胞癌的有效性和安全性，非劣效性的臨界值為1.08。入組患者以1:1的比例隨機(jī)分配接受侖伐替尼（12mg或8mg[根據(jù)體重]，每日一次，n=478）或索拉非尼（400mg，每日2次，n=476）治療，直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受毒性。主要研究終點(diǎn)為OS，次要研究終點(diǎn)為PFS、TTP、ORR等。 REFLECT研究中，中國（含大陸、臺灣省、香港特區(qū)）患者共入組288例，入組人數(shù)居所有國家或區(qū)域的首位。且與全球研究的總?cè)巳合啾?，中國入組患者平均年齡較低，并納入了較多合并乙型肝炎病毒（HBV）的患者（中國患者占83%，全球研究占53%）。 針對中國患者的亞組分析結(jié)果顯示，侖伐替尼與索拉非尼相比，在主要研究終點(diǎn)，即中位總生存(OS)方面達(dá)到非劣效性的統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)， 且OS顯著延長4.8個月（15.0個月 vs.10.2個月，風(fēng)險比（HR）為0.73，95%置信區(qū)間 [CI] = 0.55-0.96，P=0.02620）。且與全球總?cè)巳合啾?，侖伐替尼在中國大陸、臺灣、香港患者亞群中具有更加顯著的療效。 同時，對于合并HBV感染的患者，侖伐替尼相對于索拉非尼顯示出明顯的生存獲益（中位OS，14.9個月 vs. 9.9個月，風(fēng)險比（HR）為0.72，95%置信區(qū)間 [CI] = 0.53-0.97）。 此外，侖伐替尼在中位無進(jìn)展生存期（PFS）（9.2個月 vs. 3.6個月，風(fēng)險比（HR）為0.55，95%置信區(qū)間[CI] = 0.42-0.72，P<0.00001），中位疾病進(jìn)展時間（11.0個月 vs. 3.7個月，風(fēng)險比（HR）為0.53，95%置信區(qū)間[CI] = 0.40-0.71，P<0.00001）和客觀緩解率（21.5% vs.8.3%，P=0.00137）三個次要研究終點(diǎn)方面顯著優(yōu)于索拉非尼。 在安全性方面，中國亞組與總?cè)巳涸趤龇ヌ婺岷退骼颇醿山M間均無明顯差異。但侖伐替尼組中位治療時間長于索拉非尼組（8.3個月 vs. 3.6 個月），提示中國患者對侖伐替尼具有較好的耐受性。侖伐替尼組最常見的不良反應(yīng)為高血壓、腹瀉、食欲下降、體重減輕和乏力。索拉非尼組最常見的不良反應(yīng)為手足綜合征、腹瀉、高血壓、食欲下降及乏力。 樂伐替尼產(chǎn)品介紹 用機(jī)理 Lenvatinib是一種受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，抑制血管內(nèi)皮生長因子的激酶活性（VEGF）的受體VEGFR1（FLT1），VEGFR2（KDR），和VEGFR3（FLT4）。7080是個多靶點(diǎn)的藥物，主要靶點(diǎn)包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 Lenvatinib也抑制已牽涉于致病的血管生成，腫瘤生長，并且癌癥進(jìn)展，除了其正常的細(xì)胞功能的其它的RTK，包括成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）受體FGFR1，2，3和4;在血小板衍生生長因子受體α（PDGFRα），KIT，和RET。 lenvatinib和組合依維莫司表現(xiàn)為證明在人腎細(xì)胞癌比單獨(dú)每種藥物更大的小鼠異種移植模型中的體外和腫瘤體積減少人類內(nèi)皮細(xì)胞增殖，管腔形成，和VEGF信號增加抗血管生成和抗腫瘤活性。 適應(yīng)癥和用法 綜合FDA的批準(zhǔn)適應(yīng)癥以及各大實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的報(bào)告，我們可以大致得出樂伐替尼的適應(yīng)癥為以下三種： 1、分化型甲狀腺癌(DTC)：患者的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性，進(jìn)取，放射性碘難治性DTC單劑。（2015年上市在美國、歐盟及日本上市用于治療分化型甲狀腺癌） 2、腎細(xì)胞癌(RCC)：與依維莫司聯(lián)合，對于晚期RCC下面有一個事先的抗血管生成治療。（2016年5月，樂伐替尼在美國被FDA批準(zhǔn)與依維莫司聯(lián)合用藥，治療既往接受過血管內(nèi)皮生長因子靶向療法的晚期腎細(xì)胞癌患者。） 3、肝癌（HCC）：日本衛(wèi)材在2017年美國ASCO年會上公布的數(shù)據(jù)顯示，客觀有效率遠(yuǎn)高于現(xiàn)在主流的索拉菲尼（多吉美） 劑量和給藥方法 （1） 推薦劑量：24 mg口服，每天一次(2.1). （2） 在有嚴(yán)重腎或肝受損患者，劑量是14 mg每天一次(2.1). （3）肝癌（HCC）：根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果，樂伐替尼治療肝癌的劑量是與患者體重相關(guān)的。 患者體重>60Kg，12mg，口服，每日一次； 患者體重<60Kg，8mg，口服，每日一次。 樂伐替尼存在哪些副作用？ 強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)：這些副作用是不會影響藥物的效用的。如果遇到太過強(qiáng)烈的副作用，請根據(jù)醫(yī)生的建議進(jìn)行相應(yīng)的劑量調(diào)整以及副作用的處理。 下面是常見的可能發(fā)生的副作用（一般發(fā)生概率在30%左右，不是每一個人都會發(fā)生所有的副作用）：高血壓、腹瀉、易疲勞、食欲減退、肌肉疼痛、體重下降、惡心/嘔吐、口腔炎、頭疼、蛋白尿、手足綜合癥反應(yīng)、腹痛、喉嚨嘶啞、咳嗽、口干，味覺改變。 注意：由于很多副作用發(fā)生概率較低，所以并沒有寫出來，但是斌不代表一定不會發(fā)生；所以，需要我們保持對患者身體狀態(tài)的關(guān)注，一旦患者出現(xiàn)不正常的嚴(yán)重癥狀，一定要及時聯(lián)系醫(yī)生。 緊急情況該如何處理？ 一旦出以下現(xiàn)緊急情況，一定要在第一時間聯(lián)系主治醫(yī)生，并第一時間前往急診室。 ①持續(xù)高燒超過38℃（≥38℃）； ②心臟問題如呼吸短促等； ③可能由血栓引起的癥狀：胸痛，手臂/背部/頸部感到疼痛，身體突然感到麻木，說胡話，突然感到強(qiáng)烈的頭疼，突然失明或者是看不清楚； ④嚴(yán)重的腹痛； ⑤嚴(yán)重的頭痛、癲癇、虛弱、困惑、失明或視力變化。這可能是一種罕見的綜合征，稱為可逆轉(zhuǎn)的后腦白質(zhì)病變。 服用樂伐替尼過程中的一些小提示： ① 高血壓是樂伐替尼常見副作用之一，在準(zhǔn)備使用樂伐替尼時，一定要做好血壓監(jiān)測； ② 每天保持充足的飲水量，每天至少1.5L（至少8杯）； ③ 如果感覺道惡心想吐，實(shí)在控制不了，可以找醫(yī)生開允許的止吐藥，或者少食多餐； ④ 保持飲食營養(yǎng)均衡； ⑤ 杜絕酒精飲料。 小結(jié) REFLECT研究證實(shí)，侖伐替尼一線治療不可切除的肝細(xì)胞癌的總生存期非劣效于索拉非尼，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。同時在無進(jìn)展生存期、疾病進(jìn)展時間、客觀緩解率方面均取得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與臨床意義的顯著改善。同時對于中國大陸、臺灣、香港患者亞群，觀察到了更顯著的療效，特別是對于HBV相關(guān)肝癌患者，侖伐替尼的總生存期顯著優(yōu)于索拉非尼且安全可控。REFLECT研究及其中國患者的亞組分析結(jié)果表明，侖伐替尼將是全球特別是中國大陸、臺灣和香港不可切除肝細(xì)胞癌患者可選擇的一線治療的新型靶向藥物。 參考文獻(xiàn) 1.Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. 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