卡博替尼（cabozantinib），代號(hào)XL184，是一個(gè)多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑。184的靶點(diǎn)包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT九大靶點(diǎn)。目前已獲批甲狀腺髓樣癌和腎癌，而對(duì)于肺癌、肝癌、前列腺癌、多種癌癥骨轉(zhuǎn)移都有相關(guān)臨床研究。

2011年10月，美國(guó)制藥公司Exelixis宣布，卡博替尼在髓樣甲狀腺癌III期臨床實(shí)驗(yàn)中和安慰劑相比無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)了75%，卡博替尼組中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)11.2個(gè)月VS安慰劑組4個(gè)月。卡博替尼明顯地延長(zhǎng)了髓樣甲狀腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期。

2016年4月，美國(guó)FDA基于卡博替尼 VS 依維莫司臨床試驗(yàn)（研究代號(hào)METEOR）結(jié)果，首次批準(zhǔn)卡博替尼用于既往接受過(guò)抗血管生成治療的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者的二線治療。

2017年12月，美國(guó)FDA基于卡博替尼 VS 舒尼替尼臨床試驗(yàn)（研究代號(hào)CABOSUN）結(jié)果，進(jìn)一步批準(zhǔn)卡博替尼用于晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者的一線治療。

METEOR 臨床試驗(yàn)是一個(gè) III 期的臨床試驗(yàn)，入組標(biāo)準(zhǔn)為既往接受過(guò)VEGFR-TKI 治療并且在 6 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展的患者。既往VEGFR-TKI治療包括舒尼替尼（卡博替尼組64％ VS 依維莫司組62％），帕唑帕尼（44％ VS  41％），阿西替尼（16％ VS 17％）和索拉非尼（6％ VS 9％）。658例患者隨機(jī)分組，一組（330人）接受每日 60 mg卡博替尼口服治療，另一組（328人）給予每日 10 mg依維莫司口服治療。兩組的中位 PFS 為 7.4個(gè)月VS 3.9 個(gè)月，客觀反應(yīng)率為 21% VS 5%，中位總生存期為21.4個(gè)月 VS 16.5個(gè)月。

 CABOSUN是一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放的II期試驗(yàn)，納入157例被確定為中或低風(fēng)險(xiǎn)的晚期RCC患者?；颊甙?：1隨機(jī)分配至卡博替尼(60 mg每日)組或舒尼替尼(50 mg每日，4周休息2周)組。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期，次要終點(diǎn)包括總體生存率和客觀反應(yīng)率。結(jié)果表明，卡博替尼組和舒尼替尼組的中位PFS為8.6個(gè)月 VS 5.3個(gè)月，中位OS為26.6個(gè)月 VS 21.2個(gè)月，客觀反映率為20% VS 9%。

卡博替尼組3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率為68%，舒尼替尼組為65%。卡博替尼組最常見(jiàn)的3-4級(jí)不良反應(yīng)（≥5%）有高血壓、腹瀉、低鈉血癥、低磷血癥、掌足紅腫（PPE）、ALT升高、疲勞、食欲下降、口腔炎、疼痛、低血壓和暈厥。因不良事件中止治療的患者為卡博替尼組21% VS 舒尼替尼組22%。

卡博替尼在患者人數(shù)最多的肺癌領(lǐng)域有哪些相關(guān)研究呢？

這是一項(xiàng)單臂II期臨床試驗(yàn)，入組患者每日口服60mg卡博替尼。總體客觀有效率28%（25例應(yīng)答患者中有7例評(píng)估為部分應(yīng)答），中位無(wú)進(jìn)展生存期為7個(gè)月。最常出現(xiàn)的三級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)事件為脂肪酶升高（4例，15%），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（2例，8％），天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶升高（2例，8％），血小板減少（2例，8％），低磷血癥（2例，8％）。未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的死亡事件，但在隨訪期間有16例（62％）患者死亡。 19例（73％）患者因藥物相關(guān)不良事件減量。

該II期臨床入組的患者是既往已接受了一或兩個(gè)治療方案的EGFR野生型的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌，分別入組厄洛替尼、卡博替尼、厄洛替尼＋卡博替尼三個(gè)實(shí)驗(yàn)組，具體研究結(jié)果如下表：

最常見(jiàn)的3或4級(jí)不良事件為腹瀉（8%VS 8%VS28% ）、高血壓（0%VS 25% VS3% ）、疲勞（13%VS15% VS15% ]）、口腔黏膜炎（0%VS10%VS 3% ）以及血栓栓塞事件（0%VS8%VS5%）?？ú┨婺峤M發(fā)生1例呼吸衰竭死亡，厄洛替尼聯(lián)合卡博替尼組發(fā)生1例肺炎死亡.

小規(guī)模相關(guān)研究提示卡博替尼聯(lián)合特羅凱用于EGFR-TKI治療失敗的肺癌患者有效，這可能與EGFR-TKI耐藥患者有可能出現(xiàn)MET擴(kuò)增有一定的關(guān)系。

一項(xiàng)國(guó)際多中心的大型三期臨床試驗(yàn)（代號(hào)CELESTIAL）表明，卡博替尼作為二線治療藥物，可以顯著延長(zhǎng)肝癌患者的生存期，減輕56%的死亡或者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

該臨床招募760位晚期肝癌患者，其中70%的患者經(jīng)過(guò)一次系統(tǒng)治療（比如索拉非尼）后進(jìn)展，30%的患者經(jīng)過(guò)兩次系統(tǒng)治療后進(jìn)展。470名患者使用卡博替尼治療，每天60mg，每天一次，237名患者使用安慰劑。兩組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）5.2個(gè)月VS 1.9個(gè)月，中位總生存期為10.2個(gè)月 VS 8個(gè)月。其中，對(duì)于只經(jīng)過(guò)索拉非尼治療的患者來(lái)說(shuō)，卡博替尼組的中位總生存期高達(dá)11.3個(gè)月 VS 安慰劑組7.2個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期是5.5月 VS 1.9個(gè)月。

卡博替尼組常見(jiàn)3-4級(jí)副作用包括：手足綜合征（17%），高血壓（16%），轉(zhuǎn)氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹瀉（10%）。

2011年5月，芝加哥美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上，美國(guó)Michigan大學(xué)綜合癌癥中心泌尿科教授報(bào)道了卡博替尼用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床研究。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)納入了171例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，有超過(guò)四分之三的受試者已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，76%的患者在接受治療后，在骨骼掃描時(shí)看到他們的腫瘤部分或全部萎縮，并且超過(guò)三分之二的患者已在骨外轉(zhuǎn)移的區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)了腫瘤的退行。

一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，卡博替尼對(duì)13種腫瘤中的12種具有抗腫瘤活性，并且骨掃描結(jié)果顯著改善?？ú┨婺釂嗡幹委?2周后，肝癌、前列腺癌和卵巢癌患者的疾病穩(wěn)定率分別可達(dá)76%、71%和58%，黑色素瘤、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的疾病控制率分別為45%、45%和40%。在68例骨轉(zhuǎn)移患者中，59例骨轉(zhuǎn)移縮小或消除。包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤在內(nèi)的患者，骨掃描顯示轉(zhuǎn)移病灶部分或完全消失，并且在治療6周后即可得到改善。其中去勢(shì)耐藥性前列腺癌患者效果最為明顯，86%的患者表現(xiàn)為完全或部分骨掃描緩解。與此同時(shí)，骨疼痛也得到緩解，鎮(zhèn)痛藥物需求減少，骨重吸收標(biāo)志物水平下降，貧血患者的血紅蛋白持續(xù)增加。

卡博替尼最常見(jiàn)的3級(jí)或以上不良反應(yīng)事件為疲勞9%、手足綜合征8%和高血壓5%，不良事件停藥率為12%。

2018年5月18日，在美國(guó)波士頓舉行的2018年度AACE大會(huì)上，來(lái)自美國(guó)德克薩斯州休斯敦MD Anderson 癌癥中心的Camilo Jimenez博士指出，剛剛結(jié)束的II期試驗(yàn)結(jié)果表明：對(duì)于無(wú)法采用手術(shù)切除方式治療的惡性嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤，酪氨酸激酶抑制劑卡博替尼可能有用武之地。嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤都屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，比較罕見(jiàn)，但是由于這類腫瘤沒(méi)有典型的遺傳組織學(xué)、分子標(biāo)記物等特異診斷物質(zhì)，診斷困難，因此往往待腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。

該研究納入了14例患者，7例患者存在嗜鉻細(xì)胞瘤、7例患者有副神經(jīng)節(jié)瘤，其中10例患者有可檢測(cè)觀察的轉(zhuǎn)移病灶，除了僅局限于骨骼轉(zhuǎn)移的患者之外，還有淋巴結(jié)、肝臟和肺部等處的轉(zhuǎn)移?？ú┨婺岢跏紕┝繛?0mg/天，根據(jù)患者耐受情況減少至20或40mg/天。根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），10例有可觀測(cè)病灶的患者中除1例外均獲得部分或中等療效，中位無(wú)進(jìn)展生存期為12.1個(gè)月，范圍為0.9-37個(gè)月，而接受卡博替尼前中位無(wú)進(jìn)展生存期為5個(gè)月（范圍為0.9-8個(gè)月）。

在這些患者中出現(xiàn)比如手足綜合征、味覺(jué)障礙、黏膜炎、疲勞、體重減輕、高血壓和腹瀉（1級(jí)或2級(jí)不良反應(yīng)）等，有一例出現(xiàn)胰腺酶升高和直腸瘺（3級(jí)不良反應(yīng)），沒(méi)有觀測(cè)到4級(jí)或5級(jí)不良事件發(fā)生。

藥物那么好，能用上才是真的好，貼心的小塵將目前卡博替尼的版本和價(jià)格整理如下：