黑素細胞（Melanocyte）的數(shù)量減少或功能缺失將引起色素脫失性疾病，如白癜風等【1】。由于影響美觀，患者易產(chǎn)生抑郁、焦慮等不良情緒，導致生活質(zhì)量下降，嚴重者可伴發(fā)精神心理疾病，影響學習、工作和社交等社會性功能。黑素細胞自體移植是治療白癜風的有效方法之一【2】，但通常較難獲取足夠數(shù)量、保持較高增殖活性并適合移植的黑素細胞。日本諾貝爾獎獲得者山中伸彌教授發(fā)明的誘導多能性干細胞（即iPS細胞)具有無限增殖潛能和多向分化能力，在再生醫(yī)學的移植治療領域具有廣闊的應用前景，然而多能性干細胞誘導分化而來的黑素細胞在體內(nèi)的組織再構建能力和安全性問題此前尚未獲得有效驗證。

2019年時4月9日，江蘇大學鄭允文課題組、李遇梅課題組聯(lián)合中國科學院上海生命科學研究院惠利健課題組在Cell Reports上發(fā)表文章Therapeutic potential of patient iPSC-derived iMelanocytes in autologous transplantation，利用白癜風患者皮膚細胞生成誘導多能性干細胞并擴增誘導分化為黑素細胞，在移植入裸鼠體內(nèi)后重建的毛囊組織中長期維持其正常功能。

本研究利用白癜風患者色素脫失部位的皮膚細胞生成自體iPS細胞，通過高效獨特的三維誘導分化培養(yǎng)技術獲得了大量具有高增殖能力和體內(nèi)整合功能的黑素細胞。轉錄組測序分析表明，與正常黑素細胞相比，患者iPS由來的誘導黑素細胞可能涉及白癜風發(fā)病機制相關的多個信號通路。

為了驗證這些細胞在體內(nèi)移植后的功能維持，研究人員借助免疫缺陷鼠的毛囊重構模型，證實了iPS細胞由來的黑素干細胞和成熟黑素細胞可以分別整合至小鼠毛囊的隆凸部和毛球部，同時將黑素顆粒正常傳遞并生成黑色毛囊，其整合效率高于普通成熟黑素細胞。而這些整合部位為人類黑素干細胞和成熟黑素細胞的正常生理性分布區(qū)域。此外，iPS細胞由來黑素細胞在小鼠體內(nèi)移植后的存活及功能維持可達7周以上，而在長達2個多月的觀察期間，無致瘤性表現(xiàn)。

此項研究不僅首次揭示了iPS細胞由來的誘導黑素細胞在體內(nèi)的長期功能性維持狀況，也為今后個體化細胞移植治療提供可靠的細胞源和治療策略。此項成果的成功推廣和積極臨床轉化，可為黑素脫失疾患帶來革命性的治療手段。更進一步，有關色素脫失的發(fā)病機制極其復雜，有遺傳背景、氧化應激、藥物反應等，本研究為將來揭示色素脫失的發(fā)病機制提供了非常好的研究模型，同時也為研究其他難治性疾患提供了可鑒之處。

據(jù)悉，江蘇大學醫(yī)學院博士研究生劉莉萍為本研究的第一作者，江蘇大學再生醫(yī)學研究院鄭允文博士、江蘇大學附屬醫(yī)院皮膚科李遇梅博士、中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所惠利健博士共同通訊作者。

1. Ezzedine, K., Eleftheriadou, V., Whitton, M., and van Geel, N. (2015). Vitiligo. Lancet 386, 74–84.

2. Mulekar, S.V., and Isedeh, P. (2013). Surgical interventions for vitiligo: an evidence-based review. Br. J. Dermatol. 169 (Suppl 3), 57–66.

林洋平（HAYASHI, Youhei，日本理化學研究所筑波生物資源研究中心“iPS細胞高次特性解析開發(fā)研究組”研究員，曾在加州Gladstone研究所山中伸彌教授實驗室接受博士后訓練，專攻患者iPS細胞研究）

白癜風患者由來的iPS細胞，在培養(yǎng)條件下誘導向黑素樣細胞方向分化，并移植入小鼠皮膚組織內(nèi)，進一步構建功能性表皮與毛囊，具突破性意義，這將對與白癜風及黑素細胞相關聯(lián)的疾病研究起到強力的推動作用。利用此模型也可以篩選化妝品，降低因使用化妝品而導致的黑皮癥與白癜風等的發(fā)生率。

項蕾紅（復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科，長期從事皮膚黑素細胞研究的相關領域知名教授）

白癜風的傳統(tǒng)治療策略主要為：減少黑素細胞的破壞并促進其新生。而干細胞技術則帶來了再生醫(yī)學治療的新概念，既往已有學者嘗試胚胎干細胞、胚胎神經(jīng)嵴干細胞、成體毛囊神經(jīng)嵴干細胞、真皮干細胞、及皮膚成纖維細胞來源的iPSC等“種子”來新生黑素細胞，但均以小鼠和健康人為取材對象。能否以更符合臨床實際的患者為對象，以及干細胞來源黑素細胞在體內(nèi)的組織重建與功能表達，此前尚沒有確切答案。

李遇梅教授團隊及其合作者用白癜風患者皮損來源的成纖維細胞誘導生成iPSC，再采用改良法高效分化獲取黑素細胞。這些細胞在形態(tài)、分子表型、黑素合成能力上都與正常黑素細胞高度相似。更進一步，這些干細胞來源黑素（前體）細胞在過繼轉移后能歸巢到毛囊的隆突（干細胞龕）、毛乳頭等部位，預示著它們能重建和恢復毛囊的“色素系統(tǒng)”，并長久色素化。從臨床實際出發(fā)，結合干細胞與再生醫(yī)學研究的新方法探索黑素細胞新生的方法和機制是個有益的嘗試。

王忠（美國密歇根大學醫(yī)學院組織器官形成中心）

這項技術是白癜風個性化再生移植治療領域的重大突破，期待早日轉化此項研究成果，應用于臨床，并推廣到其它醫(yī)學醫(yī)療研究領域。

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https:///10.1016/j.celrep.2019.03.046