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沃利替尼（Savolitinib，AZD6094）是由和記黃埔醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)，目前由和記黃埔醫(yī)藥與阿斯利康合作共同研發(fā)，一個高選擇性c-Met（也被稱作間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)移因子）受體酪氨酸激酶抑制劑。肺癌EGFR-TKI耐藥且c-MET擴(kuò)增的患者，聯(lián)合使用奧希替尼+沃利替尼可能療效更好，原因可能是因為c-MET不是一個簡單的通路，它更像一個過場，雙劍合璧聯(lián)合用藥效果更好。詳見：C-MET抑制劑沃利替尼在非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展。 2019年AACR年會上，馬薩諸塞州綜合醫(yī)院癌癥中心早期癌癥檢測創(chuàng)新中心主任，胸部腫瘤內(nèi)科醫(yī)師 Lecia V. Sequist 博士介紹了TATTON Ib 期2個研究隊列的最新數(shù)據(jù)，結(jié)果表明：奧希替尼+沃利替尼在曾接受過EGFR-TKIs治療的EGFR突變且MET擴(kuò)增的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中可以表現(xiàn)出臨床療效，同時風(fēng)險可控[1,2]。 ▲ Lecia V. Sequist，MD EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制劑）已被廣泛用于治療EGFR突變的NSCLC患者，但是很多患者在使用 EGFR-TKI 后會出現(xiàn)耐藥情況。 ▲ FDA批準(zhǔn)的EGFR-TKIs 研究表明，MET基因擴(kuò)增是導(dǎo)致EGFR-TKIs耐藥的主要原因之一，MET擴(kuò)增通過激活ERBB3（HER3）—— 依賴性激活PI3K，EGFR/ERBB家族受體的特異性通路。 據(jù)估計，接受第一代和第二代 EGFR-TKI 治療后產(chǎn)生耐藥的患者，約有5%-10%帶有MET的異常擴(kuò)增。這一數(shù)字在接受了第三代 EGFR-TKI 的患者中，則上升到了25%。在2018年ESMO大會上公布的 ctDNA-NGS 初步數(shù)據(jù)顯示，MET擴(kuò)增是一線奧希替尼治療之后最常見的耐藥原因（15%甚至更多）[3]。肺癌EGFR-TKI耐藥且MET擴(kuò)增的患者，聯(lián)合使用奧希替尼+沃利替尼可能療效更好，原因可能是因為MET不是一個簡單的通路，它更像一個過場，雙劍合璧聯(lián)合用藥效果更好。 ▲ C-MET通路激活可導(dǎo)致EGFR抑制劑耐藥 TATTON 1b 期2個研究隊列，分別為：奧希替尼+沃利替尼治療經(jīng)第一/二代EGFR-TKI治療進(jìn)展后的MET擴(kuò)增的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的研究分析；奧希替尼+沃利替尼治療經(jīng)第三代EGFR-TKI治療進(jìn)展后的MET擴(kuò)增的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的研究分析。初步結(jié)果顯示，在EGFR突變的NSCLC患者中，奧希替尼+沃利替尼可表現(xiàn)出臨床療效，同時安全性可控[4]。 ▲ ATTON 1b 期2個研究隊列 TATTON 1b 期的第一組研究，入組46例經(jīng)第一代和第二代EGFR-TKI治療后局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，檢測到MET擴(kuò)增。使用奧希替尼（80mg QD）+沃利替尼（600mg QD）聯(lián)合進(jìn)行治療。 結(jié)果表明，聯(lián)合用藥的ORR為52%，均為部分緩解（n=24，PR）。中位DOR為7.1個月，中位TTR為43天（40-43）。35% (n=16)的患者疾病穩(wěn)定（SD），7%（n=3）疾病進(jìn)展，7%（n=3）患者無法評估。 ▲ ATTON 1b 第一組研究結(jié)果 TATTON 1b 期的第二組研究，入組48例經(jīng)第三代EGFR-TKI治療后局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，檢測到MET擴(kuò)增。使用奧希替尼（80mg QD）+沃利替尼（600mg QD）聯(lián)合進(jìn)行治療。 結(jié)果表明，聯(lián)合用藥的ORR為25%，均為部分緩解（n=12，PR）。中位DOR為9.7個月，中位TTR為46天（43-51）。44% (n=21)的患者疾病穩(wěn)定（SD），13%（n=6）疾病進(jìn)展，9%（n=9）患者無法評估。 ▲ ATTON 1b 第二組研究結(jié)果 ▲ ATTON 1b 期2個研究隊列的不良事件 TATTON 1b 期的研究中，對于MET基因擴(kuò)增的檢測方法主要有： 1，熒光原位雜交（FISH）：MET基因拷貝≥5 或 MET：EP7≥2； 2，NGS方法檢測：≥20％腫瘤細(xì)胞，≥200x測序覆蓋深度，≥1.8 Log2 比率，假設(shè)50％腫瘤分?jǐn)?shù)； 3，免疫組織化學(xué)（IHC）：≥50％的腫瘤細(xì)胞是3+。 ▲ TATTON 1b期研究中的MET擴(kuò)增檢測方法 ▲ MET擴(kuò)增檢測方法之FISH
▲ MET擴(kuò)增檢測方法之IHC及NGS
▲ MET擴(kuò)增檢測方法之IHC及NGS TATTON Ib 期2個研究隊列的研究數(shù)據(jù)表明：聯(lián)合使用奧希替尼+沃利替尼可以克服因MET擴(kuò)增導(dǎo)致EGFR-TKI藥物獲得性耐藥，但確定這種療法的最終有效性還需要進(jìn)一步的研究。 參考資料： 1. Yu H, Ahn M-J, Kim S-W, et al. TATTON Phase Ib expansion cohort: osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior first/second-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Presented at: 2019 AACR Annual Meeting; March 29 to April 3, 2019; Atlanta, GA. Abstract CT032. 2. Sequist LV, Lee JS, Jan, J-Y, et al. TATTON Phase Ib expansion cohort: osimertinib plus savolitinib for patients (pts) with EGFR-mutant, MET-amplified NSCLC after progression on prior third-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor (TKI). Presented at: 2019 AACR Annual Meeting; March 29 to April 3, 2019; Atlanta, GA. Abstract CT033. 3. Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA50. 4. Ahn M, Han J, Sequist L, et al. TATTON Ph Ib Expansion Cohort: Osimertinib plus Savolitinib for Pts with EGFR-Mutant MET-Amplified NSCLC after Progression on Prior EGFR-TKI. J Thor Oncol. 2017;12(11):S1768. doi: 10.1016/j.jtho.2017.09.377. 5. https://www./conference-coverage/aacr-2019/osimertinibsavolitinib-pairing-is-active-in-relapsed-egfrmutant-metamplified-nsclc?p=2 6. https://www./Newsroom/Pages/News-Release-Detail.aspx?ItemID=1294 7. http://www.dfhcc./insider/member-detail/member/lecia-v-sequist-md-mph/ |
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