不知什么時(shí)候，海參、豬蹄等等富含膠原蛋白的食物，被打上了美容養(yǎng)顏的標(biāo)簽。就連桃膠這種多糖組成的膠凍狀食品，都要蹭一下膠原蛋白的熱點(diǎn)，號(hào)稱(chēng)自己也有美容的功能。至于幾乎是純的膠原蛋白的阿膠，更是被炒上了天價(jià)。

雖說(shuō)打著膠原旗號(hào)的美容食品基本都是收智商稅的，但膠原美容這件事倒是真的。只不過(guò)這個(gè)補(bǔ)充方式嘛，倒不是說(shuō)吃下去的蛋白質(zhì)就絕對(duì)不能原樣吸收，但這個(gè)吸收效率，看看屢戰(zhàn)屢敗的口服胰島素制劑就知道了[1]。

近日，東京醫(yī)科齒科大學(xué)的Nan liu和Emi K. Nishimura等研究發(fā)現(xiàn)，各種損傷因素的作用下，皮膚中一種叫做COL17A1的膠原減少，導(dǎo)致了皮膚的衰老。而且他們還找到了能有效“補(bǔ)充”COL17A1膠原，讓皮膚變得更為“年輕”的方法。相關(guān)研究發(fā)表在Nature上[2]。

桃之夭夭，灼灼其華。但要想靠桃膠來(lái)美容，也就只能指望安慰劑效應(yīng)了

皮膚作為我們身體的第一道防線(xiàn)，替我們承受著外界的風(fēng)吹日曬雨淋，而這些都會(huì)對(duì)皮膚造成損傷，加速皮膚的衰老[3]。不良飲食、糖尿病等內(nèi)在因素也同樣會(huì)加速皮膚的衰老[4]。

衰老的皮膚厚度變薄，失去彈性，出現(xiàn)色素沉著，受傷后的愈合能力也大不如前。特別是其中COL17A1等構(gòu)成半橋粒的膠原的減少，讓衰老的皮膚變得尤為脆弱[5]。

我們的皮膚包括了最外層由上皮組織構(gòu)成的表皮，以及表皮內(nèi)部結(jié)締組織組成的真皮和皮下組織。在表皮和真皮之間，有一層薄薄的基底膜。表皮最深處的基底細(xì)胞，就是靠著半橋粒牢牢的附著在基底膜上[6]。而一碰就起血泡的大皰性表皮松解癥，正是COL17A1等膠原的突變使得半橋粒失去了它的功能[7]。

除了把表皮附著在基底膜上，表皮最深處的這群基底細(xì)胞還是表皮其它細(xì)胞的來(lái)源，表皮的干細(xì)胞、祖細(xì)胞都在其中，對(duì)表皮的更新和損傷修復(fù)尤為重要。

表皮和真皮之間的就是基底膜

為了進(jìn)一步研究皮膚的衰老，研究人員在小鼠尾巴皮膚上進(jìn)行了試驗(yàn)。與人類(lèi)的皮膚一樣，小鼠尾巴上的皮膚也分層良好，衰老時(shí)同樣出現(xiàn)表皮細(xì)胞層數(shù)減少、基底細(xì)胞扁平化、細(xì)胞增殖活動(dòng)減弱等現(xiàn)象。

除此以外，老齡小鼠尾部皮膚中，連接表皮和基底膜的半橋粒數(shù)量大幅下降。而對(duì)其中各種半橋粒組分的分析發(fā)現(xiàn)，與人類(lèi)皮膚一樣，小鼠尾部皮膚中膠原COL17A1含量隨年齡增長(zhǎng)而明顯下降。

接下來(lái)，研究人員測(cè)試了紫外線(xiàn)、電離輻射、過(guò)氧化氫等各種加速皮膚衰老的理化因素對(duì)皮膚中COL17A1水平的影響，發(fā)現(xiàn)這些能造成基因組損傷的因素，都能讓皮膚中COL17A1的水平下降。

敲除COL17A1使傷口愈合變慢，而過(guò)表達(dá)COL17A1促進(jìn)了傷口愈合

而且，COL17A1缺陷的小鼠皮膚，更容易衰老，傷口愈合能力下降，受到紫外線(xiàn)照射時(shí)更容易出現(xiàn)色素沉著。而COL17A1的過(guò)表達(dá)，也讓小鼠皮膚的傷口愈合能力更強(qiáng)，紫外線(xiàn)照射下更不容易出現(xiàn)色素沉著。

COL17A1的水平跟基因損傷有關(guān)，那它會(huì)不會(huì)影響細(xì)胞的增殖呢？研究人員讓小鼠表皮細(xì)胞隨機(jī)表達(dá)了紅色、黃色、綠色或青色的熒光蛋白。在它們小時(shí)候，這些不同顏色的熒光細(xì)胞均勻地隨機(jī)分布在皮膚上。但老了后，這些小鼠的皮膚中，出現(xiàn)了大塊的單色區(qū)域。

年齡越老，色塊越大

更為重要的是，老年小鼠中，這些單色區(qū)域的大小，與COL17A1的表達(dá)水平正相關(guān)！

COL17A1高表達(dá)的細(xì)胞具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)！

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，COL17A1陽(yáng)性細(xì)胞傾向于進(jìn)行水平分裂（也稱(chēng)對(duì)稱(chēng)分裂），生成兩個(gè)同樣連接在基底膜上的新細(xì)胞，占據(jù)更多的空間。而COL17A1陰性的細(xì)胞更愛(ài)進(jìn)行垂直分裂（也稱(chēng)不對(duì)稱(chēng)分裂），其中一個(gè)子細(xì)胞進(jìn)入表層的皮膚。再加上COL17A1陰性的細(xì)胞半橋粒功能不好，與基底膜連接不牢，很容易被周?chē)鶦OL17A1陽(yáng)性的細(xì)胞擠出基底層。

這樣的競(jìng)爭(zhēng)，淘汰了那些COL17A1水平低的不健康表皮細(xì)胞，留下來(lái)COL17A1高表達(dá)的健康細(xì)胞，讓我們的皮膚更為年輕。不過(guò)要是COL17A1高表達(dá)的細(xì)胞太少，產(chǎn)生的競(jìng)爭(zhēng)壓力有限，就不能有效淘汰那些COL17A1陰性的細(xì)胞了。

過(guò)表達(dá)COL17A1可以減緩皮膚衰老，但要想在人類(lèi)皮膚中進(jìn)行這一操作明顯不太現(xiàn)實(shí)，研究人員轉(zhuǎn)而去尋找那些能增加COL17A1表達(dá)的化合物。

最終，研究人員找到了兩種化合物：Y27632和羅布麻寧。在體外，它們都可以增加COL17A1的表達(dá)，讓表皮干細(xì)胞長(zhǎng)出更多更大的克隆。而在體內(nèi)，它們也都促進(jìn)了傷口的愈合，起到了與過(guò)表達(dá)COL17A1相似的效果。

論文通訊作者Nishimura表示，這項(xiàng)研究最終可能會(huì)開(kāi)發(fā)出面霜或口服藥物，以阻止皮膚衰老，促進(jìn)修復(fù)：“我們將與制藥或化妝品公司合作，在臨床使用這些藥物?！?/p>

而接下來(lái)，他們還計(jì)劃在其它上皮組織組成的器官中，研究類(lèi)似的細(xì)胞間競(jìng)爭(zhēng)在衰老中的作用。

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參考文獻(xiàn)：

1. Halberg I B, Lyby K, Wassermann K, et al. Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2019.

2. LIU N, MATSUMURA H, KATO T, et al. Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing[J]. Nature, 2019.

3. Kirkwood T. Ageing: too fast by mistake[J]. Nature, 2006, 444(7122): 1015.

4. Nguyen H P, Katta R. Sugar sag: glycation and the role of diet in aging skin[J]. Skin Therapy Lett, 2015, 20(6): 1-5.

5. Langton A K, Halai P, Griffiths C E M, et al. The impact of intrinsic ageing on the protein composition of the dermal-epidermal junction[J]. Mechanisms of ageing and development, 2016, 156: 14-16.

6. Fuchs E. Scratching the surface of skin development[J]. Nature, 2007, 445(7130): 834.

7. Floeth M, Bruckner-Tuderman L. Digenic junctional epidermolysis bullosa: mutations in COL17A1 and LAMB3 genes[J]. The American Journal of Human Genetics, 1999, 65(6): 1530-1537.