3月21日，頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊NEJM同時(shí)發(fā)布了兩篇論文，揭示了以PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合療法一線(xiàn)治療晚期腎細(xì)胞癌相關(guān)的進(jìn)展。

圖片來(lái)源：NEJM

題為“Avelumab plus Axitinib versus Sunitinibfor Advanced Renal-Cell Carcinoma”的論文一[1]寫(xiě)道，在一項(xiàng)單組Ib期試驗(yàn)中，PD-L1抗體Bavencio（avelumab）聯(lián)合axitinib（阿西替尼）治療使得晚期腎細(xì)胞癌患者獲得了客觀(guān)緩解。名為JAVELIN Renal 101的III期試驗(yàn)納入了先前未接受治療的晚期腎細(xì)胞癌患者，將Bavencio+axitinib與標(biāo)準(zhǔn)治療sunitinib（舒尼替尼）進(jìn)行了對(duì)比。

患者以1:1的比例被隨機(jī)分配到“Bavencio+ axitinib組”或“sunitinib組”。“Bavencio+ axitinib組”的患者每?jī)芍莒o脈注射一次Bavencio (10 mg/kg)，此外每天口服2次axitinib（5 mg）；sunitinib組的患者每天口服一次sunitinib（50 mg），持續(xù)給藥4周（6周一個(gè)療程）。兩個(gè)獨(dú)立的主要終點(diǎn)是PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。一個(gè)關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是所有患者的無(wú)進(jìn)展生存期，其它終點(diǎn)包括客觀(guān)緩解和安全性。 

共有886名患者接受了評(píng)估，其中442名患者接受了Bavencio+ axitinib聯(lián)合治療，444名患者接受了sunitinib治療。560名PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者中，“Bavencio+ axitinib組”和“sunitinib組”的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.8個(gè)月和7.2個(gè)月；而納入所有患者一起統(tǒng)計(jì)時(shí)，兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.8個(gè)月和8.4個(gè)月。

圖片來(lái)源：NEJM

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在PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者中，“Bavencio+axitinib組”和“sunitinib組”的客觀(guān)緩解率分別為55.2%和25.5%;而納入所有患者一起統(tǒng)計(jì)時(shí)，兩組的客觀(guān)緩解率分別為51.4%和25.7%。

“Bavencio+axitinib組”和“sunitinib組”中分別有99.5%和99.3%的患者發(fā)生不良事件，每組≥3級(jí)不良事件的發(fā)生率分別為71.2%和71.5%。

研究小組認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)表明，接受Bavencio+ axitinib作為一線(xiàn)治療的晚期腎細(xì)胞癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于接受sunitinib作為一線(xiàn)治療的患者。

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題為“Pembrolizumab plus Axitinib versusSunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma”的論文二[2]寫(xiě)道，在一項(xiàng)納入先前未接受治療的晚期腎細(xì)胞癌患者的Ib期試驗(yàn)中，PD-1抗體Keytruda（pembrolizumab）與axitinib的聯(lián)合顯示出了抗腫瘤活性，但在這類(lèi)患者中，是否” Keytruda+axitinib”比sunitinib療效更好仍未知。

在開(kāi)放標(biāo)簽III期試驗(yàn)（KEYNOTE-426）中，861名先前未接受治療的晚期腎細(xì)胞癌患者被隨機(jī)分配，接受“Keytruda+axitinib”（432名患者）或sunitinib（429名患者）治療。Keytruda每3周靜脈注射一次（200mg），axitinib每天口服兩次（5 mg）；sunitinib的給藥方式與JAVELIN Renal 101試驗(yàn)相同。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是意向性治療（ITT）人群的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期；關(guān)鍵次要終點(diǎn)是客觀(guān)緩解率。

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中位隨訪(fǎng)12.8個(gè)月后，“Keytruda+axitinib組”在12個(gè)月仍存活的患者比例約為89.9%；sunitinib組這一數(shù)據(jù)為78.3%。“Keytruda+axitinib組”的中位無(wú)進(jìn)展生存期為15.1個(gè)月，sunitinib組這一數(shù)據(jù)為11.1個(gè)月。兩組的客觀(guān)緩解率分別為59.3%和35.7%。Keytruda聯(lián)合axitinib治療的益處與PD-L1的表達(dá)無(wú)關(guān)。“Keytruda+axitinib組” ≥3級(jí)不良事件的發(fā)生率為75.8%，sunitinib組這一數(shù)據(jù)為70.6%。

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總結(jié)來(lái)說(shuō)，研究者們認(rèn)為，在先前未接受治療的晚期腎細(xì)胞癌患者中，與用sunitinib治療相比，Keytruda+axitinib聯(lián)合治療使得患者總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，客觀(guān)緩解率更高。

在PD-1/PD-L1抗體的競(jìng)爭(zhēng)中，適應(yīng)癥大戰(zhàn)非常激烈。收獲最多Keytruda已拿下十多個(gè)癌種（上表），但目前已被批準(zhǔn)用于腎細(xì)胞癌治療的PD-1/PD-L1抗體只有Opdivo。

去年4月，NEJM雜志也披露了Opdivo聯(lián)合Yervoy（ CTLA-4抗體）治療晚期腎細(xì)胞癌的數(shù)據(jù)[3]。

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名為CheckMate 214 的III期試驗(yàn)比較了“Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療”與sunitinib對(duì)先前未接受治療的透明細(xì)胞晚期腎細(xì)胞癌的療效?；颊咭彩且?:1的比例被分配接受“Opdivo+Yervoy”或sunitinib治療。Opdivo（3mg/kg）和Yervoy(1 mg/kg)每3周靜脈注射一次，注射4次后，再每2周注射一次Opdivo（3mg/kg）。Sunitinib的給藥方式與JAVELINRenal 101試驗(yàn)相同。共同主要終點(diǎn)為預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)中等或較差的患者的總生存期、客觀(guān)緩解率和無(wú)進(jìn)展生存期。

1096名患者中，有550名患者被分配到“Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組”，546名患者被分配到“sunitinib組”。兩組預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)中等或較差的患者分別為425人和422人。對(duì)這類(lèi)患者中位隨訪(fǎng)25.2個(gè)月后，“Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組”的18個(gè)月總生存率為75%，“sunitinib組”的這一數(shù)據(jù)為60%；“Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組”的中位總生存期未達(dá)到，“sunitinib組”的這一數(shù)據(jù)為26個(gè)月。兩組的客觀(guān)緩解率分別為42%和27%，CR分別為9% 和 1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為11.6個(gè)月和8.4個(gè)月。

圖片來(lái)源：NEJM

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“Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組”有93%的患者發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件，sunitinib組”的這一數(shù)據(jù)為97%。3級(jí)或4級(jí)不良事件分別發(fā)生在46%和63%的患者中。此外，“Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療組”有22%的患者因治療相關(guān)的不良事件停藥，sunitinib組”的這一數(shù)據(jù)為12%。

基于這些數(shù)據(jù)得出的結(jié)論是：在治療預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)中等或較差的先前未經(jīng)治療的晚期腎細(xì)胞癌時(shí)，與用sunitinib治療相比，“Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療”使患者獲得了更高的總生存率和客觀(guān)緩解率。

腎細(xì)胞癌是最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型，占腎癌患者的70%左右。盡管晚期腎細(xì)胞癌有相應(yīng)的治療藥物，但患者的預(yù)后仍非常差。大約20%-30%的腎細(xì)胞癌患者在初次確診時(shí)已經(jīng)處于轉(zhuǎn)移的晚期，這類(lèi)患者的5年生存率大約為12%。

在過(guò)去的10多年里，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療有兩次重大突破：一是VEGF抑制劑；二是檢查點(diǎn)抑制劑。2007年，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，VEGF抑制劑sunitinib優(yōu)于IFN-α，之后sunitinib成為一線(xiàn)治療的新標(biāo)準(zhǔn)。2015年，Opdivo被證明優(yōu)于everolimus，并很快成為二線(xiàn)療法，用于一線(xiàn)VEGF抑制劑治療失敗后。2018年，基于CheckMate 214的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Opdivo+Yervoy聯(lián)合療法一線(xiàn)治療晚期腎細(xì)胞癌。

目前，默沙東、輝瑞/默克分別已向FDA遞交“Keytruda+axitinib”和“Bavencio+ axitinib”一線(xiàn)治療晚期腎細(xì)胞癌的上市申請(qǐng)，且“Bavencio+ axitinib”已獲得突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格，預(yù)定審批期限是2019年6月。

              以上3項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比（數(shù)據(jù)來(lái)源：NEJM）

對(duì)于如何選擇以上三種聯(lián)合治療方案，NEJM在一篇文章中做了分析（表1總結(jié)了這些試驗(yàn)中所有患者群體的主要特征和結(jié)果）。文章指出，三項(xiàng)試驗(yàn)有同樣的對(duì)照——sunitinib。比較Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib試驗(yàn)表明，盡管Keytruda試驗(yàn)中預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)良好的患者比例更高，但兩種聯(lián)合療法的無(wú)進(jìn)展生存期和客觀(guān)緩解率非常相似；不過(guò)，雖然兩項(xiàng)試驗(yàn)的隨訪(fǎng)時(shí)間相似，但接受Keytruda+axitinib聯(lián)合治療的患者總生存期顯著更長(zhǎng)。這可能與PD-1抗體的長(zhǎng)期效應(yīng)有關(guān)。與Keytruda和Bavencio試驗(yàn)相比，“Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療”并未使無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)，但總生存期顯著延長(zhǎng)，更重要的是，該試驗(yàn)中，CR更高。

文章最后還討論了用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的生物標(biāo)志物。一些研究表明，血管生成、效應(yīng)T細(xì)胞響應(yīng)、IFN-γ響應(yīng)以及骨髓炎癥基因表達(dá)特征可能有助于預(yù)測(cè)患者對(duì)VEGF抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑的響應(yīng)。此外，先前也有研究表明，PD-L1陽(yáng)性也可能預(yù)示著免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的增加。以上三項(xiàng)試驗(yàn)中用于評(píng)估陽(yáng)性率的方法各不相同，“Opdivo+Yervoy聯(lián)合治療”在PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中有效率非常高，但Keytruda+axitinib和Bavencio+ axitinib試驗(yàn)并未報(bào)道這樣的結(jié)果。