Aziz MA et al. Bangladesh Med Res Counc Bull 2016; 42:147-149^[1]

照片中的小男孩2歲9個(gè)月，孟加拉國(guó)人，出生時(shí)有雙手拇指缺失，雙腕屈肌畸形；后一直伴有全身無(wú)力、反復(fù)發(fā)燒和身體異常。男孩身材矮小，并伴有小頭畸形和全身色素沉著。男孩在醫(yī)院就診后發(fā)現(xiàn)存在左腎和右側(cè)睪丸缺失，通過(guò)基因檢查明確了“范可尼貧血”的臨床診斷。

范可尼貧血究竟是一種什么樣的疾病，為什么會(huì)有如此嚴(yán)重的癥狀呢？

范可尼貧血（Fanconi Anemia，F(xiàn)A）是一種罕見(jiàn)的常染色體隱形遺傳疾病，以再生障礙性貧血、先天性發(fā)育畸形和癌癥易發(fā)為主要特征。骨髓衰竭是病人產(chǎn)生血液系統(tǒng)異常的主要原因。

骨髓是人體重要的造血器官，負(fù)責(zé)制造血液系統(tǒng)的三系細(xì)胞，包括負(fù)責(zé)運(yùn)輸氧到身體各組織和器官的紅細(xì)胞，對(duì)抗體內(nèi)感染的白細(xì)胞,和有促進(jìn)血液凝集和止血作用的血小板（圖1）。

http:///diseases/bone-marrow-transplant^[2]

圖1：骨髓中的三系造血系統(tǒng)

1927年，Guido Fanconi醫(yī)生對(duì)“范可尼貧血”進(jìn)行了首次描述，患有小頭畸形的三胞胎兄弟，出現(xiàn)皮膚色素沉著、身材矮小且睪丸發(fā)育不全等癥狀，并在其5-7歲間相繼患上了致命的貧血^[3]，“范可尼貧血”也因此得名。

FA的發(fā)生主要由于異常基因受損且無(wú)法修復(fù)，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞損傷。FA作為一種遺傳性疾病，其主要發(fā)生在攜帶致病基因的父母所生的孩子身上，在父母雙方均具有此基因并遺傳過(guò)來(lái)的情況下才會(huì)表達(dá)。因此，F(xiàn)A的發(fā)病率較低，一般為10-50/10萬(wàn)^[4]；但在特殊人群中，如在德系猶太人和荷蘭裔南非人中，或者是近親結(jié)婚的情況下，基因攜帶率和發(fā)病率均有所提高^[5]。

FA并沒(méi)有非常典型的臨床表現(xiàn)，但由于基因缺陷和對(duì)骨髓造血系統(tǒng)的影響，病人可在出生時(shí)出現(xiàn)先天性缺陷，或在少兒或成人期出現(xiàn)血液系統(tǒng)異常。

有2/3的FA病兒出現(xiàn)先天出生缺陷癥狀^[6]，包括：

• 最常見(jiàn)的骨骼缺陷：如拇指缺如或畸形，橈骨發(fā)育不全，小頭畸形，髖關(guān)節(jié)脫位，脊柱側(cè)凸等（圖2）；

• 皮膚改變：如出現(xiàn)色素沉著過(guò)度、“咖啡屋黑斑”，白癜風(fēng)等；

• 眼睛和耳朵畸形：出現(xiàn)眼睛問(wèn)題，耳聾等；

• 腎臟缺陷：無(wú)法形成正常腎臟；

• 先天性心臟缺陷。

Aziz MA et al. Bangladesh Med Res Counc Bull 2016; 42:14^[1]

圖2：FA病人的骨骼缺陷

FA患者出現(xiàn)骨髓造血異常，表現(xiàn)為三系減少的癥狀，包括：

紅細(xì)胞減少癥狀：由貧血所致，出現(xiàn)頭暈，頭痛，乏力，手腳溫度低等癥狀；

白血胞減少癥狀：由感染所致，出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀；

血小板減少癥狀：主要表現(xiàn)為出血等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)內(nèi)臟及顱內(nèi)出血。

病兒在成長(zhǎng)過(guò)程中可出現(xiàn)異常生長(zhǎng)情況，主要表現(xiàn)為：

• 低體重

• 飲食差

• 生長(zhǎng)延遲

• 高度低于正常

• 頭部尺寸比正常小

• 智力殘疾

在成年后診斷FA，主要影響生殖系統(tǒng)，表現(xiàn)為生殖器官小于正常。在女性病人中，其癥狀還可包括：

• 月經(jīng)期延遲

• 生育能力減退

• 頻繁流產(chǎn)

• 停經(jīng)提前

FA病人因自身存在的基因缺陷問(wèn)題，有很大幾率發(fā)展為癌癥，并表現(xiàn)出所患癌癥的相關(guān)癥狀。

FA為遺傳性疾病，其發(fā)生發(fā)展和基因異常相關(guān)。在對(duì)FA病人的染色體進(jìn)行細(xì)胞融合實(shí)驗(yàn)后，檢測(cè)出FANCA，F(xiàn)ANCC，BACA2，F(xiàn)ANCD2，F(xiàn)ANCE，F(xiàn)ANCF，F(xiàn)ANCG和FANCL等8組基因存在突變。其中，F(xiàn)ANCA基因突變最常發(fā)生^[7]。而FA中,基因突變和疾病發(fā)生的病理生理學(xué)之間的關(guān)系并不明確。研究顯示，至少有5種FA蛋白可在細(xì)胞核中形成核心復(fù)合物，并且可能在DNA修復(fù)過(guò)程、染色體穩(wěn)定性維護(hù)和細(xì)胞周期控制中與其他核仁調(diào)節(jié)蛋白產(chǎn)生相互作用，但具體的途徑和機(jī)制尚不清楚；其他的FA蛋白可影響到細(xì)胞氧敏感性、細(xì)胞凋亡、端粒維持和造血干細(xì)胞的調(diào)節(jié)^[6，7]。

范可尼貧血的檢查包括：

Avani et al. Indian pediatrics 51(6):501 · June 2014^[8]

圖3：范可尼貧血時(shí)的染色體斷裂

90%以上的FA病人在30歲前出現(xiàn)骨髓衰竭；此外，罹患FA的病人有33%的發(fā)展成血液惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，以急性髓系白血病和骨髓異常增生綜合征最為常見(jiàn)；有28%的在40歲之前發(fā)生其他系統(tǒng)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)^[9]。其中，以頭頸部、生殖器和皮膚的鱗狀細(xì)胞癌最為常見(jiàn)，其次為肝臟、腦部和腎臟的癌癥^[7,9]。大多數(shù)患者在20歲左右由于骨髓衰竭或者白血病而死亡，其中FANCC基因突變的病人發(fā)生骨髓衰竭的年齡小，預(yù)后差^[9]。

FA病人的治療主要采取對(duì)癥治療方案，包括：

?定期檢測(cè)和篩查，跟蹤并評(píng)估病情

1、定期血象檢測(cè)；

2、可每年進(jìn)行骨髓象檢測(cè)；

3、腫瘤篩查。

?針對(duì)再生障礙性貧血的一般支持治療

1、貧血時(shí)可輸注血細(xì)胞或成分輸血；

2、出現(xiàn)感染時(shí)采取抗生素治療。

?激素治療

1、持續(xù)使用雄性激素增加血細(xì)胞的長(zhǎng)期產(chǎn)量；

2、應(yīng)用羥甲烯龍聯(lián)合小劑量潑尼松，維持血紅蛋白正常水平。

?骨髓移植

綜上所述，范可尼貧血作為罕見(jiàn)的常染色體隱形遺傳疾病，發(fā)生率低，但其癥狀嚴(yán)重，死亡率高，且除骨髓移植外無(wú)較好的治療手段。當(dāng)兒童出現(xiàn)發(fā)育不良，骨骼畸形，反復(fù)感染、出血等相關(guān)癥狀時(shí)，應(yīng)考慮到該病存在的可能性，并行相關(guān)檢查予以明確。