近10年來(lái)，免疫療法作為一種新興的癌癥治療手段，為許多晚期癌癥患者帶來(lái)了生命的曙光。目前，使用最廣泛的方法是使用針對(duì)抑制T細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)性免疫檢查點(diǎn)分子的靶向單克隆抗體，其中以阻斷程序性死亡蛋白1和阻斷程序性死亡配體蛋白1（PD-1/PD-L1）的藥物為主要代表。PD-1抑制劑于2014年在美國(guó)首次獲批，于2018年在我國(guó)獲批使用。作為一種在國(guó)內(nèi)剛上市不久的藥物，PD-1/PD-L1抑制劑如何使用？其相關(guān)毒副作用如何處理？部分醫(yī)生和大多數(shù)患者還不甚清楚。讓我們一起來(lái)看看復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邱立新博士的精彩解析！

免疫治療適合哪些腫瘤？

很多患者把免疫治療PD-1/PD-L1單抗藥物當(dāng)作是神藥，不管什么類型的腫瘤，化療、靶向等相繼耐藥后，都想嘗試免疫治療。還有一些患者，拒絕化療，直接要求使用免疫治療。目前免疫治療主要的適應(yīng)證包括：

• 無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的肺癌

• 宮頸癌

• 肝細(xì)胞癌

• 晚期腎細(xì)胞癌

•  伴有MSI-H或dMMR的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

•  皮膚鱗狀細(xì)胞癌

• 膀胱癌和尿路上皮癌

• 霍奇金淋巴瘤

• 頭頸部鱗癌

• 惡性黑色素瘤

• 胃和食管-胃結(jié)合部癌

免疫治療是單用還是聯(lián)合使用？

目前免疫治療使用最多、研究最廣泛的是肺癌，以非小細(xì)胞肺癌為例：腫瘤組織學(xué)檢測(cè)PD-L1表達(dá)大于50%的患者，可以單用PD-1單抗治療。如果PD-L1表達(dá)小于50%的患者，建議免疫治療聯(lián)合化療的方案。

晚期非小細(xì)胞肺癌如果不存在EGFR、ALK等驅(qū)動(dòng)基因突變，可以使用免疫治療PD-1 單抗（K藥）+化療。

而我們知道晚期小細(xì)胞肺癌的國(guó)內(nèi)及國(guó)外指南已經(jīng)明確規(guī)定一線治療首選PD-L1單抗（阿特珠單抗）+化療（不管PD-L1表達(dá)、TMB、TIL及MSI）。

總結(jié)一下，只要是晚期肺癌患者，只要檢測(cè)有無(wú)EGFR、ALK、ROS-1等驅(qū)動(dòng)基因。

如果上述驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性，首選相應(yīng)的靶向藥。

如果上述驅(qū)動(dòng)基因突變?nèi)幮?，首選PD-1/PD-L1單抗+化療。

國(guó)產(chǎn)藥和進(jìn)口藥如何選擇？

選擇進(jìn)口或國(guó)產(chǎn)藥物，主要取決于獲批適應(yīng)癥！

我們都知道進(jìn)口的PD-1有一系列的研究數(shù)據(jù)，包括K藥有KEYNOTE系列臨床研究，O藥有Checkmate系列臨床研究。對(duì)于療效的評(píng)價(jià)以及副作用的描述等方面都是比較詳細(xì)的。

國(guó)產(chǎn)的PD-1作為后起之秀，實(shí)力也是不容小覷的，有信迪利單抗ORIENT-1研究臨床數(shù)據(jù)。國(guó)產(chǎn)的PD-1信迪利單抗的研究成果于今年初成為了世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》的子刊《柳葉刀·血液學(xué)》2019年第一期的封面文章（Cover story），也是受到了國(guó)際學(xué)術(shù)界的高度認(rèn)可。

對(duì)于在同一癌種中均得到獲批的進(jìn)口藥和國(guó)產(chǎn)藥，目前一些研究數(shù)據(jù)表明國(guó)產(chǎn)藥物在一些癌種中的療效并不劣勢(shì)于進(jìn)口藥物，而國(guó)產(chǎn)的藥物相較于進(jìn)口的藥物價(jià)格要便宜些。最終選擇什么，患者說(shuō)了算。

免疫治療什么時(shí)候用最合適？

免疫治療越早用療效可能越好，絕不是沒(méi)藥可以治療時(shí)候的備用藥。因?yàn)槊庖咧委熓峭ㄟ^(guò)激活人體的免疫細(xì)胞而達(dá)到殺傷腫瘤的目的。所以一定要在基礎(chǔ)免疫狀態(tài)好的時(shí)候用，因?yàn)檫@時(shí)患者體內(nèi)存在足夠的免疫細(xì)胞。一旦到了終末期，患者的免疫系統(tǒng)已經(jīng)受到嚴(yán)重?fù)p傷，再用就是亡羊補(bǔ)牢。

引用上海市上海市肺科醫(yī)院周彩存教授的原句：

“假如一個(gè)病人第一個(gè)周期打了化療，第二個(gè)周期這個(gè)病人問(wèn)能否用免疫治療聯(lián)合化療，我覺(jué)得用上去也合適，沒(méi)有錯(cuò)；但是我不主張免疫治療用在最后，這時(shí)，患者的PS評(píng)分已經(jīng)很差了，基礎(chǔ)免疫功能也很差了，白細(xì)胞升不上來(lái)了，再用免疫治療，可能也不能帶來(lái)多好的效果?！?/p>

 引用中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授的原句：

“免疫治療往前推肯定是毫無(wú)疑問(wèn)，甚至我們現(xiàn)在已經(jīng)用于三期或者手術(shù)后病人的輔助治療。病人狀況越好，免疫功能越強(qiáng)，免疫治療的效果越好。免疫治療是重啟人體自身的免疫功能，如果這個(gè)病人已經(jīng)躺在床上了，本身的免疫功能已經(jīng)很弱了，重啟免疫系統(tǒng)功能的機(jī)會(huì)也就比較小了?！?/p>

PD-1/PD-L1抑制劑的用藥時(shí)間？

很多患者在剛開(kāi)始使用PD-1/PD-L1抑制劑時(shí)，不知道藥物的起效時(shí)間，使用1個(gè)療程后，就會(huì)問(wèn)醫(yī)生是否有效，對(duì)于這樣“著急”的患者，我們很為難，因?yàn)镻D-1/PD-L1抑制劑起效的時(shí)間通常在3個(gè)月左右，因此建議患者每8～10周復(fù)查一次腫瘤部位的CT或MRI，判斷腫瘤大小情況、對(duì)比過(guò)往情況，從而判斷治療效果。

有些患者在治療的頭幾個(gè)月腫瘤變大，以為病情進(jìn)展，放棄PD1/PDL1治療，很可惜。其中部分為假性進(jìn)展（是指在治療過(guò)程中復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤增大，隨后再?gòu)?fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤縮?。Ｄ敲磳?duì)于假性進(jìn)展的患者采取以下方式鑒別：
（1）如果患者癥狀明顯緩解、腫瘤標(biāo)志物下降、PET-CT上SUV攝取減少，即使CT提示腫瘤增大，考慮為假性進(jìn)展；
（2）對(duì)可疑的病灶進(jìn)行穿刺活檢。如果活檢出來(lái)全是癌細(xì)胞，考慮是真進(jìn)展；如果是大量浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞、免疫細(xì)胞，高度懷疑是假進(jìn)展；
（3）暫時(shí)不處理，繼續(xù)用藥2～3療程后再?gòu)?fù)查一次。
 
對(duì)于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效的患者，需要使用多長(zhǎng)時(shí)間呢，畢竟價(jià)格偏高長(zhǎng)期使用經(jīng)濟(jì)承受不了。總結(jié)國(guó)內(nèi)外的臨床試驗(yàn)結(jié)果，一般來(lái)說(shuō)不超過(guò)兩年?？偨Y(jié)如下：

（1）對(duì)于鞏固治療的患者，建議用1年后停藥；
（2）對(duì)于用藥滿6個(gè)月后腫瘤完全消失的患者，建議再用2~3個(gè)療程后停藥（總用藥時(shí)間不超過(guò)2年）；
（3）對(duì)于腫瘤未完全消失，但用藥時(shí)間滿2年的患者，需停藥并尋找其他治療方案。

同時(shí)對(duì)于使用PD-1/PD-L1抑制劑有效但因副作用較大而不得不停藥的患者，PD-1/PD-L1抑制劑治療的有效率以及生存期似乎并不打折扣。PD-1/PD-L1抑制劑療效可以維持一年左右，這類患者并不需要過(guò)于可惜。

PD1/PD-L1抑制劑是否會(huì)耐藥？

從2006年P(guān)D-1抗體在歐美啟動(dòng)臨床試驗(yàn)起，已有15%-20%的患者出現(xiàn)了耐藥。但克服耐藥的關(guān)鍵，主要是兩點(diǎn)：

（1）PD-1/PD-L1藥物可以通過(guò)對(duì)進(jìn)展部位的病灶進(jìn)行重新穿刺活檢，尋找可能耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達(dá)；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，可能是好的治療方案。

（2）對(duì)于不能明確耐藥原因的患者，聯(lián)合治療是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，比如說(shuō)聯(lián)合放療、外科治療、化療、細(xì)胞治療、CTLA-4治療等等。

 如何預(yù)測(cè)免疫治療的療效？

學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可的對(duì)PD-1抗體、PD-L1抗體可能敏感的人群主要有如下的特點(diǎn)：

（1）PD-L1表達(dá)高，以晚期非小細(xì)胞肺癌為例，PD-L1表達(dá)＞1%可用（適用于非EGFR、ALK等驅(qū)動(dòng)基因突變的患者），PD-L1表達(dá)＞50%有效率更高；

（2）腫瘤基因突變負(fù)荷TMB高，TMB＞20/Mb療效好；
（3）腫瘤組織中有大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，也就是所謂的TIL高；
（4）微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定即MSI-H;
（5）瘤體較小、年齡較輕、身體一般情況較好等。

腦轉(zhuǎn)移患者能不能用PD-1/PD-L1抑制劑？

目前關(guān)于腦轉(zhuǎn)移患者能否使用PD1/PD-L1抗體仍不明確。ASCO2017年會(huì)上，有醫(yī)生展示了腦轉(zhuǎn)移患者可以考慮使用免疫治療的臨床數(shù)據(jù)，但是相關(guān)數(shù)據(jù)畢竟偏少。如果患者存在腦轉(zhuǎn)移的情況，目前臨床上還是建議先通過(guò)局部放療控制后再考慮使用免疫治療。

使用PD1/PD-L1抑制劑期間能否服用中藥？

中藥的問(wèn)題不僅在免疫治療中存在，在化療、放療及靶向治療期間，也有很多患者追問(wèn)是否可以用中藥？考慮到中藥與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用暫沒(méi)有相關(guān)的臨床試驗(yàn)，療效和毒副作用影響不明，在沒(méi)有較高級(jí)別證據(jù)支持的情況下，不推薦聯(lián)合使用。

免疫治療的副作用該如何處理？

可參照《NCCN 免疫治療相關(guān)毒性管理指南 V2019.1》，詳細(xì)內(nèi)容可點(diǎn)擊以下鏈接了解：