早在1966年Azoury發(fā)現(xiàn)了一例不尋常的組織細胞增生病例，其鏡下特點與組織細胞增生癥又有所區(qū)別，當時他們把它考慮為“網(wǎng)狀內(nèi)皮組織細胞增生”。Rosai和Dorfman于1969年報道了4例具有獨特臨床和病理特點的病例，最先將其稱為“竇性組織細胞增生伴巨大淋巴結?。╯inus histiocytosis with massive lymphoadenopathy）”，該4例患者皆為兒童，主要臨床表現(xiàn)為大塊狀頸部淋巴結腫大、低熱、白細胞增多和高丙種球蛋白血癥，淋巴結腫大持續(xù)時間雖長，但呈良性經(jīng)過。1972年Rosai和Dorfman又總結了30例，將具有相似臨床病理特點的疾病命名為Rosai-Dorfman病。1976年Lampert和Lennert報道了15例竇性組織細胞增生伴巨大淋巴結病，并將其解釋為“一種慢性淋巴結炎同時伴有很多巨噬細胞和竇組織細胞增生”。截至1978年，國外關于此疾病的報道大約134例。此后，關于Rosai-Dorfman病的報道主要集中在個案報道和臨床治療方面。2006年WHO腫瘤分類將Rosai-Dorfman病歸于淋巴造血系統(tǒng)腫瘤。目前，Rosai-Dorfman病仍然是一個病因不明的良性自限性疾病，絕大多數(shù)發(fā)生在淋巴結內(nèi)，伴淋巴結外累犯的患者大約占43％，只有淋巴結外病變而不伴淋巴結疾病的患者不足20％，習慣上將其命名為結外Rosai-Dorfman病，最常發(fā)生于皮膚、軟組織和上呼吸道。結外Rosai-Dorfman病的病因、部位和病程不同，臨床癥狀也有很大差異，確診主要依靠病理學診斷。但有時存在非特異性臨床表現(xiàn)和不典型組織學形態(tài)，加之此病發(fā)生率極低，故診斷較為困難，容易發(fā)生誤診或漏診。我們以國內(nèi)外文獻為參考，對Rosai-Dorfman病的病因、臨床表現(xiàn)、病理診斷要點、治療方法及轉(zhuǎn)歸等方面做一個歸納總結，加深對此疾病的理解。

一、病因

感染或不明原因的免疫功能紊亂可能是其病因。Perry等報道了第一例局限于皮膚的Rosai-Dorfman病，且患者感染了人類免疫缺陷病毒（HIV）。近3年合并HIV感染的Rosai-Dorfman病報道共檢索到4篇，Nathan等報道了1例攜帶HIV的烏干達女性Rosai-Dorfman病患者，Sall等以皮膚穿刺細胞學診斷了1例Rosai-Dorfman病伴HIV感染的青年患者。新近報道的病例均發(fā)生于皮膚，而非淋巴結或者內(nèi)臟器官，表明HIV感染可能與皮膚Rosai-Dorfman病的發(fā)生有密切關系。Rosai-Dorfman病僅出現(xiàn)在腎臟是非常罕見的，2012年Arakaki等報道了1例7歲男孩患右腎Rosai-Dorfman病，在其體內(nèi)檢出人類皰疹病毒（HHV）6型抗體，提示HHV6感染與兒童腎臟Rosai-Dorfman病有聯(lián)系。新近，少數(shù)學者認為細小病毒B19、EB病毒和人類巨細胞病毒可能在Rosai-Dorfman病的發(fā)病機制中起作用，但這些病毒在淋巴組織中普遍存在。Hsiao等用原位雜交法檢測Rosai-Dorfman病患者組織細胞中是否存在EB病毒感染時，結果為陰性，HHV6也為陰性所以其意義仍不明確。乙型肝炎病毒（HBV）也是人們關注的對象，由于中國乙型肝炎患者較多，診斷Rosai-Dorfman病合并HBV感染的特異度較差，二者的聯(lián)系無法得到驗證，國外也未見報道。目前，部分學者認為竇組織細胞增生癥跟淋巴結反應性增生相似，受到某些抗原的反復刺激（如腫瘤或病毒）后形成淋巴結樣的反應性炎性病變，并以一種較緩慢的狀態(tài)來呈現(xiàn)這一過程。盡管一些學者注意到Rosai-Dorfman病與IgG4可能相關，2015年王秋鵬等分析了9例Rosai-Dorfman病患者的IgG4表達情況，認為IgG4水平可能具有一定的臨床病理意義，但目前仍無明確證據(jù)表明IgG4與發(fā)病有關。

二、臨床表現(xiàn)

Rosai-Dorfman病的男女發(fā)病比例大致相等，國內(nèi)外均有報道。該病多發(fā)于兒童和青少年，各年齡段均可發(fā)病，極少數(shù)家庭內(nèi)2個成員均受累。此病主要表現(xiàn)為慢性過程，病程可持續(xù)一周至數(shù)年，可反復發(fā)作，手術后病例也有復發(fā)的可能。按不同發(fā)病部位，Rosai-Dorfman病分為3型：（1）孤立性淋巴結型：為最常見的發(fā)病類型，僅淋巴結發(fā)生病變，以頸部淋巴結最常見，可出現(xiàn)全身或多部位的淺部淋巴結腫大，特征性表現(xiàn)為淋巴結反應性增生、腫大，尤其在頸部雙側(cè)更為突出，按壓淋巴結不軟，若相互融合可形成巨大的腫塊。部分患者出現(xiàn)結核樣的發(fā)熱、盜汗、白細胞增多、粒細胞升高、血沉加快和高丙種球蛋白血癥。全世界都有發(fā)病，以亞洲人罕見。（2）結外孤立型：Rosai-Dorfman病患者中不足20％為此類型，最常發(fā)生于皮膚、軟組織和上呼吸道，其次為骨骼，中樞神經(jīng)系統(tǒng)累犯也可發(fā)生。累及皮膚的病變表現(xiàn)為單發(fā)、多發(fā)或復發(fā)結節(jié)，膚色改變不一，全身各處皮膚均可累及，色澤以暗紅、褐紅為多，部分呈淡紅、鮮紅色。目前，孤立的皮膚Rosai-Dorfman病國外報道約65例，Kong等總結了丘疹結節(jié)型（最多見）、硬化斑塊型和腫瘤型3種主要類型。累及鼻腔的患者可出現(xiàn)感冒樣鼻炎、鼻出血等癥狀，容易被誤診為鼻硬結病、鼻腔乳頭狀瘤及炎性息肉。累及眼眶多表現(xiàn)為眶內(nèi)無痛性腫塊伴隨眼球突出。累及涎腺、頜下腺可出現(xiàn)無痛性腫塊進行性增大。累及骨、軀干及四肢可出現(xiàn)相應部位的腫大，如影響到關節(jié)活動則出現(xiàn)功能受限。累及腦、腦膜及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的患者可出現(xiàn)面部麻木、疼痛伴張口困難、視力下降、肢體乏力、頭痛進行性加重、內(nèi)分泌功能下降和癲癇癥狀。少數(shù)病例累及重要內(nèi)臟如肝臟、腎臟、肺臟等，其中在腹腔臟器中以膽道系統(tǒng)最常累及，其臨床與影像表現(xiàn)極易偽裝成膽管癌。由于結外孤立型Rosai-Dorfman病的發(fā)病部位廣泛，組織學形態(tài)可能不典型，因此極易誤診或漏診，導致病死率高。該類型主要見于白種人和黃種人，而黑種人罕見發(fā)病。（3）混合型（同時累及淋巴結和結外器官）：Rosai-Dorfman病患者中約占43％，患者出現(xiàn)單個或多個淋巴結受累，由于結外器官受累部位不同，臨床表現(xiàn)各異，可參考結外型的臨床表現(xiàn)。

三、診斷

由于Rosai-Dorfman病患者的臨床特征、實驗室及影像學檢查無明顯特異性，目前主要通過病理診斷確診。該病的病理特點為：患者一般有緩慢腫大的淋巴結或結外腫塊。若表現(xiàn)為淋巴結腫大，則多數(shù)淋巴結被膜增厚，結構部分或完全破壞，結內(nèi)顏色深淺相間，深色區(qū)見大量漿細胞和淋巴細胞，局部可見反應性淋巴濾泡形成，淺染區(qū)為擴張的竇，其內(nèi)見大量胞質(zhì)豐富的大組織細胞（可見淋巴細胞或紅細胞進入）。若表現(xiàn)為結外腫塊，病變類似伴纖維化的慢性炎性病變，其中漿細胞較多，可見散在或小簇胞質(zhì)豐富的大組織細胞（可見淋巴細胞或紅細胞進入）。一些病灶纖維組織增生，可形成柵欄狀排列。高倍視野下可觀察到特征性的Rosai-Dorfman細胞：細胞體積異常大，類似朗格漢斯巨細胞樣，細胞質(zhì)呈淡紅色，細胞核大而圓，呈空泡狀，核仁清晰可見，可見巨大的組織細胞內(nèi)吞噬的是淋巴細胞，稱為淋巴細胞吞噬作用；漿細胞、中性粒細胞和紅細胞也可在大組織細胞中出現(xiàn)。這些鏡下特征具有很重要的診斷意義。擴張的淋巴竇內(nèi)偶爾出現(xiàn)炎性壞死或積膿，淋巴竇間有漿細胞和Russell小體。公認的Rosai-Dorfman細胞免疫組織化學表型為：S-100蛋白、CD68、CD163陽性、CD1a陰性，也可出現(xiàn)重組人巨噬細胞集落刺激因子陽性、CD34、CD21陰性，T細胞CD4、CD8、CD45RO陽性，B細胞CD20、CD79a陽性，漿細胞上皮細胞膜抗原、CD38、CD138、κ輕鏈、λ輕鏈陽性。

利用特殊染色尋找病原微生物可以起到鑒別或排除其他診斷的輔助作用。2016年Dhull等報道了一例全身多部位腫大的患者通過18F-FDG PET-CT輔助診斷Rosai-Dorfman病。使用CT、MRI及PET-CT進行檢查時，因病變范圍廣泛，癥狀輕重不一，很難明確診斷，但是多部位病灶可以起到提示診斷的作用，并為后續(xù)治療提供適當?shù)氖中g方案。電鏡觀察見到Birbeck顆粒是否具有特征性診斷意義沒有被充分證實。

四、鑒別診斷

患者年齡不同，需要考慮的鑒別診斷不同。例如小兒顱內(nèi)Rosai-Dorfman病出現(xiàn)中樞系統(tǒng)癥狀時，需要和腦膜瘤相鑒別。發(fā)生部位不同，需要考慮的鑒別診斷也不同。例如脊髓壓縮性Rosai-Dorfman病需要與脊髓損傷相鑒別，Ruenngam和Juntongjin認為皮下Rosai-Dorfman病要與脂膜炎相鑒別。通常需要與Rosai-Dorfman病鑒別的疾病有：（1）惡性淋巴瘤：是一組起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤。其主要臨床表現(xiàn)是淋巴結腫大，按壓一般無疼痛，全身各組織器官都可侵犯，結內(nèi)Rosai-Dorfman病臨床容易誤診為惡性淋巴瘤。部分淋巴瘤患者除淋巴結腫大外，可出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、消瘦、皮膚瘙癢等全身癥狀。分為霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩類。HL的病理形態(tài)學特征為多種非腫瘤性炎性細胞增生的背景中見到R-S細胞，雙葉核，核仁嗜酸性，核膜增厚分開核仁，形成鏡影細胞，與特征性的Rosai-Dorfman細胞不同。NHL的亞型較多，分類復雜，組織病理學特點是淋巴結結構破壞、細胞異型性明顯、成片一致的瘤細胞侵蝕、破壞正常的淋巴組織，見不到大組織細胞與漿細胞、淋巴細胞分隔形成的相間帶，吞噬性大組織細胞少見。惡性淋巴瘤有各自特異的免疫表型，不會出現(xiàn)S-100蛋白、CD68、CD163彌漫陽性。（2）Castleman病：屬于原因未明的反應性淋巴結病，相對Rosai-Dorfman病多見?；颊吡馨徒Y腫大非常明顯，絕大多數(shù)以淋巴結反應為主，手術切除腫大的淋巴結后預后良好。病理特征為淋巴結血管濾泡特殊性增生。組織學分為透明血管型、漿細胞型及多中心型。單發(fā)型以透明血管型為主，其組織學表現(xiàn)主要為：淋巴結淋巴竇消失、增生濾泡均勻散布整個淋巴結、淋巴濾泡見小血管長入、濾泡間小血管增多、透明變，另有一些漿細胞增生和免疫母細胞增生。一般不會出現(xiàn)特征性的大組織細胞。（3）噬血細胞綜合征：是一種巨噬細胞增生性疾病，累犯部位廣，伴有免疫功能紊亂，其臨床診斷是發(fā)熱超過1周、肝脾腫大、全血細胞減少。原發(fā)性噬血細胞綜合征與遺傳有關，繼發(fā)性噬血細胞綜合征可由病毒或者腫瘤引起。骨髓涂片檢查可見體積較大的噬血組織細胞，吞噬的內(nèi)容物為白細胞、分化成熟或不成熟的紅細胞及血小板，形態(tài)不固定。臨床癥狀突出，吞噬成分多樣化。（4）朗格漢斯細胞組織細胞增生癥：臨床少見，18歲以下患者多發(fā)，臨床癥狀呈現(xiàn)多樣性，從輕微的不適與皮疹到特異性的溶骨病灶。病理學改變?yōu)榻M織細胞增大，可見多個核。朗格漢斯細胞的胞核內(nèi)陷，橢圓形或分葉狀，核質(zhì)比較低，有核溝出現(xiàn)，細胞體積相對較小，沒有Rosai-Dorfman病樣巨細胞，胞質(zhì)成分復雜，可以呈嗜酸性，淋巴細胞不會被吞噬，也不會出現(xiàn)深淺相間的條紋狀組織結構。病灶細胞呈現(xiàn)CD1a和S-100蛋白陽性，電鏡檢查可見Birbeck顆粒。（5）慢性炎性病變：一般臨床特征較為典型，光鏡下以淋巴細胞為主的慢性炎性改變，纖維母細胞和小血管可出現(xiàn)增生，少見的組織細胞偶爾呈空泡狀，但體積小，且免疫組織化學S-100蛋白陰性。（6）肉芽腫性病變：包括幼年性黃色肉芽腫和漿細胞肉芽腫，共同點是形態(tài)學上以肉芽腫為背景，可見泡沫樣組織細胞，但無吞噬淋巴細胞現(xiàn)象，免疫組織化學S-100蛋白陰性。

五、治療

由于Rosai-Dorfman病是自限性疾病，且不影響重要臟器的功能，多數(shù)病例以保守治療為主，大部分病例可以自行消退或者緩解。手術切除是目前比較可靠的治療方法，能夠迅速改善患者癥狀。對于腦內(nèi)占位、脊髓壓迫、肢體活動受限等臨床癥狀，手術可以起到完全恢復的作用。2016年Hollon等首次以手術完整切除病變，即使病變已侵犯腦也未見復發(fā)。在保證完全切除病變的前提下，微創(chuàng)手術是首選，其他治療方法包括抗菌（保守治療）、激素或免疫調(diào)節(jié)（癥狀難以控制）、微劑量放化療等。激素以類固醇激素為首選，2016年黃海建等發(fā)現(xiàn)皮膚Rosai-Dorfman病患者口服潑尼松聯(lián)合莫米松乳膏外用可以緩解臨床癥狀。有報道稱單一使用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或潑尼松＋長春新堿化療效果較好，部分患者可完全緩解。近2年Nadal等和Rubinstein等都報道了關于首次使用薩里多胺、來那度胺用于Rosai-Dorfman病治療，可以緩解癥狀，恢復健康。Fening等嘗試將含阿維A用于Rosai-Dorfman病皮膚累犯者，效果良好。關于Rosai-Dorfman病的治療方式，目前沒有統(tǒng)一結論，對于保守觀察是否會導致病情惡化，手術后是否需要加做放療、化療，都沒有足夠證據(jù)支持。我們繪制了一個參考性的診斷治療思路圖供參考（圖1）。

六、預后

Rosai-Dorfman病患者預后受淋巴結病變的范圍、免疫功能的狀態(tài)及結外病變部位的影響，極少數(shù)病例可惡化，出現(xiàn)淋巴瘤樣改變，有發(fā)生轉(zhuǎn)移的風險，導致治療困難而死亡。目前認為Rosai-Dorfman病累犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)或出現(xiàn)系統(tǒng)性癥狀時預后較差，但是2016年報道了1例用巰嘌呤治療的效果很好。目前關于中樞神經(jīng)系統(tǒng)累犯的Rosai-Dorfman病大概有200多例報道，其臨床表現(xiàn)復雜，容易誤診為腦膜瘤或其他顱內(nèi)腫瘤，因此預后不良。系統(tǒng)性Rosai-Dorfman病以免疫系統(tǒng)的紊亂為特點，發(fā)病急，多器官和部位受累，導致嚴重并發(fā)癥，如淀粉樣變性、淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓瘤。如若伴有感染，則會累犯腎臟、心臟或呼吸道等，出現(xiàn)多器官功能衰竭，此時需要手術加放化療和激素治療。2016年Wilsher和Bonar報道了10例除外細菌感染的嗜酸性慢性鼻竇炎患者有高度復發(fā)傾向，Rosai-Dorfman樣組織細胞的抗原遞呈作用可能與其有關。皮膚Rosai-Dorfman病患者的預后相對較好，手術切除后不易復發(fā)，對于少數(shù)復發(fā)病例可以進行二次手術。但是手術存在過多的損傷和并發(fā)癥，故不威脅重要器官或未形成巨大腫塊的Rosai-Dorfman病患者無需治療或行保守治療即可，而對于已經(jīng)出現(xiàn)明顯腫塊或累犯重要臟器的Rosai-Dorfman病，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對于預后很重要。2016年Shrirao等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療方式對Rosai-Dorfman病的預后起重要作用。

七、小結

Rosai-Dorfman病是罕見的特發(fā)性良性疾病，HIV和HHV感染可能是其病因，免疫功能紊亂可能激活組織細胞產(chǎn)生病變，但是其發(fā)病過程呈一種慢性增生性淋巴結樣反應性炎性病變。病程多數(shù)呈一過性，時間長短不一，臨床表現(xiàn)復雜多樣，憑借影像學表現(xiàn)確診，易發(fā)生誤診及漏診。病理學診斷是目前唯一能夠確診此疾病的方法，淋巴結被膜增厚，結構部分或完全破壞，結內(nèi)顏色深淺相間，深色區(qū)見大量漿細胞和淋巴細胞，局部可見反應性淋巴濾泡形成，淺染區(qū)為擴張的竇，結外病變有纖維化和慢性炎性細胞的浸潤，伴有特征性的Rosai-Dorfman細胞：細胞體積異常大，類似朗格漢斯巨細胞樣，細胞質(zhì)呈淡紅色，細胞核大而圓，呈空泡狀，核仁清晰可見，可見巨大的組織細胞內(nèi)吞噬的是淋巴細胞，漿細胞、中性粒細胞和紅細胞也可在大組織細胞中出現(xiàn)。免疫組織化學的特征指標S-100蛋白、CD68、CD163、CD1a對我們診斷此疾病提供了很關鍵、可靠的作用。治療上以保守觀察為主，對于癥狀嚴重者可采取手術治療方式，輔助應用放療、化療或激素等改善患者的生活質(zhì)量。