容量超負(fù)荷是急慢性心衰發(fā)生發(fā)展的重要病理過(guò)程，也是心衰患者反復(fù)住院的主要原因。因此，減輕容量負(fù)荷，控制液體潴留是糾正心衰的重要目標(biāo)之一，而利尿劑是心衰治療的基石。4月11日下午，第21屆中國(guó)南方國(guó)際心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議（SCC2019）上，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院深圳醫(yī)院、深圳市孫逸仙心血管醫(yī)院徐驗(yàn)教授對(duì)利尿劑在慢性心衰中的應(yīng)用進(jìn)行了回顧總結(jié)。

徐驗(yàn)教授在大會(huì)作報(bào)告

一. 利尿劑在心衰治療中的地位

1. 利尿劑是心衰治療的基石

利尿劑是唯一能夠充分控制心衰液體潴留的藥物，能有效緩解心衰癥狀，更快地減輕呼吸困難及水腫，是心衰標(biāo)準(zhǔn)治療中必不可少的組成部分。合理使用利尿劑是心衰藥物治療取得成功的關(guān)鍵和基礎(chǔ)。

利尿劑用量不足造成液體潴留，可降低ACEI的反應(yīng)，增加β受體阻滯劑使用的風(fēng)險(xiǎn)；利尿劑過(guò)量則可能導(dǎo)致血容量不足，增加低血壓、腎功能不全和電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。

2. 利尿劑適應(yīng)證

有液體潴留證據(jù)的心衰患者均應(yīng)使用利尿劑（I，C）。所有心衰患者，有液體潴留的證據(jù)或原先有過(guò)液體潴留者（階段C、D），均應(yīng)給與利尿劑，且應(yīng)在出現(xiàn)容量超負(fù)荷的早期應(yīng)用。從無(wú)液體潴留癥狀和體征的心衰患者（階段B），不需應(yīng)用利尿劑。

圖1. 慢性HFrEF患者藥物治療推薦

二. 利尿劑的臨床應(yīng)用

1. 常用利尿劑

（1）袢利尿劑

袢利尿劑中常用的藥物有呋塞米、布美他尼、托拉塞米等，是多數(shù)心衰患者的首選藥物，適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損的患者。袢利尿劑的劑量與效應(yīng)呈線性關(guān)系，劑量越大，利尿作用越強(qiáng)。

（2）噻嗪類利尿劑

噻嗪類利尿劑主要包括氫氯噻嗪、美托拉宗、吲達(dá)帕胺等，其利尿作用強(qiáng)度中等，適用于輕度液體潴留、伴有高血壓而腎功能正常的心衰患者，或長(zhǎng)期使用袢利尿劑發(fā)生利尿劑抵抗的患者，對(duì)腎功能中度損害（肌酐清除率<30 ml/min）患者無(wú)效，痛風(fēng)患者禁忌使用噻嗪類利尿劑。

（3）保鉀利尿劑

保鉀利尿劑包括醛固酮受體拮抗劑（螺內(nèi)酯和依普利酮）、鈉通道阻滯劑（氨苯蝶啶和阿米洛利），利尿作用較弱，一般與其他利尿劑聯(lián)合使用。小劑量醛固酮受體拮抗劑臨床上主要用于改善心肌重構(gòu)，而非利尿作用，要達(dá)到利尿作用需要使用大劑量，如螺內(nèi)酯50~100 mg。

螺內(nèi)酯可引起男性乳房發(fā)育，發(fā)生率約10%，為可逆性。依普利酮是選擇性醛固酮受體拮抗劑，對(duì)性激素受體作用小，不良反應(yīng)少。保鉀利尿劑禁用于以下情況：（1）肌酐>221 μmol/L（2.5 mg/dl）或eGFR<30 ml·min^-1·1.73m^-2，（2）血鉀>5.0 mmol/L，（3）妊娠女性。

（4）新型利尿劑

血管加壓素V2受體拮抗劑，也被稱為排水利尿劑，排水不排鈉，不激活RASS系統(tǒng)，不影響血壓，不影響腎功能，代表藥物有托伐普坦，對(duì)老年、低血壓、低鈉血癥、低蛋白血癥、腎功能損害等高危人群依然有效，對(duì)頑固性水腫或低鈉血癥患者的療效更顯著，推薦用于常規(guī)利尿劑治療效果不佳，有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者（IIa，B），可與袢利尿劑聯(lián)合，有協(xié)同利尿效果。不良反應(yīng)有口渴和高鈉血癥。

（5）其他有利尿作用的藥物

重組人腦利鈉肽、沙庫(kù)巴曲纈沙坦（ARNI）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，也有一定的利尿作用。

圖2. 慢性HFrEF患者常用利尿劑。

2. 利尿劑應(yīng)用方法

應(yīng)用利尿劑要從小劑量開始，逐漸增加劑量，直至尿量增加，以體重每天減輕0.5~1 kg為宜，嚴(yán)重水腫患者每天體重減輕可超過(guò)1 kg。一旦癥狀緩解、病情控制，如肺部啰音消失，水腫消退、體重穩(wěn)定，即可以最小有效劑量長(zhǎng)期維持，并根據(jù)液體潴留情況而隨時(shí)調(diào)整劑量，目標(biāo)是以最小有效劑量維持'干體重'。

患者每天體重變化是最可靠的監(jiān)測(cè)利尿劑效果、調(diào)整利尿劑劑量的指標(biāo)。監(jiān)測(cè)體重可早期發(fā)現(xiàn)液體潴留，如在3天內(nèi)體重突然增加2 kg以上，應(yīng)考慮患者已有液體潴留，需要加大利尿劑劑量。利尿劑開始使用或增加劑量1~2周后，應(yīng)復(fù)查血鉀和腎功能。

三. 利尿劑的不良反應(yīng)

使用利尿劑也常常引起一些不良反應(yīng)，如電解質(zhì)丟失、神經(jīng)內(nèi)分泌激活、低血壓、腎功能惡化、高尿酸血癥等。

1. 電解質(zhì)丟失

利尿劑可引起低鉀、低鎂血癥，可能誘發(fā)嚴(yán)重心律失常。處理措施包括監(jiān)測(cè)電解質(zhì)，及時(shí)口服或靜脈補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂；合用ACEI/ARB/ARNI，或給予保鉀利尿劑，特別是醛固酮受體拮抗劑，往往可以預(yù)防鉀、鎂的丟失，但需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)水平。

缺鈉性低鈉血癥發(fā)生于大量利尿后，屬容量減少性低鈉血癥，患者可有體位性低血壓，尿少而比重高，治療應(yīng)予以補(bǔ)充鈉鹽。

稀釋性低鈉血癥又稱難治性水腫，常見(jiàn)于心衰進(jìn)行性惡化者，此時(shí)鈉、水潴留，而水潴留多于鈉潴留，故為高容量性低鈉血癥，患者尿少而比重低，治療應(yīng)嚴(yán)格限制入水量，按利尿劑抵抗處理。

2. 神經(jīng)內(nèi)分泌激活

使用利尿劑可能激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，特別是RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，因此利尿劑應(yīng)與ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑合用。

3. 低血壓

使用利尿劑過(guò)程中，無(wú)液體潴留、但有低血壓和氮質(zhì)血癥者，考慮利尿劑過(guò)量、血容量不足，應(yīng)減少利尿劑劑量，調(diào)整其他擴(kuò)血管藥物。

有持續(xù)液體潴留者，則可能是心衰惡化、終末器官灌注不足，應(yīng)繼續(xù)利尿，可短期使用能增加腎灌注的正性肌力藥物，如多巴胺。

4. 腎功能惡化

使用利尿劑過(guò)程中出現(xiàn)腎功能惡化，要分析可能的原因并進(jìn)行處理。

（1）利尿劑不良反應(yīng)：如果聯(lián)合使用袢利尿劑和噻嗪類利尿劑者，應(yīng)停用噻嗪類利尿劑。

（2）心衰惡化：腎臟低灌注和腎靜脈淤血，可能導(dǎo)致腎功能損害。

（3）低血容量。

（4）某些腎毒性藥物，如非甾體類抗炎藥、抗生素、對(duì)比劑。

（5）ACEI/ARB/ARNI或MRA也有可能影響腎功能。

5. 高尿酸血癥

使用利尿劑過(guò)程中出現(xiàn)高尿酸血癥，可以換用袢利尿劑，進(jìn)行生活方式干預(yù)，加用降尿酸藥物，痛風(fēng)發(fā)作時(shí)可用秋水仙堿，并盡量避免使用非甾體類抗炎藥。

四. 利尿劑抵抗

1. 定義及原因

利尿劑抵抗的定義如下：存在心源性水腫的情況下，大劑量利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)，或者盡管利尿劑劑量遞增，但仍無(wú)法充分控制液體潴留和淤血癥狀。目前對(duì)利尿劑抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，通常指每天靜脈使用呋塞米≥80 mg，但仍不能達(dá)到合適的尿量（<0.5~1.0 ml/kg/h），即為利尿劑抵抗。

出現(xiàn)利尿劑抵抗，首先分析原因，糾正可能存在的以下因素：鈉攝入過(guò)多、低鈉血癥、低蛋白血癥、低血容量、低氧血癥/酸中毒、嚴(yán)重感染、繼發(fā)性或原發(fā)性腎功能不全、藥物因素等。

2. 處理對(duì)策

利尿劑抵抗的處理對(duì)策包括以下幾方面。

（1）增加袢利尿劑劑量。

（2）更換袢利尿劑，如托拉塞米、布美他尼。

（3）更改利尿劑用藥方法：由口服改為靜脈注射、持續(xù)靜脈泵注、持續(xù)靜脈泵注加靜脈注射。

（4）聯(lián)合應(yīng)用不同種類的利尿劑：袢利尿劑+噻嗪類和/或螺內(nèi)酯、袢利尿劑+血管加壓素V2受體拮抗劑。

（5）應(yīng)用增加腎血流的藥物，如小劑量多巴胺、重組人利鈉肽。

（6）聯(lián)合擴(kuò)血管藥、正性肌力藥，改善心功能。

五. 小結(jié)

在報(bào)告的最后，徐驗(yàn)教授對(duì)利尿劑在慢性心衰患者中的應(yīng)用進(jìn)行了小結(jié)。

（1）利尿劑是心衰治療的基礎(chǔ)藥物，有液體潴留證據(jù)的心衰患者均應(yīng)使用利尿劑。

（2）在慢性心衰患者中不能將利尿劑作為單一用藥，必須與ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑聯(lián)合使用。

（3）根據(jù)患者的具體情況選用恰當(dāng)?shù)睦騽?/p>

（4）利尿劑的應(yīng)用原則為：早期用藥，小劑量開始，逐漸增加劑量，以最小有效劑量長(zhǎng)期維持'干體重'。

（5）注意監(jiān)測(cè)體重，定期復(fù)查電解質(zhì)和腎功能。