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每周新知  ▲上期回顧 （點擊圖片可看大圖，下同） 本期看點 講到同源重組（Homologous Recombination，HR），我們先來回顧一下第30期中提到的DNA損傷。DNA受到內(nèi)源性和外源性因素的影響會產(chǎn)生不同類型的損傷，其中DNA雙鏈斷裂(DNA double-strand break, DBS)損傷是最具細胞毒性的損傷。 大量研究證據(jù)表明，DSB與免疫缺陷、發(fā)育障礙等相關(guān)。機體在正常情況下通過修復(fù)損傷的通路來維持基因組的完整性和穩(wěn)定性，其中HR是DSB的修復(fù)方式之一，DSB的另一修復(fù)方式是非同源末端連接通路（ Nonho-mologous End-joining, NHEJ），近期的研究提出來第三種DSB的修復(fù)方式——微同源末端鏈接（Micro-homology mediated end joining, MMEJ）。 HR是指利用姐妹染色單體、同源染色體或同一染色體上未受損的同源序列作為模板，修復(fù)損傷鏈的過程。 在20世紀(jì)90年代，BRCA1和BRCA2被證明是在同源重組DNA損傷修復(fù)（HR-DDR）中起關(guān)鍵作用的編碼基因，攜帶BRCA1和/或BRCA2的胚系有害突變的人群其一生中患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤和胰腺癌的風(fēng)險增加。很明顯，BRCA與許多其他DNA修復(fù)蛋白相互作用，形成DDR的復(fù)雜系統(tǒng)，這些蛋白包括ATM、RAD51、PALB2、MRE11、RAD50、NBN和FA（范可尼貧血）蛋白。研究表明，PALB2有害突變攜帶者終生患乳腺癌的風(fēng)險約為50％ ；ATM突變攜帶者發(fā)生乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的風(fēng)險較高。 同源重組（HR）通路突變也可以預(yù)測對抗癌療法的反應(yīng)。如：
既往多項研究表明，具有BRCA1/2突變或其他HRD的卵巢癌患者： （1）對鉑類化療更加敏感； （2）更適合接受腹腔化療； （3）復(fù)發(fā)時對于阿霉素更有效； （4）伴有更長的PFS和OS。 HR通路突及其治療意義可見表1： 表1 同源重組（HR）通路突及其治療意義  當(dāng)存在HRD的患者暴露于DNA損傷劑——PARP（聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶）抑制劑時，HR-DDR通路中具有胚系和體系有害突變的患者也獲得了有利的響應(yīng)。我們來看全球范圍內(nèi)針對卵巢癌獲批的3個PARPi（奧拉帕尼、尼拉帕尼和盧卡帕利）的臨床研究-Study19、SOLO2、NOVA和ARIEL3數(shù)據(jù)： 表1 全球范圍內(nèi)針對卵巢癌獲批3個PARPi的臨床研究數(shù)據(jù)  從這些研究中可以我們可以了解到，PARPi對HR-DDR通路臨床獲益。但是盡管DNA損傷劑在具廣泛HRD的患者中具有令人興奮的治療潛力，但在多種腫瘤中HRD的患病率在很大程度上是未知的。由于缺乏統(tǒng)一的測試和定義HRD的方法，HRD實體瘤的綜合評估受到限制。由于患者人群的差異，HRD在不同研究和不同的實體瘤中的突變頻率也可能存在差異，如下表統(tǒng)計的已發(fā)表的不同研究中HRD突變情況： 表3 不同研究不同的實體瘤中HRD的突變頻率  此外，使用全外顯子組測序來全面評估HRD狀態(tài)價格昂貴，使得大規(guī)模評估不切實際。那么在多種腫瘤中同源重組DNA損傷修復(fù)缺陷的突變率到底如何呢？ 為了研究這個問題，來自美國的學(xué)者進行了相關(guān)的研究（Heeke AL,et al. 2018）。 該團隊回顧了21種癌癥類型的52,426個腫瘤樣本的分子圖譜，以確定HR-DDR基因（ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRCA1/2、BRIP1、CHEK1/2、FANCA/C/D2/E/F/G/L、MRE11A、NBN、PALB2、RAD50、RAD51、RAD51B或WRN）中的致病突變。 他們用NGS600（n=592個基因）對總共17,566個腫瘤樣本進行NGS測序（平均測序深度是500×），用Illumina MiSeq平臺測試（n=47個基因）對34,860個腫瘤樣本進行熱點突變檢測。 研究結(jié)果表明（圖1）：
 ▲圖1 HR-DDR在多種腫瘤中的突變景觀，僅NGS600測試平臺（N = 17,566） 總條高度代表每種瘤種內(nèi)HR-DDR缺陷的總體突變頻率；彩色條長度表示每種癌癥類型中HR通路中各個基因的相對突變頻率 當(dāng)然，該研究沒有評估腫瘤的表觀遺傳修飾，如DNA甲基化，表觀遺傳修飾改變也可能影響HR通路功能基因表達且與藥物的臨床療效相關(guān)。此外，在該研究評估的基因中，另外有其他基因也是值得評估的，如EMSY和RAD51。 患有HR-DDR通路突變的腫瘤患者可能對DNA損傷化療更敏感，并且與一些接受DNA損傷療法治療的預(yù)后相關(guān)，在多種腫瘤中研究發(fā)現(xiàn)HRD是常見突變，那么在未來，將腫瘤歸類為HR-DDR缺陷型可能會變得越來越重要。 一些臨床試驗正在評估部分HRD對抗癌療法和結(jié)果的反應(yīng)，包括單獨使用PARP抑制劑治療，以及與化療、放射療法或免疫療法聯(lián)合使用以增強抗腫瘤功效的研究。雖然臨床研究顯示PARPi能夠延長癌癥患者的mPSF，但然而對BRCA1/2突變的腫瘤患者，PARP抑制劑的的臨床有效率僅為30%~50%。我們也可以在一些研究中發(fā)現(xiàn)，BRCA1和BRCA2突變的癌癥中，經(jīng)常觀察到這些基因的二次突變，這些突變部分恢復(fù)BRCA1/2蛋白質(zhì)功能，并恢復(fù)HR活性從而導(dǎo)致對PARP抑制劑的耐藥性發(fā)展。 因此作為典型的分子靶向抗腫瘤藥物PARPi也面臨著耐藥問題的挑戰(zhàn)，探索發(fā)現(xiàn)新的療效預(yù)測標(biāo)志物或標(biāo)志物組合，可用以增加 PARPi臨床治療的成功率。來自日本的學(xué)者（Motegi A,et al. 2019）分析了影響PARPi敏感的因素，包括敏感性因素和耐藥性因素（表4）。 表4 影響PARPi敏感的因素  雖然我國對PARPi的研究起步較晚，但國內(nèi)一些藥物研發(fā)公司的PARPi也相繼在開發(fā)中，如百濟神州針對實體腫瘤開發(fā)的BGB-290，江蘇恒瑞醫(yī)藥針對胃癌開發(fā)的氟唑帕利，上海藥物所/上海創(chuàng)諾針對晚期惡性實體瘤開發(fā)的希明哌瑞等。 多種類型癌癥中檢測到HR-DDR突變的總頻率為17.4％，針對HR-DDR缺陷型腫瘤患者的藥物研發(fā)具有巨大的應(yīng)用前景，即使在PARPi開發(fā)相對成熟的背景下，相關(guān)的臨床研究有待進一步的探索，如： （1）HR-DDR缺陷藥物是單藥使用還是聯(lián)合使用對患者獲益更大； （2）藥物對正常組織/細胞的毒性如何； （3）患者使用后出現(xiàn)耐藥情況該如何處理； （4）如上述中的PARPi耐藥性問題等。 相信隨著臨床研究的進展，這些問題都能夠得到解決。 以上內(nèi)容根據(jù)筆者自己的理解進行整理，若有疏漏異議，歡迎大家留言指正 主要參考文獻： (1) Heeke AL, Pishvaian MJ, Lynce F,et al. Prevalence of Homologous Recombination-Related Gene Mutations Across Multiple Cancer Types [J]. JCO Precis Oncol. 2018;2018. (2) Motegi A, Masutani M, Yoshioka KI,et al. Aberrations in DNA repair pathways in cancer and therapeutic significances [J]. Semin?Cancer?Biol. 2019 Mar 25. pii: S1044-579X(18)30089-0. (3) Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer [J]. N Engl J Med. 2012 Apr 12;366(15):1382-92.【Study 19】 (4) Ledermann J, Harter P, Gourley C , et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitiverelapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial[J].Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):852-61. (5) Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovari-an cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial [J].Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1274-1284.【SOLO2】 (6) Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J,et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer[J].N Engl J Med. 2016 Dec 1;375(22):2154-2164.【NO-VA】 (7) Coleman RL, Oza AM, Lorusso D,et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinumtherapy (ARIEL3) : a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J].Lancet. 2017 Oct 28;390(10106):1949-1961.【ARIEL3】 |
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