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●對(duì)乙酰氨基酚過量可能致命，但普通大眾常常低估該藥的潛在危險(xiǎn)。治療劑量為兒童一次10-15mg/kg，成人一次325-1000mg，每日最大推薦劑量為兒童80mg/kg或成人4g。中毒劑量因人而異，但兒童單次劑量不到150mg/kg或成人單次劑量不到7.5-10g不太可能導(dǎo)致中毒。單次攝入超過250mg/kg或24h內(nèi)攝入超過12g很可能會(huì)發(fā)生毒性。 

●對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)胃腸道迅速完全吸收?？诜委焺┝亢?，血清濃度在0.5-2h達(dá)到峰值，但存在食物可能使該過程減慢。應(yīng)用過量速釋制劑后，通常在4h內(nèi)達(dá)到血清峰濃度，但如果同時(shí)服用了延遲胃排空的藥物或過量使用緩釋制劑后，達(dá)峰時(shí)間可能延遲至超過4h。導(dǎo)致毒性的生化途徑已在文中介紹。 

●使患者容易發(fā)生攝入對(duì)乙酰氨基酚所致?lián)p傷的臨床因素包括：長(zhǎng)期飲酒、使用影響肝臟CYP2E1酶系統(tǒng)的藥物、營(yíng)養(yǎng)不良、基因多態(tài)性，以及高齡。

●與大多數(shù)其他病因所致肝炎不同，對(duì)乙酰氨基酚引起的肝炎起病急、進(jìn)展迅速，特征為血漿氨基轉(zhuǎn)移酶顯著升高（通常>3000U/L），且PT/INR升高。酗酒者慢性對(duì)乙酰氨基酚中毒的特征也是氨基轉(zhuǎn)移酶顯著升高（>3000U/L），且伴有低血容量、黃疸、凝血病、低血糖，還有50%以上的患者出現(xiàn)急性腎衰竭。

●對(duì)乙酰氨基酚中毒的初始臨床表現(xiàn)通常較輕且沒有特異性，不能可靠地預(yù)測(cè)隨后的肝毒性。因此，一旦懷疑藥物過量，則測(cè)定該藥血清濃度至關(guān)重要。文中已介紹了對(duì)乙酰氨基酚過量4個(gè)階段的癥狀和體征。嚴(yán)重過量可導(dǎo)致肝衰竭。 

●聯(lián)合攝入時(shí)間與對(duì)乙酰氨基酚血清濃度預(yù)測(cè)中毒風(fēng)險(xiǎn)的效果最好。血清治療濃度范圍為10-20μg/mL（65-130μmol/L）。速釋制劑單次急性過量后，應(yīng)在患者報(bào)告攝入后的4h測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚血清濃度。對(duì)于攝入后超過4h才就診的患者，應(yīng)立即檢測(cè)血清藥物濃度。應(yīng)根據(jù)改良版Rumack-Matthew列線圖來評(píng)估測(cè)定的濃度，以決定是否需要NAC治療。

●對(duì)乙酰氨基酚（APAP）中毒的初始治療，由患者的主訴癥狀確定。急性攝入后24h內(nèi)就診的患者，通常沒有癥狀。較晚就診的患者可能出現(xiàn)肝臟損傷的癥狀和體征。沒有可預(yù)測(cè)APAP毒性的早期癥狀；急性攝入后的中毒嚴(yán)重程度，通過在改良Rumack-Matthew列線圖中描繪時(shí)間-血清APAP濃度的點(diǎn)來定量。

●APAP單次劑量≥7.5g后不久即就診的成人患者，可能通過胃腸道去污染獲益。對(duì)于所有在確定或懷疑攝入APAP后4h內(nèi)就診的患者，給予口服藥用炭1g/kg（最大劑量50g）進(jìn)行治療，除非患者存在禁忌證。

●對(duì)于所有肝毒性風(fēng)險(xiǎn)顯著的APAP患者使用乙酰半胱氨酸（NAC）進(jìn)行治療。有效治療的關(guān)鍵，是在ALT升高前開始治療。在急性攝入后8h內(nèi)開始治療，即可實(shí)現(xiàn)有效治療。

●NAC給藥，可使用20h靜脈給藥方案或72h口服給藥方案。

●APAP后有劇烈表現(xiàn)的患者和存在以下任何情況的患者，傾向于選擇靜脈給予NAC：

·嘔吐

·有口服給藥的禁忌證

·拒絕口服用藥的患者

·肝衰竭

●我們根據(jù)每例患者的具體情況，個(gè)體化制定NAC治療方案，使用臨床終點(diǎn)來確定治療持續(xù)時(shí)間，而非時(shí)間。

●在停用NAC前，常規(guī)測(cè)定ALT，如果ALT異常則繼續(xù)治療，因?yàn)橐恍┗颊咴谥委熎陂g會(huì)發(fā)生肝損傷。在停用乙酰半胱氨酸前再次測(cè)定血清APAP濃度，以證實(shí)檢測(cè)不到APAP濃度。 

●通過靜脈途徑接受NAC治療的患者中，有10%-20%發(fā)生變態(tài)反應(yīng)或全身性過敏反應(yīng)。對(duì)于反應(yīng)嚴(yán)重（如呼吸困難）的病例，應(yīng)停止輸注。

●在接受口服NAC治療的受試者中，大約有33%會(huì)發(fā)生惡心和嘔吐。5-羥色胺3受體拮抗劑是有效的止吐藥。如果患者在口服一劑乙酰半胱氨酸后60min內(nèi)發(fā)生嘔吐，則應(yīng)再次給予相同劑量的乙酰半胱氨酸。

自1955年臨床上開始使用對(duì)乙酰氨基酚（N-乙酰-對(duì)-氨基苯酚（N-acetyl-p-aminophenol），撲熱息痛），該藥已成為世界各地使用的數(shù)百種非處方藥和處方藥的主要成分。

966年發(fā)現(xiàn)該藥過量會(huì)導(dǎo)致致命性和非致命性肝壞死，常規(guī)治療劑量（高達(dá)4000mg/24h）時(shí)該藥安全。對(duì)于易感個(gè)體（如酗酒者），重復(fù)給予治療劑量或劑量輕微過度都可能有肝毒性。對(duì)乙酰氨基酚是最常報(bào)道引起藥物性肝損傷（drug-induced liver injury, DILI）的藥品之一，也是急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）的最常見原因，在肝移植病例中大約占20%。

對(duì)乙酰氨基酚應(yīng)用廣泛，多種藥品都含有該成分，人們通常低估其毒性。此外，有相當(dāng)部分患者會(huì)誤解給藥指導(dǎo)或沒有發(fā)現(xiàn)其使用的多種藥物中都含有對(duì)乙酰氨基酚，從而攝入過量。如果盡早發(fā)現(xiàn)過量，死亡率非常低。然而，一旦發(fā)生ALF，死亡率約為28%，1/3的患者需要接受肝移植。

藥代動(dòng)力學(xué)

對(duì)乙酰氨基酚治療劑量為兒童一次10-15mg/kg，成人一次325-1000mg，每4-6小時(shí)1次，每日最大推薦劑量?jī)和癁?0mg/kg，成人為4g。個(gè)體間的中毒劑量可能有差異，取決于谷胱甘肽基線水平和其他因素。

●兒童單次劑量小于150mg/kg或成人單次劑量小于7.5-10g時(shí)，不太可能導(dǎo)致中毒。

●單次攝入超過250mg/kg或24小時(shí)內(nèi)攝入超過12g時(shí)，可能發(fā)生中毒。

●事實(shí)上，所有攝入劑量超過350mg/kg的患者，如果不進(jìn)行適當(dāng)治療，都會(huì)發(fā)生嚴(yán)重肝毒性（定義為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)峰水平超過1000U/L）。

對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)十二指腸迅速完全吸收?？诜委焺┝亢螅鍧舛仍?.5-2小時(shí)達(dá)到峰值。與食物同服可能使吸收延遲。應(yīng)用過量速釋制劑后，通常在4小時(shí)內(nèi)達(dá)到血清峰濃度，但如果同時(shí)攝入了延遲胃排空的藥物（如阿片類物質(zhì)和抗膽堿能藥物）或使用過量緩釋制劑后，達(dá)到峰濃度時(shí)間可能延遲至超過4小時(shí)。血清治療濃度范圍為10-20μg/mL（65-130μmol/L）。

所有對(duì)乙酰氨基酚制劑的清除半衰期都為2-4小時(shí)，但對(duì)于緩釋制劑，藥片的溶解和吸收時(shí)間都延長(zhǎng)，清除相的開始時(shí)間可能延遲?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)肝毒性的患者中半衰期超過4小時(shí)。

生化毒性

對(duì)乙酰氨基酚在肝微粒體中代謝。使用治療劑量時(shí)，90%的對(duì)乙酰氨基酚在肝臟經(jīng)磺基轉(zhuǎn)移酶（SULT）和UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosyl transferases, UGT）的作用，代謝為硫酸鹽和葡萄糖醛酸結(jié)合物。這些結(jié)合代謝物之后隨尿液排泄。大約2%的藥物以原型隨尿液排泄。其余對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)肝細(xì)胞色素P450（CYP2E1、CYP1A2和 CYP3A4）混合功能氧化酶途徑的氧化作用，代謝為有毒的高活性親電子中間體N-乙酰-對(duì)-苯醌亞胺（N-acetyl-p-benzoquinoneimine, NAPQI）。

對(duì)乙酰氨基酚的代謝

在治療劑量下，90％的對(duì)乙酰氨基酚在肝臟代謝成硫酸鹽和葡萄糖醛酸結(jié)合物，然后在尿液中排出。 剩余的一半對(duì)乙酰氨基酚在尿液中不變地排出，一半通過肝細(xì)胞色素P450（CYP2E1，CYP1A2，CYP3A4亞家族）混合功能氧化酶途徑代謝為N-乙酰對(duì)苯醌亞胺（NAPQI），其是肝毒性。 在正常劑量（藍(lán)色箭頭）下，NAPQI迅速與肝臟谷胱甘肽結(jié)合，形成尿液中排泄的無毒半胱氨酸和巰基化合物。 使用毒性劑量（紅色箭頭），硫酸鹽和葡萄糖醛酸鹽途徑變得飽和，導(dǎo)致對(duì)乙酰氨基酚被細(xì)胞色素P450酶代謝的部分增加。 一旦谷胱甘肽儲(chǔ)備被耗盡，NAPQI開始積累，并發(fā)生肝損傷。

適量對(duì)乙酰氨基酚會(huì)產(chǎn)生少量NAPQI，這些NAPQI迅速與肝臟的谷胱甘肽結(jié)合，形成無毒的半胱氨酸和硫醇化合物，之后隨尿液排泄。然而，攝入中毒劑量的對(duì)乙酰氨基酚時(shí)，其硫酸化和葡萄糖醛酸化途徑逐漸飽和，更多的對(duì)乙酰氨基酚會(huì)通過細(xì)胞色素P450酶途徑而被代謝為NAPQI。肝臟的谷胱甘肽儲(chǔ)備量被消耗70%-80%時(shí)，NAPQI開始與細(xì)胞蛋白反應(yīng)，隨即發(fā)生損傷。血清蛋白加合物為中毒的標(biāo)志，在對(duì)乙酰氨基酚治療后1小時(shí)即可檢測(cè)到。

NAPQI與肝臟大分子（尤其是線粒體蛋白）中的半胱氨酸基團(tuán)共價(jià)結(jié)合并使其芳化，形成NAPQI-蛋白加合物。該過程不可逆。形成這些加合物會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞氧化損傷、線粒體ATP合成酶α亞基改變，以及肝細(xì)胞小葉中央壞死。毒性自由基（如過氧亞硝酸根）會(huì)在線粒體內(nèi)形成硝基-酪氨酸加合物。線粒體DNA和ATP合成酶受損會(huì)導(dǎo)致ATP合成停止。脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和細(xì)胞膜損傷可能在肝細(xì)胞損傷的進(jìn)展中發(fā)揮作用。此外，受損線粒體釋放的細(xì)胞因子、凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis-inducing factor, AIF）、核酸內(nèi)切酶G（EndoG）以及活性氮和活性氧也在肝損傷擴(kuò)散中發(fā)揮作用。肝細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子和細(xì)胞成份可能使庫(kù)普弗細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞激活并引發(fā)繼發(fā)性炎癥反應(yīng)，從而使肝損傷范圍擴(kuò)大。損傷相關(guān)的分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP）產(chǎn)物（如核碎片和線粒體DNA）會(huì)通過固有免疫系統(tǒng)募集炎癥細(xì)胞。該繼發(fā)性損傷發(fā)生于臨床毒性的第二階段。

在闡明對(duì)乙酰氨基酚毒性機(jī)制方面，現(xiàn)已取得一些進(jìn)展，包括趨化因子的作用（尤其是CCR2陽(yáng)性單核細(xì)胞）、炎癥復(fù)合體激活以及肝星狀細(xì)胞和肝臟修復(fù)的促進(jìn)作用。研究該藥毒性的新模型包括類器官和體外灌注人類肝臟。

影響中毒的臨床因素 

在以下幾種情況中，攝入對(duì)乙酰氨基酚會(huì)引發(fā)肝損害：

●過量攝入對(duì)乙酰氨基酚（最重要）

●攝入對(duì)乙酰氨基酚后延遲N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC）治療

●細(xì)胞色素P450活性過強(qiáng)

●葡萄糖醛酸化或硫酸化的能力減弱

●谷胱甘肽儲(chǔ)備出現(xiàn)損耗

很多因素會(huì)通過這些機(jī)制影響對(duì)乙酰氨基酚引起肝毒性的傾向，包括在使用該藥時(shí)飲酒或使用其他藥物、共存疾病、高齡、基因組成以及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。

急性酒精攝入 

酒精是CYP2E1酶的底物。一個(gè)研究組發(fā)現(xiàn)，急性攝入過量該藥并攝入酒精的患者中肝毒性的發(fā)生率低于急性攝入過量該藥但未攝入酒精的患者（5.1% vs 15.2%）。急性酒精攝入似乎并不是肝毒性的危險(xiǎn)因素，甚至可能通過與對(duì)乙酰氨基酚競(jìng)爭(zhēng)CYP2E1而減少NAPQI的生成量，因此具有保護(hù)作用。

長(zhǎng)期攝入酒精

關(guān)于長(zhǎng)期攝入酒精對(duì)該藥誘發(fā)肝毒性的作用，目前仍有爭(zhēng)議。長(zhǎng)期攝入酒精（≥18標(biāo)準(zhǔn)杯，250mg/dL）會(huì)使CYP2E1的生成和活性增加至2倍，并消耗谷胱甘肽的儲(chǔ)備和生成。目前似乎沒有證據(jù)表明長(zhǎng)期酗酒者接受治療劑量對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性增加。

單次過量

與非酗酒者相比，長(zhǎng)期酗酒者在單次攝入過量對(duì)乙酰氨基酚后發(fā)生肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)似乎并未升高，因此不需要調(diào)整該患者組的治療。

在一項(xiàng)納入2540例對(duì)乙酰氨基酚過量患者的多中心研究中，長(zhǎng)期攝入酒精并不會(huì)使低風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)生肝毒性的幾率升高；低風(fēng)險(xiǎn)患者是指在攝入對(duì)乙酰氨基酚后8小時(shí)內(nèi)接受NAC或?qū)σ阴０被訚舛鹊陀诔跏糝umack-Mattew列線圖中“很可能有肝毒性”線。

對(duì)乙酰氨基酚中毒的嚴(yán)重程度

Rumack-Matthews列線圖總結(jié)了血漿對(duì)乙酰氨基酚濃度（μg/ mL或μmol/ L），攝入藥物后的時(shí)間和肝毒性風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。 可能肝臟毒性的粗對(duì)角線代表25％的疾病可能性。 相對(duì)較低的水平（例如10μg/ mL）在攝入后是安全的，但與24小時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因?yàn)樗从沉爽F(xiàn)在分布在組織中的高初始負(fù)荷。

另有報(bào)告納入560例對(duì)乙酰氨基酚引起的嚴(yán)重肝毒性患者，發(fā)現(xiàn)過量飲酒史與預(yù)后顯著惡化無關(guān)。在一項(xiàng)單個(gè)病例報(bào)告中，盡管改良Rumack-Mattew列線圖預(yù)測(cè)一名長(zhǎng)期飲酒者發(fā)生肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)較低，但其發(fā)生了肝毒性。

多次過量

與長(zhǎng)期酗酒者單次攝入對(duì)乙酰氨基酚不同，長(zhǎng)期酗酒者多次攝入超治療劑量對(duì)乙酰氨基酚后發(fā)生肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)似乎會(huì)升高。該患者群中的很多病例極可能都是由中毒識(shí)別延遲以及持續(xù)使用該藥引起的。酒精至少起部分作用，通過誘導(dǎo)CYP2E1導(dǎo)致更多對(duì)乙酰氨基酚通過CYP2E1途徑代謝，并增加NAPQI的生成量。凈效應(yīng)為對(duì)乙酰氨基酚的清除率增加且肝毒性風(fēng)險(xiǎn)升高。

除了CYP2E1途徑的活性增強(qiáng)，一些其他因素可能使酗酒者更容易發(fā)生嚴(yán)重的對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)肝毒性。與非酗酒者相比，長(zhǎng)期酗酒者更常出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良、更可能有近期禁食期且肝臟谷胱甘肽的儲(chǔ)備更可能被耗損，這些因素都會(huì)使患者更容易發(fā)生肝損傷。長(zhǎng)期酗酒者合成線粒體谷胱甘肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的能力也可能降低，因此使線粒體對(duì)NAPQI的易感性增加。

關(guān)于長(zhǎng)期攝入酒精同時(shí)反復(fù)攝入治療劑量（最多4g/d）對(duì)乙酰氨基酚的作用，目前尚存爭(zhēng)議。一篇報(bào)告納入161例經(jīng)常飲酒者，其在因治療目的攝入對(duì)乙酰氨基酚后發(fā)生了肝毒性，該報(bào)告提出了此類患者風(fēng)險(xiǎn)升高的問題。雖然患者報(bào)告表明54%的患者攝入劑量小于等于6g/d，30%的患者攝入劑量小于4g/d，但總體死亡率達(dá)到20%。

盡管有這些相關(guān)發(fā)現(xiàn)，目前仍然沒有前瞻性對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)表明，治療劑量的對(duì)乙酰氨基酚會(huì)引起長(zhǎng)期酗酒者發(fā)生肝毒性。一項(xiàng)前瞻性雙盲隨機(jī)研究納入201例酗酒者，持續(xù)2日給予最大治療劑量（總計(jì)4g/d）對(duì)乙酰氨基酚或安慰劑后，AST和ALT的濃度差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與之相似，一項(xiàng)較小型的前瞻性對(duì)照研究納入20例慢性肝?。òň凭愿斡不┗颊撸掷m(xù)2周給予對(duì)乙酰氨基酚（4g/d）并未使患者出現(xiàn)肝毒性。

慢性肝病

未經(jīng)常飲酒的慢性肝病患者發(fā)生對(duì)乙酰氨基酚引起的肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)似乎并未升高，但肝硬化患者中對(duì)乙酰氨基酚的代謝減少。該患者群中，對(duì)乙酰氨基酚的消除半衰期平均延長(zhǎng)了2-2.5小時(shí)（最長(zhǎng)者超過4h），但重復(fù)給藥時(shí)并未發(fā)生藥物蓄積。更重要的是，該患者群的細(xì)胞色素P450酶活性較低且不能被誘導(dǎo)，這在藥物過量后具有保肝作用。對(duì)于肝硬化患者，尤其是失代償性肝硬化患者，通常推薦對(duì)乙酰氨基酚的劑量不超過2000mg/d。

藥物和草藥制品

即使沒有明顯的對(duì)乙酰氨基酚過量，同時(shí)使用可誘導(dǎo)CYP2E1酶的藥物或草藥制品也會(huì)使患者更易出現(xiàn)肝毒性，且可能使故意過量用藥的結(jié)局惡化。改變CYP2E1活性的藥物包括某些抗癲癇藥（如卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英）和抗結(jié)核藥（如異煙肼和利福平）。

復(fù)方磺胺甲噁唑、阿片類物質(zhì)和齊多夫定等藥物可能通過競(jìng)爭(zhēng)葡萄糖醛酸化途徑，導(dǎo)致對(duì)乙酰氨基酚依賴CYP2E1的代謝增加，從而增強(qiáng)該藥的肝毒性。草藥補(bǔ)充劑可能加重該藥導(dǎo)致的損傷?？稍鰪?qiáng)CYP450活性的草藥制品包括圣約翰草、大蒜和石蠶屬植物。鑒于草藥補(bǔ)充劑應(yīng)用廣泛，但常規(guī)就診時(shí)患者通常不會(huì)提及，因此應(yīng)明確詢問患者使用草藥補(bǔ)充劑的情況。五味子屬（Schisandra）可能具有抗對(duì)乙酰氨基酚肝毒性的保護(hù)作用。

營(yíng)養(yǎng)狀況

營(yíng)養(yǎng)不良和一段禁食期會(huì)使患者更容易發(fā)生對(duì)乙酰氨基酚肝毒性。正常情況下，肝臟葡萄糖醛酸化依賴于肝臟的碳水化合物儲(chǔ)備。在禁食或營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)下，對(duì)乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸化減少，導(dǎo)致微粒體代謝增強(qiáng)以及NAPQI生成增加。谷胱甘肽儲(chǔ)備損耗也與禁食和營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)有關(guān)，這種損耗會(huì)損壞機(jī)體對(duì)NAPQI的解毒作用且更容易發(fā)生肝損傷。在一項(xiàng)研究中，近期禁食似乎可增加對(duì)乙酰氨基酚中度過量（24h內(nèi)攝入4-10g）患者的肝毒性。風(fēng)險(xiǎn)最高的患者似乎為反復(fù)過量攝入者，而非單次過量攝入者。

遺傳學(xué)

細(xì)胞色素同工酶存在的多態(tài)性可使對(duì)乙酰氨基酚的氧化代謝減弱或增強(qiáng)。尚不明確這些多態(tài)性的臨床意義。繼發(fā)于Gibert綜合征的葡萄糖醛酸化受損似乎可增強(qiáng)毒性。現(xiàn)已確定參與對(duì)乙酰氨基酚代謝的一些其他酶會(huì)發(fā)生變化，包括UGT、SULT、GST、N-去乙?；福?/span>N-deacetylase）、NAT2以及脂肪酸酰胺水解酶。

年齡

對(duì)乙酰氨基酚代謝似乎具有年齡依賴性，年齡較大患者在急性過量后似乎更可能發(fā)生肝毒性，而5歲以下兒童對(duì)毒性的易感性似乎較低。40歲以上成人出現(xiàn)以下情況的風(fēng)險(xiǎn)更高：ALF、肝移植以及過量后死亡。幼兒很可能通過體內(nèi)谷胱甘肽的供應(yīng)和再生增加以及結(jié)合酶活性更高而受到保護(hù)。然而，對(duì)乙酰氨基酚反復(fù)過量后，幼兒發(fā)生肝損傷的易感性不再較低。

煙草

煙草煙霧含有CYP1A2誘導(dǎo)劑，會(huì)增加氧化代謝。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，吸煙是對(duì)乙酰氨基酚過量后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與吸煙量無關(guān)。飲酒且吸煙者中死亡率最高。

用藥方式

評(píng)估隨后出現(xiàn)毒性的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需著重考慮該藥的劑量和使用方式。因試圖緩解疼痛或治療發(fā)熱而反復(fù)攝入過量（超過治療劑量）對(duì)乙酰氨基酚使自己意外中毒的患者，其存在已確定的肝毒性危險(xiǎn)因素以及較晚就診的可能性都更高。一項(xiàng)研究納入71例因?qū)σ阴０被又卸救朐旱幕颊?，發(fā)現(xiàn)與企圖自殺而過量攝入的患者相比，意外過量攝入組患者中嚴(yán)重肝毒性、肝昏迷和死亡的發(fā)生率更高，即使其攝入量比自殺組少。

磷酸鹽水平

磷酸鹽水平較低似乎與對(duì)乙酰氨基酚過量后臨床結(jié)局更好有關(guān)。據(jù)推測(cè)，最可能的原因?yàn)楦渭?xì)胞吸收磷酸鹽使ATP再生而增加了細(xì)胞再生。

鑒別診斷

與大多數(shù)其他原因引起的肝炎不同，對(duì)乙酰氨基酚引起的肝炎起病急、進(jìn)展迅速，其特征為血漿氨基轉(zhuǎn)移酶顯著升高（通常>3000U/L），且有凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio, INR）升高。酗酒者中慢性對(duì)乙酰氨基酚中毒的特征也為氨基轉(zhuǎn)移酶顯著升高（>3000U/L），伴有低血容量、黃疸、凝血病、低血糖，還有50%以上的患者出現(xiàn)急性腎衰竭。

如果有證據(jù)表明患者存在急性肝功能障礙，其他應(yīng)考慮的診斷包括酒精性肝炎、其他藥物或毒物引起的肝炎、病毒性肝炎、肝膽疾病、Reye綜合征及缺血性肝炎（“休克肝”），缺血性肝炎通常在較長(zhǎng)時(shí)間嚴(yán)重低血壓后發(fā)生。

對(duì)乙酰氨基酚過量后很少發(fā)生血清總膽紅素水平顯著升高（>10μg/mL），而急性病毒性肝炎患者會(huì)出現(xiàn)這種升高，總膽紅素水平顯著升高可導(dǎo)致針對(duì)該藥的血清測(cè)定出現(xiàn)假陽(yáng)性，從而可能延誤對(duì)基礎(chǔ)問題的識(shí)別。 

與急性對(duì)乙酰氨基酚中毒不同，酗酒者發(fā)生急性酒精性肝炎和慢性對(duì)乙酰氨基酚中毒時(shí)，AST/ALT比值大于2。酒精性肝炎患者的氨基轉(zhuǎn)移酶值也顯著更低，極少超過500U/L。 

臨床表現(xiàn)

對(duì)乙酰氨基酚中毒的最初臨床表現(xiàn)通常較輕且無特異性，并不能可靠地預(yù)測(cè)隨后的肝毒性。然而，臨床醫(yī)生必須迅速識(shí)別對(duì)乙酰氨基酚中毒，以盡量減少隨后的并發(fā)癥和死亡。中毒的臨床病程通常分為4個(gè)連續(xù)階段。

階段Ⅰ（0.5-24h）：在過量后24小時(shí)內(nèi)，患者常出現(xiàn)惡心、嘔吐、出汗、面色蒼白、嗜睡和不適。一些患者持續(xù)沒有癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果通常正常。對(duì)乙酰氨基酚大量過量后，可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制和陰離子間隙增高型代謝性酸中毒，但非常罕見。在對(duì)乙酰氨基酚中毒患者中，這些癥狀通常由同時(shí)攝入的其他物質(zhì)引起，如苯海拉明、阿片類物質(zhì)或阿司匹林。血清氨基轉(zhuǎn)移酶濃度通常正常，但嚴(yán)重中毒患者中可能早在攝入對(duì)乙酰氨基酚后8-12小時(shí)就升高。

階段Ⅱ（24-72h）：在攝入后24-72小時(shí)，肝毒性以及偶爾發(fā)生的腎毒性的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)變得明顯。 

開始時(shí)階段Ⅰ的癥狀通常會(huì)緩解，患者的臨床癥狀似乎有所改善，而肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶（AST和ALT）則發(fā)生亞臨床性升高。

在發(fā)生肝臟損傷的患者中，一半以上會(huì)在24h內(nèi)出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶升高，到36h所有患者的氨基轉(zhuǎn)移酶都會(huì)升高。隨著階段Ⅱ進(jìn)展，患者會(huì)出現(xiàn)右上腹疼痛，伴肝臟增大和壓痛。PT延長(zhǎng)、總膽紅素水平升高、少尿和腎功能異?？赡茏兊妹黠@。病例報(bào)告顯示有患者出現(xiàn)了急性胰腺炎。一些患者中，同時(shí)飲酒會(huì)促進(jìn)發(fā)生肝毒性和胰腺炎。

階段Ⅲ（72-96h）：肝功能異常在攝入后72-96h達(dá)到峰水平。階段Ⅰ的全身性癥狀會(huì)再次出現(xiàn)，并伴黃疸、意識(shí)模糊（肝性腦?。?、肝酶水平顯著升高、高血氨癥和出血素質(zhì)。嚴(yán)重肝毒性的征象包括血漿ALT和AST水平通常超過10,000U/L、PT/INR增加、低血糖、乳酸酸中毒，以及總膽紅素濃度超過4.0mg/dL(主要為間接膽紅素)。10%-25%的顯著肝毒性患者以及50%以上有明確肝功能衰竭的患者會(huì)出現(xiàn)急性腎衰竭[38,118,122,123]。死亡最常發(fā)生于該階段，患者通常死于多器官系統(tǒng)功能衰竭[38]。

急性肝衰竭

服用過量對(duì)乙酰氨基酚的35歲女性的肝臟對(duì)比增強(qiáng)CT掃描顯示異源性肝功能增強(qiáng)不佳，肝臟區(qū)域由于急性脂肪替代導(dǎo)致的衰減較低。 還要注意，走形通過韌帶撕裂（箭頭）重新通過骶管靜脈。

階段Ⅳ（4日-2周）：階段Ⅲ中存活的患者會(huì)進(jìn)入恢復(fù)期，通常從藥物過量后4日開始，到7日時(shí)結(jié)束。重癥患者的恢復(fù)更慢，癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查值可能持續(xù)幾周才恢復(fù)正常。肝臟的組織學(xué)變化包括肝細(xì)胞溶解到小葉中心壞死。小葉中央?yún)^(qū)（Ⅲ帶）的CYP2E1濃度最高，從而NAPQI的生成量也最大，因此該區(qū)域首先受累。組織學(xué)恢復(fù)滯后于臨床恢復(fù)，可能需要3個(gè)月。如果患者恢復(fù)，則會(huì)完全恢復(fù)，慢性肝功能障礙并不是對(duì)乙酰氨基酚中毒的后遺癥。

急性腎損傷：腎功能不全的發(fā)生率與對(duì)乙酰氨基酚攝入的嚴(yán)重程度有關(guān)。據(jù)估計(jì)，腎損害的發(fā)生率為：所有患者中不到2%、無肝功能衰竭的肝臟受累患者中5%、重度中毒患者中10%，而在急性肝功能衰竭患者中可達(dá)53%。在最后一種情況中，肝腎綜合征和藥物直接毒性可能促進(jìn)發(fā)生腎衰竭。

急性腎損傷表現(xiàn)為血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）和肌酐水平升高，伴有尿液分析發(fā)現(xiàn)蛋白尿、血尿以及顆粒管型和上皮細(xì)胞管型。急性腎損傷主要由急性腎小管壞死引起。也可發(fā)生血管內(nèi)皮損傷，因此直接腎毒性和缺血都可能促進(jìn)腎小管損傷。

腎功能會(huì)在1-4周內(nèi)自行恢復(fù)至之前的基線水平，但急性發(fā)作期間可能需要透析。給予乙酰半胱氨酸能盡量減輕腎毒性，但沒有證據(jù)表明其對(duì)腎臟有任何保護(hù)作用。

診斷

一般方法和對(duì)乙酰氨基酚的血清濃度：診斷對(duì)乙酰氨基酚中毒時(shí)通常需要高度懷疑。因此，由于對(duì)乙酰氨基酚的血清濃度是診斷急性對(duì)乙酰氨基酚中毒以及確定是否需要治療的基礎(chǔ)，所以對(duì)于每名疑似故意或非故意過量的患者，都應(yīng)測(cè)定該藥的血清濃度。

任何中毒患者的一般方法都應(yīng)包括以下要素：

●評(píng)估應(yīng)盡可能包括確認(rèn)涉及藥物、評(píng)估嚴(yán)重程度以及預(yù)測(cè)毒性。對(duì)于所有懷疑對(duì)乙酰氨基酚過量的患者，應(yīng)詢問病史以了解使用劑量、使用目的（即自殺或非自殺）、使用方式（如單次或多次）、攝入時(shí)間、是否同時(shí)攝入其他物質(zhì)，以及有無共存狀況可能使患者易發(fā)生肝損傷，如酗酒、Gilbert病、使用抗癲癇藥物和近期禁食。 

●所有有明確對(duì)乙酰氨基酚過量史的患者都應(yīng)接受對(duì)乙酰氨基酚血清濃度檢測(cè)。如果對(duì)攝入時(shí)間存在任何疑問，應(yīng)在就診時(shí)立即測(cè)定血清藥物濃度。還應(yīng)在就診或急性攝入后4h測(cè)定血清藥物濃度。對(duì)已確定中毒或根據(jù)病史和初始對(duì)乙酰氨基酚血清濃度預(yù)測(cè)會(huì)發(fā)生中毒的患者，還應(yīng)進(jìn)行其他實(shí)驗(yàn)室檢查，包括電解質(zhì)、BUN和肌酐、血清總膽紅素水平、PT以及INR、AST、ALT、淀粉酶和尿液分析。對(duì)于故意攝入或病史不可靠的患者，應(yīng)采集血液和尿液進(jìn)行針對(duì)其他攝入藥物的毒性篩查。

●處理包括支持治療、防止藥物吸收，以及在適當(dāng)時(shí)給予解毒劑和增強(qiáng)藥物清除。對(duì)乙酰氨基酚中毒的治療將單獨(dú)討論。 

急性過量后的評(píng)估

攝入速釋對(duì)乙酰氨基酚：聯(lián)合攝入時(shí)間與對(duì)乙酰氨基酚血清濃度來預(yù)測(cè)中毒風(fēng)險(xiǎn)的效果最好。一些研究已發(fā)現(xiàn)，患者報(bào)告的對(duì)乙酰氨基酚攝入量與所測(cè)定的血清濃度無關(guān)，因此不應(yīng)通過劑量史來預(yù)測(cè)肝毒性。

速釋制劑單次急性過量后，應(yīng)在患者報(bào)告攝入后4小時(shí)測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚血清濃度。對(duì)于就診時(shí)已攝入超過4小時(shí)的患者，應(yīng)立即測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚血清濃度。應(yīng)根據(jù)修訂版Rumack-Matthew列線圖評(píng)估血清濃度，以確定是否需要進(jìn)行NAC治療。4h之前測(cè)定的血清濃度可能并不是峰濃度，不應(yīng)使用。

對(duì)乙酰氨基酚中毒列線圖

該列線圖應(yīng)該僅在服用單一急性對(duì)乙酰氨基酚后使用。 該線表明對(duì)乙酰氨基酚過量后可能出現(xiàn)毒性的水平。 攝入后4h或更長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)獲得血清對(duì)乙酰氨基酚水平，以確保發(fā)生峰值水平。 攝入緩釋制劑的患者應(yīng)該在第一個(gè)水平后4h抽取第二個(gè)水平，以評(píng)估血清濃度的進(jìn)一步升高。 應(yīng)根據(jù)攝入時(shí)間繪制水平，以確定毒性的可能性和治療需求。 在評(píng)估攝入時(shí)間的可靠性時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 該列線圖不能用于發(fā)生超過24h之前的攝取，反復(fù)超治療性口服攝取或醫(yī)源性靜脈內(nèi)過量。

如果不知道或不清楚攝入的時(shí)間，則應(yīng)立即測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚血清濃度并在4h后重復(fù)測(cè)定。如果最初未能檢測(cè)出濃度，一定不能將其錯(cuò)誤地解讀為沒有肝毒性。應(yīng)繼續(xù)觀察患者并在4h時(shí)再次測(cè)定濃度。

如果最初未能檢測(cè)出濃度，則應(yīng)根據(jù)是否存在肝毒性的臨床和實(shí)驗(yàn)室征象來確定是否進(jìn)行NAC治療。如果有任何疑問，應(yīng)開始NAC治療。如果就診時(shí)不明確患者的攝入時(shí)間，則在得到對(duì)乙酰氨基酚血清濃度和肝功能測(cè)定的結(jié)果前，應(yīng)開始經(jīng)驗(yàn)性NAC治療。 

雖然普遍認(rèn)同在對(duì)乙酰氨基酚過量后立即應(yīng)用NAC可有效防止肝損傷，但世界各地開始治療的確切指南各不相同。修訂版Rumack-Matthew治療列線圖（4h濃度為150mg/L）已使用多年且安全有效，是指導(dǎo)治療的首選工具。采用該方法時(shí)，如果患者的對(duì)乙酰氨基酚血清濃度超過4h 150μg/mL（990μmol/L）與16h 18.8μg/mL（125μmol/L）這兩個(gè)點(diǎn)的連接線，則認(rèn)為其具有發(fā)生肝毒性的“可能風(fēng)險(xiǎn)”，標(biāo)準(zhǔn)療法為NAC。目前也有閾值各不相同的指南發(fā)布并被使用。

初始Rumack-Matthew列線圖的基礎(chǔ)為大量未接受解毒劑的過量患者，結(jié)合了對(duì)乙酰氨基酚血清濃度和攝入時(shí)間來預(yù)測(cè)肝毒性。對(duì)乙酰氨基酚濃度超過4h 200μg/mL（1320μmol/L）與16小時(shí)25μg/mL（165μmol/L）這兩個(gè)點(diǎn)連接線“很可能有肝毒性”的患者，如果不進(jìn)行解毒劑治療，嚴(yán)重肝毒性（AST>1000U/L）的發(fā)生率為60%，死亡率為5%。血清對(duì)乙酰氨基酚濃度超過4h 300μg/mL（1980μmol/L）與16小時(shí)37.5μg/mL（250μmol/L）這兩個(gè)點(diǎn)連接線“高度肝毒性”的患者，如果不進(jìn)行治療，嚴(yán)重肝毒性的發(fā)生率為90%，死亡率可高達(dá)24%。最初報(bào)道顯示，血清對(duì)乙酰氨基酚濃度低于“很可能有肝毒性”線的患者不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重肝毒性，也沒有報(bào)道死亡病例。

修訂版Rumack-Matthew治療列線圖的治療線比初始版治療線“很可能有肝毒性”低25%?？紤]到不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的對(duì)乙酰氨基酚濃度存在差異以及估計(jì)的攝入時(shí)間可能有誤，便制定了該安全范圍。采用改良線時(shí)列線圖不準(zhǔn)確的發(fā)生率極低。25%的安全范圍也可能保護(hù)發(fā)生肝毒性風(fēng)險(xiǎn)更高的易感患者（如酗酒者）。一些機(jī)構(gòu)建議進(jìn)一步降低此類患者的治療線，但目前尚無相關(guān)支持證據(jù)。

血清對(duì)乙酰氨基酚濃度低于“可能有肝毒性”線的患者，即使接受了NAC治療，偶爾也可能發(fā)生嚴(yán)重肝毒性（AST>1000U）。一項(xiàng)研究納入2023例口服NAC治療急性對(duì)乙酰氨基酚過量的患者，發(fā)現(xiàn)血清對(duì)乙酰氨基酚濃度低于“可能有肝毒性”線的患者發(fā)生嚴(yán)重肝毒性的比例為0-3%。該治療組沒有患者死亡。

攝入緩釋對(duì)乙酰氨基酚：關(guān)于Rumack-Mattew列線圖能否準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)乙酰氨基酚緩釋制劑急性過量后的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)并不充足。一些機(jī)構(gòu)推薦在4h和8h測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚的血清濃度，如果任一濃度高于列線圖中的“可能有肝毒性”線，則應(yīng)開始NAC治療。如果在列線圖上描出的對(duì)乙酰氨基酚單個(gè)濃度在治療線之下，則很可能不需要NAC治療。

反復(fù)（慢性）過量后的評(píng)估：通常難以診斷慢性對(duì)乙酰氨基酚中毒（超治療劑量），需要機(jī)敏地采集病史并識(shí)別典型的臨床和實(shí)驗(yàn)室異常。起病時(shí)的癥狀和體征較隱匿，通常為非特異性，很容易與其他診斷相混淆（如病毒性綜合征）。在詢問可能的毒性藥物時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)問及對(duì)乙酰氨基酚，包括關(guān)于劑量和使用方式的具體問題。慢性過量人群的血清對(duì)乙酰氨基酚濃度通常為治療濃度，且濃度與毒性無關(guān)，與急性過量不一樣。這種情況下，Rumack-Matthew列線圖并不適用。

如果懷疑為慢性對(duì)乙酰氨基酚中毒的診斷，則評(píng)估目的為基于病史、臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)識(shí)別出需要NAC的患者。如果患者有以下任何發(fā)現(xiàn)，則其發(fā)生對(duì)乙酰氨基酚所致肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)升高：

●24h內(nèi)攝入的對(duì)乙酰氨基酚超過7.5-10g，或24小時(shí)攝入量超過4g且對(duì)肝毒性的易感性增加（如長(zhǎng)期飲酒、禁食以及使用誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450的藥物）。

●肝臟壓痛、黃疸或一般狀況差。

●對(duì)乙酰氨基酚血清濃度超過治療水平（>20μg/mL或130μmol/L）伴或不伴ALT升高。對(duì)于有長(zhǎng)期過量對(duì)乙酰氨基酚攝入史的患者，如果氨基轉(zhuǎn)移酶升高，無論測(cè)得的該藥血清濃度為多少，都應(yīng)考慮其發(fā)生了該藥引起的肝毒性。

對(duì)于所有存在肝臟壓痛、氨基轉(zhuǎn)移酶升高和對(duì)乙酰氨基酚血清濃度超過治療水平（>20μg/mL或130μmol/L）的患者，以及有過量攝入史、中毒的危險(xiǎn)因素且對(duì)乙酰氨基酚濃度大于10μg/mL（65μmol/L）的患者，均推薦進(jìn)行NAC治療。此外，對(duì)于尚未確定病因的ALF患者，推薦早期進(jìn)行NAC經(jīng)驗(yàn)治療，因?yàn)樵诠I(yè)化國(guó)家中對(duì)乙酰氨基酚毒性為ALF的首要原因。如果可檢測(cè)到患者的對(duì)乙酰氨基酚濃度，但其沒有中毒的癥狀、體征或危險(xiǎn)因素且氨基轉(zhuǎn)移酶未升高，則極可能不需要治療。如果檢測(cè)不到對(duì)乙酰氨基酚血清濃度且氨基轉(zhuǎn)移酶水平正常，則不需要進(jìn)行NAC治療。根據(jù)最后一次攝入的時(shí)間用列線圖進(jìn)行評(píng)估，如果對(duì)乙酰氨基酚血清濃度可能為中毒性，則明確推薦進(jìn)行治療。

延遲就診后的評(píng)估

對(duì)于在攝入后超過24小時(shí)到數(shù)日才就診的患者，確定對(duì)乙酰氨基酚中毒的診斷較為困難。延遲就診的顯著對(duì)乙酰氨基酚中毒患者總是會(huì)出現(xiàn)顯著血清肝毒性，但可能不會(huì)再檢測(cè)到對(duì)乙酰氨基酚血清濃度。對(duì)于這些患者，難以區(qū)分對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝損傷（acute liver injury, ALI）與其他原因引起的ALI，其可能沒有對(duì)乙酰氨基酚暴露史或暴露史并不可靠。

目前正在研究在這種情況下做出診斷的分析方法。一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究報(bào)告，測(cè)定血清對(duì)乙酰氨基酚-蛋白加合物的免疫測(cè)定可快速準(zhǔn)確識(shí)別出該藥誘導(dǎo)的肝損傷患者。在該研究中，與高效液相色譜的結(jié)果相比，即時(shí)免疫分析檢測(cè)識(shí)別對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)ALI患者的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值都為100%。如果未來的臨床試驗(yàn)?zāi)茯?yàn)證這些結(jié)果，該分析也許能夠快速區(qū)分對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的ALI與其他原因引起的ALI，并可開始適當(dāng)治療。

治療

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen, APAP）中毒，是藥物相關(guān)性中毒和死亡的最常見原因之一。APAP中毒患者的治療可能包括：穩(wěn)定病情、去污染及應(yīng)用乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC）。乙酰半胱氨酸治療的持續(xù)時(shí)間，取決于攝入的類型及是否出現(xiàn) ALT升高。

一般處理：APAP中毒的初始處理，由患者的主訴癥狀確定。在急性攝入APAP后早期（24h內(nèi)）就診的患者大都沒有癥狀，而其他患者可能需要對(duì)共攝入物的相關(guān)癥狀進(jìn)行治療。

較晚就診的患者可能出現(xiàn)肝臟損傷或肝衰竭的癥狀和體征。這些患者可能需要緊急復(fù)蘇，包括氣道管理、靜脈補(bǔ)液、血管加壓藥、血液透析或治療腦水腫。

胃腸道去污染：攝入可能引起毒性的APAP（單次劑量≥7.5g）后立即就診的成人患者，可能通過胃腸道去污染獲益。我們建議，所有在確定或懷疑攝入APAP后4h內(nèi)就診的患者，口服藥用炭1g/kg（最大劑量50g）進(jìn)行治療，除非患者存在禁忌證。

對(duì)于進(jìn)行了鎮(zhèn)靜和可能不能保護(hù)其氣道的患者，不應(yīng)予以藥用炭，除非先進(jìn)行了氣管插管。然而，不應(yīng)該僅為了給予藥用炭而進(jìn)行氣管插管。在報(bào)告的攝入APAP后超過4h才就診的無癥狀患者，不太可能通過應(yīng)用藥用炭獲益，因此我們不推薦對(duì)這些患者常規(guī)進(jìn)行藥用炭治療。

一些使用模擬過量模型的研究已表明，藥用炭能夠減少APAP的暴露。數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證實(shí)以下結(jié)果：

●一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估了APAP過量用藥后進(jìn)行去污染的作用，發(fā)現(xiàn)與接受洗胃或催吐藥物的患者相比，接受藥用炭治療患者的血清APAP濃度下降更多。

●一項(xiàng)前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，使用乙酰半胱氨酸前接受藥用炭的患者，發(fā)生肝臟損傷的可能性比未接受藥用炭的患者低。

●一項(xiàng)回顧性研究納入了981例急性APAP過量用藥的連續(xù)患者，發(fā)現(xiàn)在攝入APAP后2h內(nèi)接受藥用炭的患者，需要乙酰半胱氨酸治療的可能性較低。

●一項(xiàng)前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于攝入APAP后超過4h才就診的患者，給予藥用炭與ALT峰值濃度較低有關(guān)，這些作用與乙酰半胱氨酸的給藥時(shí)間無關(guān)。雖然有方法學(xué)上的限制，但該研究表明，APAP攝入后超過4h應(yīng)用活性炭可能仍然有益。

研究表明，在模擬過量使用后模型及臨床試驗(yàn)中，誘導(dǎo)嘔吐、和洗胃都能限制APAP的吸收。然而，這些方法似乎不如藥用炭有效，因此不被常規(guī)推薦。

解毒藥

乙酰半胱氨酸

乙酰半胱氨酸的有效性：乙酰半胱氨酸是公認(rèn)的APAP中毒的解毒藥，用于所有肝毒性風(fēng)險(xiǎn)顯著的患者。如果在APAP用藥過量后8h內(nèi)應(yīng)用乙酰半胱氨酸，不常見嚴(yán)重肝毒性，死亡則極為罕見。有效治療的關(guān)鍵，是在發(fā)生肝臟損傷前開始治療；通過ALT升高即可從生化方面確定發(fā)生肝臟損傷。在急性攝入后8h內(nèi)開始治療，即可實(shí)現(xiàn)有效治療。雖然關(guān)于該藥的機(jī)制目前尚存在一些爭(zhēng)議，但大多數(shù)毒理學(xué)家認(rèn)為，該藥是通過恢復(fù)肝臟的谷胱甘肽儲(chǔ)備量來阻止APAP誘導(dǎo)的肝臟損傷。

目前尚未進(jìn)行隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)估乙酰半胱氨酸預(yù)防APAP中毒引起肝臟損傷的有效性，因?yàn)檎J(rèn)為此類試驗(yàn)不符合倫理。然而，已有幾項(xiàng)研究報(bào)道，早期應(yīng)用乙酰半胱氨酸后肝毒性的發(fā)生率極低。此外，如果在攝入對(duì)乙酰氨基酚后較晚、有證據(jù)表明肝衰竭時(shí)才給予患者乙酰半胱氨酸，其仍可降低死亡率并改善肝臟功能和腦功能。

關(guān)于急性攝入APAP后早期乙酰半胱氨酸治療的合適途徑和持續(xù)時(shí)間，目前仍存在一些爭(zhēng)議。兩種最常用的方案，是20h靜脈給藥方案、和72h口服方案。

有報(bào)告稱，一些攝入大量APAP（攝入>30g或血清濃度>500mg/L（3300μmol/L））的成年患者，盡管在早期應(yīng)用乙酰半胱氨酸，仍然發(fā)生了肝臟損傷。部分此類病例同時(shí)攝入了苯海拉明，并且患者在完成20h乙酰半胱氨酸靜脈給藥方案時(shí)APAP濃度仍然較高。藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型提示，在這種情況下，給予更高劑量的乙酰半胱氨酸并持續(xù)應(yīng)用更長(zhǎng)時(shí)間可能有益。對(duì)于存在這些臨床特點(diǎn)的患者，應(yīng)該與中毒控制中心或熟悉處理APAP過量的毒理學(xué)家進(jìn)行討論。

乙酰半胱氨酸治療的指征包括：

●急性攝入即釋制劑后4h或以上時(shí)描繪的血清APAP濃度點(diǎn)，在用于APAP中毒的治療列線圖的“治療”線之上。

●對(duì)于攝入藥物后8h內(nèi)不能獲得血清APAP濃度的患者，懷疑其單次攝入量超過150mg/kg（或無論體重多少，總劑量>7.5g）。

●患者攝入時(shí)間不詳，但血清APAP濃度大于10μg/mL（66μmol/L）。

●有APAP攝入史且存在任何肝臟損傷證據(jù)的患者。

●有肝臟損傷的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)（范圍從氨基轉(zhuǎn)移酶輕微升高至暴發(fā)性肝功能衰竭）和APAP過度攝入史、且就診延遲（攝入后>24h）的患者。

20h靜脈給藥方案：

●初始負(fù)荷劑量為150mg/kg，靜脈給藥，給藥時(shí)間持續(xù)15-60分鐘（推薦60分鐘）。

●隨后以12.5mg/(kg·h)的速率靜脈輸注4h（即4h的總劑量為50mg/kg）。

●最后，以6.25mg/(kg·h)的速率靜脈輸注16h（即16h的總劑量為100mg/kg）。

該治療方案在20-21h期間提供的總劑量為300mg/kg。如果患者攝入了大量APAP或血清氨基轉(zhuǎn)移酶活性升高，通常會(huì)延長(zhǎng)治療的持續(xù)時(shí)間。

簡(jiǎn)化的20h靜脈給藥方案：

一項(xiàng)大型回顧性研究和一些醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)的結(jié)果提示，可通過使用2袋方案替代傳統(tǒng)的3袋方案來減少乙酰半胱氨酸靜脈給藥治療期間的非變態(tài)反應(yīng)性全身性過敏反應(yīng)（non-allergic anaphylactic reaction, NAAR），傳統(tǒng)的3袋方案在生產(chǎn)商藥品說明書和大部分給藥參考中都有介紹。在研究中，接受標(biāo)準(zhǔn)方案治療的389例患者中有10%的患者發(fā)生了NAAR，而在接受改良的2袋方案治療的210例患者中這一比例為4.3%（OR 2.5；95%CI 1.1-5.）。

另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)采用的方案略有不同，但也減慢了初始輸注速率，該試驗(yàn)報(bào)告這種方案在不良事件率方面也有相似的下降。雖然需要進(jìn)一步的試驗(yàn)來確定2袋方案有安全性改善，不過我們認(rèn)為其對(duì)于成人和年齡較大的青少年而言是合理的治療方法。

2袋方案可以下列方式實(shí)施：

●首先以50mg/(kg·h)的速率靜脈輸注4h（即4h的總劑量為200mg/kg）

●隨后以6.25mg/(kg·h)的速率靜脈輸注16h（即16h的總劑量為100mg/kg）

72h口服方案： 

●負(fù)荷劑量為140mg/kg，口服，在此之后

●口服，一次70mg/kg，q4h，共17次

即使患者已接受了藥用炭治療，也并不需要調(diào)整上述劑量。

對(duì)于攝入APAP后8h內(nèi)接受治療的患者，肝毒性的發(fā)生率不到10%，但如果治療延遲超過16h，肝毒性的發(fā)生率增加至大約40%。在針對(duì)口服乙酰半胱氨酸的最大型研究中，在氨基轉(zhuǎn)移酶升高前接受治療的患者中，無1例死亡。

其他方案

現(xiàn)已報(bào)道了針對(duì)APAP過量的乙酰半胱氨酸治療的12h方案。該方案包括給予100mg/kg的乙酰半胱氨酸、持續(xù)2h作為負(fù)荷劑量，隨后給予200mg/kg的乙酰半胱氨酸、持續(xù)10h。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，與20h標(biāo)準(zhǔn)方案相比，該方案導(dǎo)致的不良反應(yīng)更少。然而，該研究的樣本量太小，因而不能得出關(guān)于其有效性的結(jié)論。雖然該方案最終可能使低風(fēng)險(xiǎn)患者的治療時(shí)間更短，但在更明確地證實(shí)其有效性之前，我們不能推薦采用該方案。

靜脈給藥 vs 口服給藥

尚未在攝入后早期接受治療的患者中，進(jìn)行20h靜脈給藥方案和72h口服治療方案的頭對(duì)頭比較試驗(yàn)。目前的最佳數(shù)據(jù)提示，兩種方案都有效且差異極小。對(duì)于大多數(shù)患者，口服或靜脈途徑給藥都是可以接受的。對(duì)于存在以下任何情況的患者，傾向于選擇靜脈給藥途徑：

●嘔吐

●有口服給藥的禁忌證

●肝衰竭

●拒絕口服用藥的患者

有證據(jù)顯示肝衰竭的患者，需要靜脈給藥治療。

患者體重對(duì)劑量的影響

當(dāng)前應(yīng)用的乙酰半胱氨酸給藥方案，是根據(jù)患者的體重計(jì)算得出。然而，靜脈治療的最大劑量是根據(jù)體重為100kg計(jì)算，而口服治療是根據(jù)110kg。尚不明確這些推薦意見的依據(jù)，但沒有證據(jù)表明通過超過上述最大值的體重計(jì)算的乙酰半胱氨酸劑量能夠提供額外獲益。在一項(xiàng)大型觀察性研究中，臨床醫(yī)生通常根據(jù)實(shí)際體重確定劑量，且不良事件的發(fā)生率較低。根據(jù)患者的實(shí)際體重確定劑量，或根據(jù)本文介紹的最大推薦體重確定劑量，都是可接受的。

不良反應(yīng)

雖然在靜脈給予乙酰半胱氨酸期間經(jīng)常出現(xiàn)劑量差錯(cuò)，但此類計(jì)算誤差極少引發(fā)嚴(yán)重不良事件。靜脈給藥時(shí)的非免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）E介導(dǎo)的全身性過敏反應(yīng)及口服給藥時(shí)的嘔吐，是最常見的與應(yīng)用乙酰半胱氨酸相關(guān)的不良反應(yīng)。

全身性過敏反應(yīng)：前瞻性研究表明，通過靜脈途徑接受乙酰半胱氨酸的患者中，有10%-20%發(fā)生超敏反應(yīng)（即非IgE介導(dǎo)的全身性過敏反應(yīng)）。超敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度因人而異，但大多數(shù)受試者在重新開始輸注時(shí)能夠耐受。然而，需要對(duì)接受靜脈乙酰半胱氨酸的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，且在開始輸注時(shí)，應(yīng)該易于獲取治療全身性過敏反應(yīng)所需的藥物和設(shè)備。

需要對(duì)接受靜脈乙酰半胱氨酸的患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，且應(yīng)該能夠立即獲取治療全身性過敏反應(yīng)和呼吸道急癥所需的所有必要的藥物和工具。包括氧氣、抗組胺藥、沙丁胺醇、腎上腺素（1:1000肌內(nèi)注射）、糖皮質(zhì)激素藥物、搶救車和緊急氣道管理設(shè)備。對(duì)于在輸注乙酰半胱氨酸期間發(fā)生全身性過敏反應(yīng)、但能夠繼續(xù)輸注的患者，應(yīng)該在重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境下對(duì)其剩余輸注進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)于耐受初始輸注且未出現(xiàn)全身性過敏反應(yīng)的患者，不需要對(duì)剩余劑量進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)（但可能需要監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)其他情況）。

關(guān)于發(fā)生全身性過敏反應(yīng)的患者是否繼續(xù)靜脈輸注乙酰半胱氨酸，可用的觀察性證據(jù)有限，鼓勵(lì)醫(yī)生向醫(yī)學(xué)毒理學(xué)家咨詢，以確定發(fā)生變態(tài)反應(yīng)后是否應(yīng)繼續(xù)輸注。

根據(jù)一項(xiàng)小型病例系列研究，建議采用以下方法：

●出現(xiàn)潮紅、但沒有瘙癢或蕁麻疹的患者，不需要干預(yù)，可繼續(xù)輸注，除非出現(xiàn)更嚴(yán)重的體征。沒有明確證據(jù)表明減慢輸注速率能夠降低超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

●對(duì)于發(fā)生蕁麻疹的患者，應(yīng)停止輸注，并肌內(nèi)注射腎上腺素及苯海拉明和一種糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。一旦蕁麻疹消失，可以之前的速率重新開始靜脈輸注。

●對(duì)于出現(xiàn)血管性水腫或呼吸道癥狀的患者，應(yīng)停止靜脈輸注，并使用腎上腺素、苯海拉明和糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，如果出現(xiàn)喘鳴，則加用沙丁胺醇。對(duì)于癥狀和體征消退的患者，可在使用腎上腺素后1h，以之前的速率重新開始輸注。

●對(duì)于靜脈應(yīng)用乙酰半胱氨酸后出現(xiàn)低血壓或其他持續(xù)性全身過敏反應(yīng)癥狀的患者，應(yīng)停止輸注并進(jìn)行針對(duì)全身性過敏反應(yīng)的治療。不應(yīng)重新開始靜脈輸注乙酰半胱氨酸。應(yīng)提供口服乙酰半胱氨酸治療，作為一種替代療法。這些患者通?？赡褪芸诜阴０腚装彼帷Ｈ绻颊卟荒芙邮芸诜阴０腚装彼嶂委?，臨床醫(yī)生應(yīng)咨詢醫(yī)學(xué)毒理學(xué)家或中毒控制中心以尋求指導(dǎo)。

嘔吐：在接受口服乙酰半胱氨酸治療的受試者中，大約33%會(huì)發(fā)生惡心和嘔吐。通過加入可樂或果汁將其稀釋為5%的溶液、蓋好杯子并用吸管吸入，可改善乙酰半胱氨酸的適口性。

對(duì)于出現(xiàn)惡心的患者或接受口服乙酰半胱氨酸之前發(fā)生過嘔吐的患者，合理的做法是給予止吐藥。5-羥色胺3受體拮抗劑是有效的止吐藥，在這種情況下被廣泛應(yīng)用。雖然一項(xiàng)試驗(yàn)表明昂丹司瓊治療與ALT峰值更高相關(guān)，但目前尚不清楚這些結(jié)果的臨床意義。

如果患者在口服一劑乙酰半胱氨酸后60min內(nèi)嘔吐，則應(yīng)再次給予相同劑量。如果進(jìn)行止吐治療后患者仍持續(xù)嘔吐，表明需要靜脈給予乙酰半胱氨酸。

治療的持續(xù)時(shí)間：雖然靜脈給藥和口服給藥的有效性相似，但關(guān)于乙酰半胱氨酸治療的最佳持續(xù)時(shí)間，目前尚存爭(zhēng)議。雖然這些治療方案對(duì)于絕大多數(shù)患者而言已經(jīng)足夠，但很顯然，72h方案比大多數(shù)患者所需的治療時(shí)間長(zhǎng)，而20h方案對(duì)其他一些患者又不夠長(zhǎng)。

很多作者推薦根據(jù)每例患者的具體情況個(gè)體化制定治療方案，使用臨床終點(diǎn)而非時(shí)間來確定治療持續(xù)時(shí)間。建議在3種常見的臨床情況下，根據(jù)攝入類型及患者的臨床狀態(tài)，采用以下方法：

●急性攝入并在ALT未升高時(shí)或攝入后8h內(nèi)開始治療-靜脈或口服給予乙酰半胱氨酸至少20h。

在患者快結(jié)束治療時(shí)（大約在開始治療后18h），檢測(cè)其血清ALT和APAP濃度。如果血清ALT升高或血清可檢測(cè)到APAP，則繼續(xù)乙酰半胱氨酸治療，靜脈給藥方案的劑量為6.25mg/(kg·h)，口服方案的劑量為一次70mg/kg、q4h，隨后每12小時(shí)測(cè)定1次血清APAP濃度和ALT。如果ALT升高，還應(yīng)檢測(cè)INR。

如果血清中檢測(cè)不到APAP、ALT明顯下降或處于正常范圍且INR小于2，則可停止治療。關(guān)于“明顯下降”，目前尚無一致接受的定義。一個(gè)較保守的定義為，單次檢測(cè)值與峰值相比降低50%以上，或3次連續(xù)測(cè)定值呈下降趨勢(shì)且均低于1000U/L。

●多次攝入，在ALT未升高時(shí)開始治療-靜脈或口服給予乙酰半胱氨酸至少12小時(shí)。治療11h后，檢查血清ALT活性和APAP濃度。如果血清ALT升高或血清中可檢測(cè)到APAP，則繼續(xù)乙酰半胱氨酸治療，靜脈給藥方案的劑量為6.25mg/(kg·h)，口服方案的劑量為一次70mg/kg、q4h，隨后每12h測(cè)定1次血清APAP濃度和ALT。如果ALT升高，則還應(yīng)檢測(cè)INR。如果血清中檢測(cè)不到APAP、ALT明顯下降或處于正常范圍且INR小于2，則可停止治療。

●急性或多次攝入后有肝臟損傷的證據(jù)-靜脈或口服給予乙酰半胱氨酸，直到ALT明顯下降、INR小于2且血清中檢測(cè)不到APAP。

治療期間的監(jiān)測(cè)

如果在攝入8h內(nèi)(即ALT升高前)開始進(jìn)行乙酰半胱氨酸治療，一項(xiàng)重要的指南推薦，在治療結(jié)束時(shí)不進(jìn)行額外檢測(cè)。建議在停用乙酰半胱氨酸前測(cè)定ALT，如果ALT異常則繼續(xù)治療，因?yàn)橐恍┗颊咴谥委熎陂g會(huì)發(fā)生肝損傷。在停用乙酰半胱氨酸前再次測(cè)定血清APAP濃度，以證實(shí)檢測(cè)不到APAP的濃度。少量病例報(bào)告中，患者在20h靜脈給藥方案結(jié)束時(shí)仍存在中毒水平的APAP濃度。

其他指南推薦，在治療結(jié)束時(shí)測(cè)定血清APAP濃度、INR、血清碳酸氫鹽及血清肌酐，如果存在任何異常則繼續(xù)治療。ALT用于監(jiān)測(cè)肝損傷的嚴(yán)重程度，其他檢測(cè)用于確定是否需要進(jìn)行肝移植。

對(duì)出現(xiàn)ALT升高的任何患者，要每12h測(cè)定1次ALT和INR。如果更頻繁地進(jìn)行檢測(cè)，則時(shí)間不足以檢出具有臨床意義的趨勢(shì)。如果患者出現(xiàn)ALT高于1000U/L、凝血?。?/span>即INR>1.5）或腦病，則還應(yīng)該每12h檢測(cè)1次血清碳酸氫鹽、血糖和肌酐。如果已知或懷疑有明顯的共攝入物或出現(xiàn)其他問題，則根據(jù)患者的臨床情況，可能需要進(jìn)行更密切的監(jiān)測(cè)。

副作用

乙酰半胱氨酸的血清濃度達(dá)到治療水平及APAP濃度較高，都可使INR升高。這種INR升高通常為輕微（不應(yīng)超過1.5），發(fā)生于攝入后4-20h，且隨著治療持續(xù)而消退。

不清楚或不知道攝入時(shí)間的治療：對(duì)于所有有用藥過量史或有考慮為過量所致精神狀態(tài)改變的患者，推薦檢測(cè)篩查性血清APAP濃度。然而，在一些情況下，沒有實(shí)用的方法來確定攝入的時(shí)間，這就不可能用APAP中毒列線圖來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。

對(duì)于這些患者，推薦采用下列方法：

如果病史提示為單次攝入并且有可能將攝入時(shí)間限定在一個(gè)具體的時(shí)間范圍內(nèi)（如持續(xù)觀察患者直至入院前12h，因此攝入時(shí)間不會(huì)超過12h），則可設(shè)定最壞情況并使用“已知的攝入前最后時(shí)間”作為“攝入時(shí)間”，將測(cè)定的血藥濃度描繪在列線圖上。將會(huì)根據(jù)這種情況來給予乙酰半胱氨酸。

如果不可能估計(jì)攝入的時(shí)間，尚無普遍接受的方法來進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層?？紤]到未知的風(fēng)險(xiǎn)，采取保守方法。對(duì)于任何可檢測(cè)到血清APAP濃度的患者，建議開始進(jìn)行乙酰半胱氨酸治療。對(duì)任何有血清氨基轉(zhuǎn)移酶濃度升高且病史同APAP暴露相符的患者，無論血清APAP濃度如何，都進(jìn)行治療。這種方法能夠盡量增加乙酰半胱氨酸的潛在獲益。

建議對(duì)這些患者進(jìn)行持續(xù)12小時(shí)的治療，然后復(fù)查血清APAP濃度和血清氨基轉(zhuǎn)移酶。在患者完全滿足以下3種條件時(shí)，我們停止乙酰半胱氨酸治療：

●患者無癥狀（如無右上腹痛）

●不能檢測(cè)到APAP濃度，以及

●血清氨基轉(zhuǎn)移酶活性正顯著降低（已降至正常范圍或降至峰值的50%以下）

如果不滿足這些條件，則應(yīng)繼續(xù)治療直至滿足以上條件。

肝衰竭的治療：如果患者發(fā)展為肝衰竭（以腦病的發(fā)作來區(qū)分肝衰竭與肝損傷），靜脈給予乙酰半胱氨酸能夠降低死亡率及改善肝臟微循環(huán)功能。

目前尚無關(guān)于口服乙酰半胱氨酸用于肝衰竭的研究，因此所有肝衰竭患者都應(yīng)接受靜脈給藥的治療。給藥方案與用于預(yù)防肝損傷的20h方案一樣，最終以輸注速率6.25mg/(kg·h)持續(xù)輸注，直到患者接受肝臟移植或肝性腦病消退且INR小于2。

根據(jù)需要，可開始采用其他支持療法，以治療急性肝衰竭及其并發(fā)癥（包括腦病、凝血病及急性腎損傷）。

妊娠期的治療：對(duì)于妊娠患者，治療APAP過量的必要元素并無顯著差異。很多毒理學(xué)家傾向于對(duì)妊娠患者靜脈給予乙酰半胱氨酸，以降低嘔吐風(fēng)險(xiǎn)并確保藥物更迅速地遞送至胎兒。

由于APAP可穿過胎盤，母體過量使用可導(dǎo)致胎兒暴露，現(xiàn)已有母體過量使用后胎兒和新生兒因肝壞死而死亡的病例報(bào)告。然而，大多數(shù)APAP過量的妊娠女性都平安無事。

沒有研究表明妊娠會(huì)改變APAP過量所致肝毒性的風(fēng)險(xiǎn)。因此，使用Rumack-Matthew列線圖以確定急性攝入時(shí)的治療需求。

對(duì)于反復(fù)或長(zhǎng)期攝入的妊娠女性，應(yīng)測(cè)定血清APAP和氨基轉(zhuǎn)移酶的濃度。如果血清APAP濃度高于20μg/mL或血清氨基轉(zhuǎn)移酶濃度升高（>50U/L），則需要開始乙酰半胱氨酸治療。對(duì)妊娠患者的治療給藥和持續(xù)時(shí)間并無差異。 

雖然有幾篇報(bào)告顯示APAP過量后出現(xiàn)肝損傷的母親結(jié)局良好，但母體毒性極可能增加發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。APAP過量后胎兒畸形的發(fā)生率似乎并未升高，但相關(guān)數(shù)據(jù)有限。

防止妊娠丟失的最重要干預(yù)措施，是盡早進(jìn)行乙酰半胱氨酸治療。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究納入60例過量使用APAP的妊娠女性，發(fā)現(xiàn)延遲給予乙酰半胱氨酸與自然流產(chǎn)和死胎的風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。多篇病例報(bào)告描述了相似的發(fā)現(xiàn)。

大部分臨床醫(yī)生應(yīng)用靜脈給予乙酰半胱氨酸對(duì)妊娠女性進(jìn)行治療，他們認(rèn)為靜脈給藥的途徑更優(yōu)，因?yàn)槿硭幬餄舛雀咔铱赡茉黾哟┻^胎盤的乙酰半胱氨酸量。然而，靜脈和口服給藥途徑都已被成功用于治療APAP過量使用的妊娠女性，且當(dāng)靜脈用乙酰半胱氨酸不可用時(shí)，可能使用口服劑型?？诜o藥能夠使臍血中的乙酰半胱氨酸達(dá)到治療濃度。

對(duì)于過量使用APAP的妊娠患者，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室檢查及監(jiān)測(cè)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的臨床標(biāo)準(zhǔn)，來確定是否需要進(jìn)行胎兒監(jiān)測(cè)。 女性患者在APAP中毒時(shí)分娩的病例報(bào)告極少。在一些此類病例中，在新生兒中檢測(cè)到中毒水平的APAP濃度。在這種情況下，應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的乙酰半胱氨酸對(duì)新生兒進(jìn)行治療。產(chǎn)后母親也應(yīng)接受針對(duì)APAP過量的標(biāo)準(zhǔn)療法。 

其他治療方法

已有人提出，多種其他治療方法可能作為預(yù)防APAP誘導(dǎo)肝損傷的輔助療法。最常被提及的是西咪替丁，這是一種APAP代謝的抑制劑。雖然該療法在動(dòng)物模型中有效，但一項(xiàng)針對(duì)接受乙酰半胱氨酸治療的患者的臨床試驗(yàn)顯示該療法無效。還在動(dòng)物模型中評(píng)估了其他物質(zhì)，但沒有一種可作為人類的標(biāo)準(zhǔn)治療。

較老的一些研究評(píng)估了諸如蛋氨酸、巰乙胺和二巰丙醇等療法，但這些療法因存在不良反應(yīng)而受到限制，并且在當(dāng)前采用的治療方法中沒有發(fā)揮任何作用。

體外清除：雖然APAP可通過血液透析而被清除，但如果乙酰半胱氨酸可用，由于其安全性和有效性較好，因此透析在APAP中毒的標(biāo)準(zhǔn)治療中沒有作用。如果乙酰半胱氨酸不可用，體外清除可能有助于降低血清APAP濃度，但尚未進(jìn)行系統(tǒng)研究來評(píng)估該療法的效果。絕對(duì)不能考慮將血液透析作為乙酰半胱氨酸療法的替代治療。

在嚴(yán)重APAP中毒合并急性腎損傷的罕見情況下，需要進(jìn)行血液透析。另一方面，根據(jù)作者的經(jīng)驗(yàn)，即使在嚴(yán)重中毒的情況下也很少需要進(jìn)行血液透析，并且應(yīng)該僅在出現(xiàn)與中毒無關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)指征時(shí)才進(jìn)行血液透析。對(duì)于大量用藥過量且存在線粒體功能障礙（如不伴肝衰竭的嚴(yán)重乳酸酸中毒）的患者，一些專家提倡在應(yīng)用乙酰半胱氨酸的基礎(chǔ)上早期進(jìn)行血液透析。。雖然血液透析是一種合理的療法，但有很多報(bào)告的病例僅接受乙酰半胱氨酸治療即恢復(fù)，不應(yīng)考慮將其作為這些病例的標(biāo)準(zhǔn)治療。

值得注意的是，血液透析既會(huì)清除APAP、也會(huì)清除乙酰半胱氨酸，所以一些毒理學(xué)家推薦在血液透析期間給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的兩倍。然而，尚不清楚被清除的乙酰半胱氨酸的量是否會(huì)影響臨床結(jié)局，因此并不普遍推薦增加給藥速率，且不應(yīng)考慮將其為標(biāo)準(zhǔn)治療。 

預(yù)后

如果及時(shí)給予解毒劑（即乙酰半胱氨酸），APAP中毒的結(jié)局幾乎都較好。在任何有關(guān)APAP過量的大型研究中，無論初始血清APAP濃度如何，只要在攝入10h內(nèi)給于乙酰半胱氨酸，還沒有死亡病例報(bào)告。例如，一項(xiàng)研究納入333例連續(xù)APAP過量病例，發(fā)現(xiàn)如果迅速給予乙酰半胱氨酸，肝毒性僅發(fā)生于4%的患者中且死亡率低于1%。因此，如果APAP中毒引發(fā)爆發(fā)性肝衰竭和死亡時(shí)，原因是就醫(yī)、發(fā)現(xiàn)中毒或開始恰當(dāng)治療出現(xiàn)延遲<本文完>。

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