DPP-4抑制劑的作用機制獨特，自2006年全球第一個DPP-4抑制劑上市以來，該類藥物的研究和臨床應(yīng)用有了飛速的發(fā)展。

DPP-4（是二肽基肽酶-4的英文縮寫，它可分解腸促胰素，升高血糖）抑制劑是一種基于腸促胰素機制的新型降糖藥物，目前在我國上市的有捷諾維（西格列?。?、安立澤（沙格列汀）、佳維樂（維格列?。┑取?/p>

DPP-4抑制劑能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并調(diào)節(jié)胰高糖素水平，從而降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。

目前已經(jīng)證實GLP-1是在小腸和大腸黏膜L細(xì)胞中分泌的胰高血糖素原肽，是腸促胰島素家族中的一種肽類激素，它呈葡萄糖依賴性作用于胰島β細(xì)胞上的GLP-1受體，具有促進胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、增加胰島素的合成和分泌及生長激素的分泌、抑制胰升糖素分泌、增加β細(xì)胞數(shù)量等作用。

口服西格列汀的藥物高峰時間為1～4h，半衰期為12.4小時。對于2型糖尿病患者，口服100mg西他列汀24周后空腹血糖降低3.0 mmol/L，HbA1c降低0.79%，對體重?zé)o影響。

維格列汀的峰值藥物劑量在口服給藥后約2小時.

除降糖之外的作用

抗炎作用：

2型糖尿病也是一種低度全身炎癥性疾病，細(xì)胞內(nèi)和血清CD26表達(dá)水平與葡萄糖控制水平相關(guān)。最近一項研究還表明，在日本患有2型糖尿病的患者中，西他列?。咳?0mg）可降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，并改善外周血單個核細(xì)胞的炎癥表型。

在患有2型糖尿病的患者中用西他列?。?00mg qd）或維格列汀（50mg bid）治療2型糖尿病可降低血漿IL-6，IL-18，TNF-α和硝基苯氨基酸水平。

此外，西他列?。咳?0毫克）也可顯著改善冠心病和未控制糖尿病患者的外周血管內(nèi)皮功能，進一步發(fā)揮抗炎作用。

促進傷口修復(fù)：

通過研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑作為一類經(jīng)典的口服降糖藥，雖然被廣泛應(yīng)用于糖尿病治療，但其可能對糖尿病并發(fā)癥存在正面或者負(fù)面的影響。

在此基礎(chǔ)上，通過離體細(xì)胞和小鼠在體實驗進一步發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑通過直接和間接作用使得皮膚上皮細(xì)胞具有更強的遷移能力，促進創(chuàng)面修復(fù)，加快糖尿病潰瘍愈合。此外，DPP-4抑制劑還能減少膠原合成和沉積，改善糖尿病潰瘍疤痕形成。

適應(yīng)證

DPP-4抑制劑的適應(yīng)證為：配合飲食控制和運動，單藥或聯(lián)用，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

安全用藥須知道的事

低血糖

2017年《中國2型糖尿病防治指南》指出，單獨使用DPP-4抑制劑不增加低血糖風(fēng)險。薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑單用的低血糖風(fēng)險僅為二甲雙胍單藥治療的44%，與二甲雙胍聯(lián)用也不會增加低血糖風(fēng)險。

西格列汀單藥用于亞洲患者（中國、印度、韓國、日本），無低血糖事件報告。西格列汀單藥用于65～85歲的老年患者，有癥狀的低血糖發(fā)生率僅為0.8%。

臨床研究顯示，DPP-4抑制劑與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，與胰島素單獨使用相比，總體低血糖事件和嚴(yán)重低血糖事件均減少。

對體重的影響大量研究顯示，DPP-4抑制劑對于體重沒有太大影響。

胃腸道反應(yīng)

薈萃分析結(jié)果表明，與安慰劑相比，DPP-4抑制劑不會增加胃腸道的副作用。

心血管安全性

薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑整體心血管安全性良好，主要心血管事件（包括心血管死亡率、心肌梗死、腦卒中）的發(fā)生率均與安慰劑組相當(dāng)，無顯著性差異。

西格列汀心血管終點研究（TECOS）顯示，相對于對照組，西格列汀不增加主要心血管事件的風(fēng)險，不增加心衰住院風(fēng)險。

2014年美國食品和藥物管理局與歐洲藥物管理局對于腸促胰素類藥物的胰腺安全性做出了評估，認(rèn)為GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑均不增加胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險。

對骨骼的影響

DPP-4抑制劑對骨骼沒有太大影響。薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑不會增加骨折風(fēng)險。TECOS研究亞組分析顯示，與安慰劑相比，西格列汀不增加全因骨折、重要骨質(zhì)疏松性骨折以及髖部骨折風(fēng)險。

其他不良反應(yīng)

DPP-4抑制劑的主要不良反應(yīng)有鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等。其他一些很少見的不良反應(yīng)有超敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、淋巴細(xì)胞絕對計數(shù)降低等。

大部分DPP-4抑制劑通過腎臟排泄到體外，因此腎功能越差，DPP-4抑制劑越容易在體內(nèi)蓄積，從而有引起低血糖的風(fēng)險。

對于大部分DPP-4抑制劑，在輕度肝功能受損的患者中均無需調(diào)整劑量。唯有利格列汀在各種程度的肝功能不全患者中無需調(diào)整劑量。

DPP-4 抑制劑服用方便，可于餐前、餐時或餐后服用，沒有特別限制。其中維格列汀需每日2次服藥，其余 DPP-4 抑制劑只需每日服用 1 次。

國內(nèi)外尚未批準(zhǔn)DPP-4抑制劑用于1型糖尿病患者，但有研究顯示，對于成人1型糖尿病，西格列汀可顯著降低餐后2小時血糖、平均血糖及24小時血糖曲線下面積，能使糖化血紅蛋白降低0.27%，還能使餐時胰島素劑量和全日總胰島素劑量降低。

但是，DPP-4 抑制劑一般用于沒有糖尿病酮癥酸中毒的成人2型糖尿病患者，不推薦孕婦、哺乳期婦女和患有嚴(yán)重胃腸道疾病患者使用。

一周用一次的藥物

曲格列汀琥珀酸鹽”（以下簡稱為“曲格列汀”），是全球上市的第一個一周服用一次的口服降糖藥物，2015年3月首次在日本上市。

目前發(fā)表的所有針對曲格列汀這個藥物的臨床研究均是在日本本土進行的。

在曲格列汀的2期臨床研究中（所謂Ⅱ期臨床研究是在患者中進行，主要針對藥物的治療作用進行初步評價，當(dāng)然也會同時評價其可能出現(xiàn)的毒副作用），322例經(jīng)飲食和運動干預(yù)無效的糖尿病病人，接受曲格列汀一周一次或者安慰劑治療12周。

最終的研究結(jié)果提示：與對照組（即服用安慰劑的病人）相比，服用曲格列汀的病人糖化血紅蛋白低0.55%左右。

另外， 在這項研究中還發(fā)現(xiàn)，曲格列汀可以有效降低空腹血糖，服用曲格列汀12周后，空腹血糖平均可以下降0.55mmol/L左右。

在曲格列汀的Ⅲ期臨床研究中（所謂Ⅲ期臨床研究是指治療作用確證階段，包括治療劑量的設(shè)定等），同為DPP-4抑制劑的曲格列?。ㄒ恢芤淮危┡c阿格列?。ㄒ蝗找淮危┫啾龋瑯佑盟?4周后，曲格列汀的降糖療效總體與阿格列汀相似，控制空腹血糖作用稍弱于阿格列汀，控制餐后2小時血糖的程度兩個藥物基本相似。

文獻中報道的曲格列汀的不良反應(yīng)大多比較輕微，目前報道最多的是鼻咽炎。

迄今為止，僅報道了兩例病人服用曲格列汀后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的事件，一例病人服用50毫克一周一次的曲格列汀后出現(xiàn)了小腸結(jié)腸炎，另一例病人服用200毫克一周一次的曲格列汀后發(fā)生了糖尿病性壞疽。

不過，臨床研究最終并沒有證實這兩例嚴(yán)重不良事件與曲格列汀有明確的因果關(guān)系。

但迄今為止，尚未聽說曲格列汀在中國有進行臨床研究的計劃， 而根據(jù)目前的規(guī)定， 如果新藥，不在中國進行臨床研究，缺乏中國人群的證據(jù)，基本不可能被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。因此這個藥近幾年內(nèi)不會在中國上市。而用藥也是需要個體化，必須在醫(yī)生的指導(dǎo)下進行。

家庭用藥、上海醫(yī)藥、祝您健康、健康大視野、健康一點通