在嬰兒離開子宮無菌條件的那一瞬間，除了進(jìn)入這個五彩斑斕的世界，他們還將獲得第一個微生物菌群。

微生物一詞最早由諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎得主Joshua Lederberg命名。他曾這樣描寫：“病原體、微生物在我們?nèi)梭w內(nèi)形成了共生生態(tài)，它們是健康與疾病的重要影響因素，但一直被我們忽略了?！?/p>

科學(xué)家們相信，在嬰兒出生后的第一個3-5年內(nèi)，他們將建立他們獨(dú)特的微生物菌落。人體微生物組構(gòu)成了人體自身外的另一套基因組。自2007年以來，科學(xué)家展示了腸道微生物與人體健康方方面面的關(guān)聯(lián)?？蒲小⑴R床發(fā)展以及投資等多個方面的助力大大促進(jìn)了微生物產(chǎn)業(yè)的進(jìn)展。

微生物（Micro-Organism）是一切肉眼看不見或看不清的微小生物的統(tǒng)稱，種類繁多，主要包括細(xì)菌、病毒、真菌和少數(shù)藻類等。它們都是一些個體微?。ㄒ话?lt;0.1mm）、結(jié)構(gòu)簡單的低等生物，在自然界中廣泛存在。

微生物特征及分類，來源微生物學(xué)教程（周慶德編）、探針資本

腸道微生物指動物腸道中存在的數(shù)量龐大的微生物，這群微生物依靠動物的腸道生活，同時幫助寄主完成多種生理生化功能。

腸道是除皮膚外，與人體健康關(guān)聯(lián)最大的外環(huán)境。。目前研究認(rèn)為，進(jìn)入人體血液的小分子可能約有三分之一的物質(zhì)是由腸道菌群產(chǎn)生，這些物質(zhì)這些產(chǎn)物在機(jī)體免疫、代謝等重要過程中發(fā)揮著作用。

發(fā)展歷程

自古代起，人們就懷疑可能存在看不見的微生物生命，這在公元前6世紀(jì)印度的耆那教圣典、以及公元前1世紀(jì)的古羅馬學(xué)者M(jìn)arcus Terentius Varro的著作《農(nóng)業(yè)》一書中均有記載。

關(guān)于微生物的科學(xué)研究要從16世紀(jì)70年代開始，Antonie van Leeuwenhoek是微生物學(xué)的開拓者，他通過自制的顯微鏡來觀察和追蹤這些低等生物。19世紀(jì)50年代，Louis Pasteur發(fā)現(xiàn)食物變質(zhì)的原因是微生物，打破了當(dāng)時認(rèn)為是自然發(fā)生的理論；80年代，Robert Koch 發(fā)現(xiàn)微生物導(dǎo)致了肺結(jié)核、霍亂、炭疽等傳染性疾病......

而人們對腸道微生物的探索則要從1886年說起，科學(xué)家開始發(fā)現(xiàn)大腸桿菌及其對消化的作用。1907年，Metchnikoff提出著名的“梅氏假說”，認(rèn)為“酸奶長壽”，乳酸菌能抑制腸道腐敗菌生長。1965年，Dubos等發(fā)表了大鼠胃部冷凍組織顯微圖像，圖中顯示許多桿狀或球狀的細(xì)菌附著于胃黏膜上，第一次獲得了腸道微生物存在于胃腸道黏膜中的顯微圖像。1992年，Bocci提出腸道微生物菌群有著如同虛擬器官一樣的代謝功能，認(rèn)為其是“被忽略的人體器官”，研究者們逐步意識到腸道微生物作為一個整體對宿主腸道的重要性。

20世紀(jì)末，分子生物學(xué)理論逐漸豐富，許多基于分子生物學(xué)理論的研究手段應(yīng)運(yùn)而生。更多的分子研究手段被應(yīng)用至腸道微生物的研究，為進(jìn)一步探索其組成、功能提供了可能。得益于寡肽探針、末端限制性長度多態(tài)性分析(T-RFLP)、變性梯度凝膠電泳(DGGE)、溫度梯度凝膠電泳(TGGE)及實時定量PCR等手段，腸道微生物的多態(tài)性分析及定性定量研究取得了重大突破。

另一方面，隨著模式動物、基因工程動物的開發(fā)，出現(xiàn)了更多基于動物模型的腸道微生物生理功能研究。近年來，隨著NGS測序手段的成熟，組學(xué)思想成為熱點(diǎn)，宏基因組、宏轉(zhuǎn)錄組、代謝組等組學(xué)技術(shù)逐漸被應(yīng)用于腸道微生物的研究中，為深入闡明其結(jié)構(gòu)和功能提供了基礎(chǔ)。

在典型論文方面，腸道微生物研究被Science雜志評為“2011年度十大科學(xué)突破之一”，被Nature Medicine雜志評為“2011年度八大生物醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展之一”；Science雜志于2012 年上半年推出“腸道微生物群”專輯，而Nature雜志也在同年下半年推出“腸道微生物與健康”專輯。

經(jīng)江南大學(xué)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，10年來全球腸道微生物與宿主健康相關(guān)的研究論文以每年30%的速度快速增長，2012年發(fā)表的論文數(shù)已達(dá)到近10年該方向論文總數(shù)的1/3。

腸道微生物發(fā)展歷程，來源探針資本

人類基因組計劃的完成，使得人類對自己的遺傳圖譜有了初步的認(rèn)識。但還是那句話，外在形態(tài)由遺傳因素和外在環(huán)境共同決定，要想更好的理解遺傳機(jī)制，除了內(nèi)在因素，還需要對外在因素進(jìn)行了解。

自2003年人體基因組計劃宣告完成后，微生物組計劃就隨之提上了研討日程。最早的要追溯到2007年，美國在這一年提出了人類微生物組計劃（The Human Microbiome Project，HMP）。HMP由NIH發(fā)起，于2007年立項，2008年正式啟動，2013年正式完成。

HMP共計耗資1.2億美元，對300個志愿者全身各個部位微生物進(jìn)行了測序，破解了3000中微生物的全基因組。通過人類微生物組計劃，人類初步建立了人體共生微生物的參考數(shù)據(jù)庫。

2008年，歐盟也隨之發(fā)起了一項宏偉計劃。計劃的名字叫做人體腸道宏基因組計劃（Metagenomics of the Human Intestinal Tract，MetaHIT），是由歐盟第七框架計劃(FP7)資助的子項目之一。該計劃致力于建立人腸道微生物基因與人體健康和疾病的關(guān)系，這也是與人類微生物組計劃最大的區(qū)別之一。

這兩個計劃是微生物組學(xué)研究的開山鼻祖，此后美國、巴西等國陸續(xù)開展了國家微生物組計劃。隨后，隨著國際上微生物組技術(shù)基礎(chǔ)研究越來越深入，一些嗅覺靈敏的創(chuàng)業(yè)者開始進(jìn)入到這個行業(yè)中來。

除了傳統(tǒng)認(rèn)知上的胃腸道疾病和炎癥以外，越來越多的證據(jù)表明微生物與腫瘤免疫、代謝性疾病、自身免疫性疾病的聯(lián)系。

腸道是食物和藥品的主要代謝場所，如果食用了不健康的食物，或者抗生素類的藥物，整個腸道生態(tài)系統(tǒng)都可能會遭到破壞，免疫系統(tǒng)也會受到影響。這些影響會通過循環(huán)系統(tǒng)介質(zhì)（比如血液、淋巴液）對全身產(chǎn)生影響。

再比如說一些營養(yǎng)物質(zhì)，如雞蛋中存在的卵磷脂、紅肉中存在的膽堿等，這些物質(zhì)會被腸道菌群代謝成促進(jìn)血栓的物質(zhì)。不僅如此，這些代謝產(chǎn)物還可能通過腸腦軸影響到神經(jīng)系統(tǒng)與神經(jīng)細(xì)胞的一些功能，從而跟神經(jīng)性疾病產(chǎn)生關(guān)聯(lián)。

從某種程度上來說，腸道相當(dāng)于免疫系統(tǒng)的發(fā)動機(jī)源頭，可以影響人體的整個健康。

基于這些研究，創(chuàng)業(yè)者們從檢測、治療、基因工程等方面進(jìn)行了微生物研究等商業(yè)化探索。我們統(tǒng)計到了全球57家正在從事微生物組學(xué)相關(guān)研究的企業(yè)。

這些企業(yè)的商業(yè)化方式集中在檢測、治療方案研究以及工程化微生物研究三個方向。

在我們統(tǒng)計到的企業(yè)中，基因工程類企業(yè)占比較少，總共僅6家。更多的企業(yè)投身到了微生物檢測和微生物治療研究領(lǐng)域。29%的企業(yè)正在從事微生物檢測的商業(yè)化;而治療方案研究的企業(yè)則占據(jù)整體的56%，是目前玩家最多的領(lǐng)域。

值得一提的是，這些企業(yè)幾乎都來自海外，國內(nèi)涉足企業(yè)僅三家（知易生物產(chǎn)品為益生菌）。

不僅企業(yè)數(shù)量最多，微生物治療也是目前融資最多的一個商業(yè)化方向。30.65億美元的融資總額中，有15.88億美元來自微生物治療企業(yè)。

微生物治療是指通過對腸道微生物的調(diào)節(jié)來達(dá)到治療、干預(yù)疾病的目的。從下表中可以看到，這些企業(yè)大部分來自美國。

從技術(shù)原理來看，這些微生物治療的企業(yè)又可以被分成兩類，一類是開發(fā)新的藥物來進(jìn)行菌群調(diào)節(jié)，另一類則借助噬菌體等活菌定向排除腸道中某些有害的菌群。

Second Genome

Second Genome是“藥物調(diào)節(jié)”流派的代表企業(yè)。這是美國的一家生命科學(xué)公司，他們希望能夠開發(fā)一種藥物，能夠有針對性的使某種引起疾病的細(xì)菌離開人體。

這家公司的管線非常豐富，覆蓋肝臟疾病、炎癥、自身免疫性疾病、中樞神經(jīng)性疾病和腫瘤免疫。其中，目前進(jìn)度最快的是針對非酒精性脂肪肝（NASH）產(chǎn)品。

美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心的估計表明，約有2-5％的美國人患有非酒精性脂肪性肝炎（NASH），另外10-20％的人在肝臟或脂肪肝中有脂肪堆積。預(yù)計到2020年，NASH將超過丙型肝炎并成為肝臟移植的主要原因。

如果不加干預(yù)，NASH最終可能發(fā)展為肝硬化甚至導(dǎo)致死亡，切目前尚無批準(zhǔn)的治療藥物。

目前NASH的致病機(jī)理尚不明確，通常發(fā)生在超重/肥胖或其他代謝疾病如2型糖尿病、高血脂的人群中發(fā)病。

新出現(xiàn)的證據(jù)表明，微生物組對代謝過程至關(guān)重要，并重新定義了人們對疾病及其進(jìn)展的理解方式。

最近的微生物組移植研究表明，特定微生物的引入可以影響宿主生物學(xué)以減輕或增加體重。這表明微生物組學(xué)可能為肥胖疾病治療提供新的途徑。利用新穎的藥物發(fā)現(xiàn)平臺，Second Genome可以了解宿主和微生物組之間獨(dú)特的生物相互作用，尋找可能存在的靶點(diǎn)。

成立以來，Second Genome總計獲得了4輪融資，它的投資中，除了Digitalis Ventures等風(fēng)投機(jī)構(gòu)，還包括羅氏、輝瑞等巨頭藥企，以及梅奧研究所在內(nèi)的頂級醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

此外，C3J Therapeutics、來自法國的 Enterome采用的也是類似的藥物選擇療法。

除了采用藥物進(jìn)行菌群調(diào)節(jié)，還有部分公司采用的是病毒。噬菌體（phage）是侵襲細(xì)菌的病毒，可視為一種“捕食”細(xì)菌的生物。不過，噬菌體必須在活菌內(nèi)寄生，有嚴(yán)格的宿主特異性。

基于此，人們可以利用噬菌體殺死特定的細(xì)菌菌株。這也是美國的EpiBiome和以色列公司BiomX正在嘗試的方法。

BiomX

BiomX成立于2015年，是微生物治療技術(shù)開發(fā)公司。這家公司正在開發(fā)定制噬菌體，用于尋找和消滅炎癥性腸病（IBD）和癌癥等慢性病相關(guān)的有害細(xì)菌。

基于領(lǐng)先的計算技術(shù)和生物合成技術(shù)，BiomX建立了自己的研發(fā)平臺，能夠完成目標(biāo)細(xì)菌發(fā)現(xiàn)、噬菌體合成、產(chǎn)品開發(fā)和生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)等一系列工作。他們在平臺上發(fā)現(xiàn)和驗證專有的細(xì)菌靶標(biāo)，并針對這些靶標(biāo)來定制工程化的噬菌體。

公司的創(chuàng)始團(tuán)隊均來自麻省理工學(xué)院、哈佛醫(yī)學(xué)院等頂級學(xué)府，擁有豐富的科研和產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗。公司投資人包括強(qiáng)生、武田、Seventure Partner、OrbiMed Israel Incubator等產(chǎn)業(yè)投資者和風(fēng)投機(jī)構(gòu)，目前BiomX融資總額已超過5600萬美元。

新的方法層出不窮。在科學(xué)家們的手里，微生物的作用不僅能夠作為藥物，還能成為藥物開發(fā)的有力工具。成立于2016年的Lodo Therapeutics 就是其中代表。

Lodo Therapeutics

Lodo Therapeutics 是一家藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)公司，他們認(rèn)為耐藥菌感染和腫瘤是目前人類健康面臨的最大威脅。這家公司由洛克菲勒大學(xué)的Sean Brady博士和David Pompliano博士（Exck Merck，Revolution Medicine）共同創(chuàng)立。

 Lodo認(rèn)為，許多致命慢性病疾病的潛在治療其實就在我們腳下，他們直接從土壤中獲得微生物，并通過DNA測序來獲取這些微生物的DNA序列。

Lodo的方法突破的傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)的限制，重新尋找到了一大批被忽視的化合物，這些化合物則是自然選擇的結(jié)果。這家公司也因此獲得了大量制藥巨頭的青睞，輝瑞、禮來、強(qiáng)生均在其中。

微生物治療是目前該領(lǐng)域最前沿的研究方向之一，我們可以看到，大部分企業(yè)的產(chǎn)品仍舊處于臨床早期或者臨床前階段。

在國內(nèi)，微生物治療企業(yè)則更為稀少，除奕景生物和慕恩生物外，我們尚未統(tǒng)計到更多的微生物治療的公司。如果您是相關(guān)從業(yè)者，希望能與我們?nèi)〉寐?lián)系。

相比之下，國內(nèi)在微生物檢測方向的布局就要積極許多，在我們的統(tǒng)計范圍內(nèi)，微生物檢測類企業(yè)一共有17家，其中10家來自中國。

這是整個產(chǎn)業(yè)鏈中起源較早的方向，最早成立的企業(yè)可以追溯到2002年。

2013年開始，檢測類企業(yè)初創(chuàng)企業(yè)數(shù)量開始上升，在2015年到達(dá)頂峰。而這一時間段也是NGS成本下降的關(guān)鍵時期。

在NGS技術(shù)被用于微生物測序之前，關(guān)于微生物組學(xué)的研究上僅停留在單菌和定性層面，對微生物檢測的認(rèn)知也僅僅停留在感染性疾病上。二代測序技術(shù)實現(xiàn)了多菌檢測和定量分析，許多曾經(jīng)認(rèn)為與人體共生微生物不存在關(guān)聯(lián)的疾病（如糖尿病、抑郁癥等等）都顯示出了與其的相關(guān)性。

究竟還有哪些疾病與微生物有關(guān)，微生物影響人體健康的作用機(jī)制是什么？這些問題被重新提出，重新思考。這也就誕生了一批以科研服務(wù)為主的公司，比如譜元科技。他們主要面向臨床專家、科研人員，幫助他們進(jìn)一步探索微生物與人體健康的奧秘。毫無疑問，這些產(chǎn)生的科研證據(jù)將進(jìn)一步刺激微生物組學(xué)產(chǎn)業(yè)的崛起。

當(dāng)然，科研服務(wù)的市場始終有限，更多的公司會選擇更加直接的商業(yè)化途徑。有的企業(yè)選擇了嚴(yán)肅醫(yī)學(xué)類產(chǎn)品，通過對腸道微生物的檢測進(jìn)行疾病篩查。這些公司各有各的賣點(diǎn)，比如美國的AOBiome公司業(yè)務(wù)側(cè)重點(diǎn)則是在皮膚菌群檢測與痤瘡治療的相關(guān)研究，以色列的DayTwo公司的腸道菌群研究側(cè)重點(diǎn)在于血糖控制。

uBiome

提到腸道微生物檢測，不得不提一下鼻祖uBiome。這是Y Combinator 的孵化項目，他們推出了世界上首個基于基因測序的臨床腸道微生物檢測產(chǎn)品SmartGut? 。

SmartGut? 使用先進(jìn)的、下一代高通量 DNA 測序技術(shù)，標(biāo)識出腸道內(nèi)可能致病的特定的病原體和其他微生物，并能測量細(xì)菌多樣性和其他有用的指標(biāo)。SmartGut? 是一個全面的篩選測試，是目前市面上最為全面的腸道微生物檢測產(chǎn)品之一。uBiome利用DNA測序來識別人體內(nèi)的微生物，為更深入地了解人體內(nèi)的微生物。截止到2016年11月3日，公司數(shù)據(jù)庫已擁有接近10萬例腸道樣本，而4年前僅有2500例。

2015年，uBiome與美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）達(dá)成了合作，他們將一起進(jìn)行糞便測序，通過“菌落破壞指數(shù)(Microbiome Disruption Index)”來預(yù)測人們患上某些疾病的風(fēng)險。

資料來源：探針資本整理

uBiome推出的腸道疾病檢測也是國內(nèi)企業(yè)正在耕耘的熱門方向，銳翌基因、諾輝健康均是其中代表。

銳翌基因

銳翌生物將微生物宏基因組測序作為其特色服務(wù)，直接對某一特定環(huán)境中微生物基因組進(jìn)行分析，從而避免了有些微生物不可培養(yǎng)的問題。

他們通過數(shù)學(xué)統(tǒng)計的方法來統(tǒng)計和計算樣品中的各個微生物的種類和豐度以及基因的種類和豐度，從而找到某些微生物和人類健康狀況（或其他研究性狀）之間的關(guān)聯(lián)。

經(jīng)過多年積累，銳翌生物已經(jīng)積累有十幾種疾病人群（尤其是慢性病人群）的腸道菌群數(shù)據(jù)庫，并針對國人飲食特色開發(fā)出了一套基于腸道菌群測序的專業(yè)腸道健康管理產(chǎn)品。

資料來源：探針資本整理

2016年4月，銳翌基因與國內(nèi)三代測序龍頭公司武漢未來組生物科技有限公司達(dá)成合作協(xié)議，雙方將利用各自優(yōu)勢，開發(fā)基于最新三代測序平臺--Sequel的宏基因組測序和分析流程，共同拓展三代測序技術(shù)在宏基因組學(xué)研究領(lǐng)域的應(yīng)用。

當(dāng)然，也有部分企業(yè)直接面向消費(fèi)者推出健康管理類產(chǎn)品，它們甚至?xí)x擇與保健品公司，以“腸道微生物檢測+益生菌/益生元”的形式推出產(chǎn)品。

這些產(chǎn)品的商業(yè)模式主要以2C或者B2B2C為主，用戶通過腸道微生物檢測了解腸道微生物組織，并根據(jù)報告補(bǔ)充相應(yīng)的益生菌，從而達(dá)到體重管理或者慢病管理等目的。

盡管數(shù)量不多，基因工程類企業(yè)卻備受巨頭藥企關(guān)注。這6家企業(yè)共計獲得了超過9.5億美元的融資，是三個領(lǐng)域中平均融資額最高的。其中，Zymergen融資總額高達(dá)5.76億美元，是整個表單中融資額度最高的企業(yè)。

基因工程類企業(yè)主要通過基因編輯手段，來合成或者改造得到新型微生物。這些新型微生物將在某一方面具備天賦，能夠提高工業(yè)生產(chǎn)效率，或者代謝產(chǎn)生新的材料。因此，新型微生物的合成在近年來一直受到工業(yè)界關(guān)注。

這些被工業(yè)界看好的“勞動力”，到了醫(yī)學(xué)界則又能發(fā)揮怎樣的用途呢？而法國公司Eligo Bioscience將微生物技術(shù)與基因編輯技術(shù)結(jié)合起來，開發(fā)能夠治療疾病的活菌藥物。

Eligo Bioscience

Eligo Bioscience的研究人員們在噬菌體中載入了基因編輯工具CRISPR，一旦進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，CRISPR就能剪碎細(xì)菌內(nèi)的遺傳物質(zhì)，從而殺死細(xì)菌。

當(dāng)然，這一過程只會發(fā)生在特定序列DNA的微生物中。因此，即使在同樣的菌株中，也只有帶有特定基因的（通常是某種致病基因）微生物才會被剪切。

最終，這些具有特殊能力的工程細(xì)菌將被制作成藥物，通過服用的方式直接進(jìn)入人體腸道。這一類方法中，有美國的Blue Turtle Bio、Synlogic，日本的Anaero制藥等玩家。

另外一類公司則正在嘗試通過基因編輯技術(shù)對微生物進(jìn)行改造，是的它們變成工業(yè)和生產(chǎn)過程中的“超級代工廠”。

Gingko Bioworks

Gingko Bioworks成立于2008年，是美國的一家生物技術(shù)公司。在Gingko 看來，生物學(xué)是地球上最先進(jìn)的制造技術(shù)，他們受到生物學(xué)力量的啟發(fā)，希望通過基因工程改造的新型微生物，為工業(yè)生產(chǎn)和新材料制造提供新動力。

目前，Gingko覆蓋的領(lǐng)域包括工業(yè)、食品、農(nóng)業(yè)、醫(yī)療等等，他們還通過業(yè)內(nèi)公司建立合資公司的方式，進(jìn)一步擴(kuò)大在相對于行業(yè)的影響力。

Gingko已經(jīng)于2017年完成了D輪融資。這種“微生物代工”的方式在理論上能夠用更低成本獲得更高的生產(chǎn)效率，同時還能夠減少工業(yè)生產(chǎn)過程中帶來的環(huán)境污染。這樣的技術(shù)也得到了比爾蓋茨的青睞，并以個人名義參與了公司的D輪融資。

關(guān)于微生物應(yīng)用的想法似乎是無窮無盡的，從檢測到診斷，從藥物發(fā)現(xiàn)到治療方案、再到更高效的工業(yè)選擇，日后或許會有越來越多的想法涌現(xiàn)。

在國外，微生物治療已經(jīng)成為目前炙手可熱的研究方向，基于基因工程改造的新型微生物也在吸引工業(yè)界和資本關(guān)注。

而國內(nèi)，微生物檢測才是當(dāng)下主流，從科研到臨床、再到健康管理類檢測，創(chuàng)業(yè)公司們正在做著各種各樣的商業(yè)化嘗試。這些企業(yè)的創(chuàng)業(yè)者們大多有基因測序背景，從基因組到宏基因組，這樣的轉(zhuǎn)化其實是測序?qū)ο蟮淖兓?。某種程度上講，基因測序產(chǎn)業(yè)的發(fā)展本身就給微生物組檢測奠定了基石。

但相比檢測類企業(yè)，國內(nèi)微生物治療、新型微生物的企業(yè)仍然是“稀有物種”。這背后的原因不僅僅是微生物組學(xué)本身的研究，還有發(fā)酵、GMP標(biāo)準(zhǔn)、菌株培養(yǎng)技術(shù)的限制。

當(dāng)然，隨著國外的微生物治療行業(yè)的發(fā)展，相信國內(nèi)的微生物治療企業(yè)也將陸續(xù)出現(xiàn)。據(jù)了解，目前Ritter Pharmaceuticals已經(jīng)完成了2a期臨床試驗，美國或許將在未來一到兩年內(nèi)迎來首款上市的微生物治療藥物。屆時，相信對國內(nèi)的微生物治療產(chǎn)業(yè)將產(chǎn)生極大的推動。