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輔酶I

輔酶I

本詞條是多義詞，共2個(gè)義項(xiàng)

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人體氧化還原反應(yīng)中重要的輔酶，出現(xiàn)在細(xì)胞很多代謝反應(yīng)中。作為生物催化反應(yīng)必不可少的輔酶，參與上千種生理反應(yīng)，如細(xì)胞三羧酸循環(huán)（TCA）、脂肪β氧化等，在糖、脂肪、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝利用過程中具有重要意義。同時(shí)亦是輔酶 I消耗酶（如NAD 依賴型ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶）的唯一底物。這類酶將輔酶I（NAD ）作為底物分解成ADP核糖和煙酰胺（Nam），在不同細(xì) 胞中發(fā)揮不同生理功能，如參與DNA修復(fù)、細(xì)胞氧化壓力調(diào)節(jié)等生理功能[1][2]。

中文名

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸；輔酶1;煙酰胺腺嘌呤二核苷酸; 煙酰胺腺嘌呤雙核苷酸

外文名

Nicotinamide adenine dinucleotide（NAD ）

簡(jiǎn)稱

NAD

舊稱

二磷酸煙苷

化學(xué)式

C21H27N7O14P2

摩爾質(zhì)量

663.425 g·mol-1

基本功能

NAD是脫氫酶的輔酶，如乙醇脫氫酶（ADH），用于氧化乙醇。它在糖酵解、糖異生、三羧酸循環(huán)及呼吸鏈中發(fā)揮著不可替代的作用。中間產(chǎn)物會(huì)將脫下的氫遞給NAD，使之成為NADH H。

氧化和還原

而NADH H則會(huì)作為氫的載體，在電子傳遞鏈中通過化學(xué)滲透偶聯(lián)的方式，合成ATP。

在吸光方面，NADH在260nm和340nm處各有一吸收峰，而NAD 則只有260nm一處吸收峰，這是區(qū)別兩者的重要屬性。這同時(shí)也是很多代謝試驗(yàn)中，測(cè)量代謝率的物理依據(jù)。NAD在260nm的吸光系數(shù)為1.78*10L /(mol*cm)，而NADH在340nm的吸光系數(shù)為6.2*103 L/(mol*cm)。

NAD的吸光曲線

輔酶I（NAD），化學(xué)名為煙酰胺腺嘌呤二核甘酸或二磷酸煙苷，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在氧化型（NAD ）和還原型（NADH）兩種狀態(tài)，是人體氧化還原反應(yīng)中重要的輔酶。同時(shí)，它是輔酶I消耗酶（如NAD 依賴型ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶）的唯一底物，這類酶只能利于輔酶I（NAD ）為底物分解成ADP核糖和煙酰胺（Nam），在不同細(xì)胞中發(fā)揮不同生理功能。這類酶在體內(nèi)主要有三種[1][2]：

1.ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶或聚核糖基聚合酶（PARP）：

這類酶參與DNA修復(fù)、基因表達(dá)、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞存活、染色體重建和基因穩(wěn)定性等；

2.環(huán)ADP核糖合成酶(cADPR synthases)環(huán)核糖聚合酶（cADP合酶）：

它是由一對(duì)細(xì)胞外酶組成，稱為淋巴細(xì)胞抗原CD38和CD157，它們以NAD為底物生成環(huán)ADP核糖（重要的鈣信號(hào)（calcium signaling）信使），在鈣穩(wěn)態(tài)維持方面和免疫應(yīng)答方面具有重要生理意義 ；

3，Ⅲ蛋白型賴氨酸去乙酰化酶Sirtuins：

它們是一類組蛋白去乙?；福?種不同的亞型（SIRT1-SIRT7)，在細(xì)胞抗逆性、能量代謝、細(xì)胞凋亡和衰老過程中具有重要作用。大量研究表明Sirtuins對(duì)代謝平衡的調(diào)節(jié)將直接影響到與代謝相關(guān)的各種疾病，如SIRT1 在利于輔酶I(NAD)的參與下調(diào)節(jié)組蛋白的乙酰化狀態(tài)，對(duì)增強(qiáng)心臟耐受氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)心肌能量代謝及抗衰老等起著重要作用。

衍生物

上世紀(jì)糙皮病肆虐，僅1915年1至10月，造成美國南加利福尼亞州1306人死亡。1916年，美國南部超過10萬人患此病，美洲大陸被恐懼籠罩。直到1937年，Conrad Elvehjem發(fā)現(xiàn)煙酸（Nicotinic aid，Na）與煙酰胺（Nicotinamide，Nam）可以治愈糙皮病，數(shù)以萬計(jì)的生命幸免于難。煙酸在體內(nèi)可快速轉(zhuǎn)化成煙酰胺，因此統(tǒng)稱為維生素B3，又稱維生素PP，是人體必需的13種維生素之一，對(duì)機(jī)體生理功能有著重要意義。隨著對(duì)維生素B3藥理功效的深入研究，發(fā)現(xiàn)攝入的維生素B3在人體肝臟中轉(zhuǎn)化為細(xì)胞氧化還原反應(yīng)中必不可少一種關(guān)鍵物質(zhì)——輔酶I（NAD），繼而發(fā)揮一系列生理功能[1]。在揭開輔酶I（NAD）神秘面紗過程中，4位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者作出了重大貢獻(xiàn)。1904年Sir Arthur Harden發(fā)現(xiàn)酵母中存在一種重要的輔助因子可以促進(jìn)發(fā)酵，將其命名為輔酶I。困于當(dāng)時(shí)的技術(shù)，輔酶I（NAD）未能得到分離純化，限制了進(jìn)一步的深入研究。直到20年代，Hans von Euler-Chelpin成功從酵母提取物中分離出輔酶I(NAD)，并發(fā)現(xiàn)其二核苷酸的基本結(jié)構(gòu)，大大加速了它的研究進(jìn)展。30年代，Otto Warburg和Christian發(fā)現(xiàn)了輔酶I（NAD）可以將氫離子轉(zhuǎn)移到其它分子物質(zhì)上，在氧化還原反應(yīng)中具有重要作用，正式拉開輔酶I（NAD）生理功能研究的序幕。隨后幾十年，大量研究揭示了輔酶I（NAD）及其代謝物在細(xì)胞功能方面具有重要作用。哺乳動(dòng)物體內(nèi)許多重要信號(hào)通路需要輔酶I參與，如DNA修復(fù)過程的聚腺苷二磷酸核糖化〔poly( ADPribosyl) ation〕、免疫應(yīng)答和g蛋白偶聯(lián)過程的單ADP核糖基化（mono-ADP-ribosylation）、細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)中環(huán)ADP核糖和煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（輔酶II) 的合成。此外，輔酶I（NAD）和它的衍生物在轉(zhuǎn)錄調(diào)控方面有著重要作用，它是酵母和哺乳動(dòng)物體內(nèi)的沉默信息因子2(Sir2)蛋白家族發(fā)揮去乙?；钚缘谋仨毜孜颷2]。

分布

在人體內(nèi)，細(xì)胞可利用色氨酸、煙酸、煙酰胺等作為前體，通過多步生化反應(yīng)生成輔酶I(NAD)。它是人體不可或缺的一種物質(zhì)，參與各類細(xì)胞功能的新陳代謝。細(xì)胞內(nèi)的輔酶I（NAD）含量在1mM內(nèi)，其中線粒體和細(xì)胞溶質(zhì)含有豐富的輔酶I（NAD），并且它在兩者間的含量因細(xì)胞而異[1]。在生理?xiàng)l件下，大部分輔酶I存儲(chǔ)于線粒體中（如心肌細(xì)胞中超過70%的輔酶I存儲(chǔ)于線粒體中）。如心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)含有穩(wěn)定和較高含量的輔酶I(NAD)，而細(xì)胞溶質(zhì)內(nèi)的輔酶I(NAD)含量少。在肝細(xì)胞內(nèi)，線粒體里輔酶I(NAD)含量只占總量的30-40%，大部分位于細(xì)胞溶質(zhì)中。在無線粒體的紅細(xì)胞中，細(xì)胞溶質(zhì)內(nèi)含有豐富的輔酶I。然而在外核苷酸酶類的作用下細(xì)胞外的輔酶I（NAD）含量非常低，但發(fā)揮重要的信號(hào)傳導(dǎo)作用。正常生物液體如血清中含量它的含量維持在0.1至 0.5μmol/L之間[3]。

生理功能

最初輔酶I（NAD）的生理功能集中在細(xì)胞物質(zhì)和能量代謝方面。它作為生物催化反應(yīng)必不可少的輔酶，參與上千種生理反應(yīng)，如細(xì)胞三羧酸循環(huán)（TCA）、脂肪β氧化等，在糖、脂肪、氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝利用過程中具有重要意義。尤其是線粒體內(nèi)的輔酶I（NAD）在TCA循環(huán)中接受電子傳遞還原成還原型輔酶I(NADH)，通過電子傳遞能夠抑制自由基生成，增加谷胱甘肽含量，抑制細(xì)胞色素C從線粒體釋放，同時(shí)作為電子傳遞鏈最重要的氫供體，1 mol輔酶I(NAD)可以生成3 mol ATP，是細(xì)胞生命活動(dòng)能量的重要來源。另外，輔酶I（NAD)在體內(nèi)的代謝物如輔酶II(NADP(H))、煙酰胺（NAM）、ADP核糖等物質(zhì)在人體細(xì)胞能量代謝、氧化壓力調(diào)節(jié)和信號(hào)通路傳遞方面有著重要作用。心臟、大腦、肌肉等高耗能組織中輔酶I的含量明顯大于其他組織。

近些年發(fā)現(xiàn)它作為輔酶I消耗酶（NAD 依賴型ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶）的唯一底物參與信號(hào)分子生成，參與多項(xiàng)生理功能。這類酶在體內(nèi)主要有三種：1.ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶或聚核糖基聚合酶（PARP）；2.環(huán)ADP核糖合成酶(cADPR synthases) ；3.III蛋白型賴氨酸去乙?；竤irtuins。這類酶將輔酶I（NAD ）作為底物分解成ADP核糖和煙酰胺（Nam），在不同細(xì)胞中發(fā)揮不同生理功能。如PARP位于多種細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)，當(dāng)自由基和氧化劑對(duì)細(xì)胞造成損傷時(shí)，DNA單鏈會(huì)發(fā)生斷裂，PARP會(huì)被激活。激活的PARP利用輔酶I(NAD )作為底物轉(zhuǎn)移ADP核糖基到目標(biāo)蛋白上，同時(shí)生成煙酰胺(Nam)，這些目標(biāo)蛋白參與DNA修復(fù)、基因表達(dá)、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞存活、染色體重建和基因穩(wěn)定性等多種功能。而環(huán)核糖聚合酶（cADP合酶）是由一對(duì)細(xì)胞外酶組成，這對(duì)外酶就是熟悉的淋巴細(xì)胞抗原CD38和CD157，它們以NAD為底物生成環(huán)ADP核糖——重要的鈣信號(hào)（calcium signaling）信使，在鈣穩(wěn)態(tài)維持方面和免疫應(yīng)答方面具有重要生理意義。Sirtuins是一種組蛋白去乙酰化酶，在哺乳動(dòng)物內(nèi)有7種不同的亞型（SIRT1-SIRT7)，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，在細(xì)胞抗逆性、能量代謝、細(xì)胞凋亡和衰老過程中具有重要作用。Sirtuins對(duì)代謝平衡的調(diào)節(jié)將直接影響到與代謝相關(guān)的各種疾病，如SIRT1 在輔酶I(NAD)的參與下調(diào)節(jié)組蛋白的乙?；癄顟B(tài)，對(duì)增強(qiáng)心臟耐受氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)心肌能量代謝及抗衰老等起著重要作用[4]。

健康的影響

在健康狀態(tài)下，哺乳動(dòng)物體內(nèi)輔酶I（NAD）濃度穩(wěn)定，維持各項(xiàng)細(xì)胞正常功能。體內(nèi)的輔酶I(NAD)濃度決定了細(xì)胞衰老的過程和程度，濃度下降會(huì)加速了細(xì)胞衰老過程[5]。在Wistar大鼠模型中發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)輔酶I（NAD ）含量和NAD:NADH 比值隨著年齡老化而顯著降低，同時(shí)伴隨脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)氧化增加，總抗氧化能力降低[6]。臨床試驗(yàn)中，受試者激烈運(yùn)動(dòng)時(shí)血液中的輔酶I濃度會(huì)降低，增加血液中輔酶I的濃度可以降低氧化性應(yīng)激導(dǎo)致的線粒體有氧呼吸抑制，增加電子轉(zhuǎn)移效率和ATP合成，減輕受試者疲勞程度[7]。

當(dāng)面臨急性創(chuàng)傷、炎癥、缺氧、輻射、化學(xué)毒物等因素時(shí)，體內(nèi)自由基大量增加，造成PARP過表達(dá)。大量激活的PARP會(huì)消耗細(xì)胞內(nèi)的輔酶I（NAD ），造成輔酶I缺乏。當(dāng)輔酶I缺乏時(shí)，體內(nèi)代謝功能受到影響，線粒體功能受到抑制，ATP生產(chǎn)減少，細(xì)胞能量不足，釋放凋亡信號(hào)激活細(xì)胞凋亡。另外一方面，其它輔酶I消耗酶受到影響，如SIRT1相應(yīng)信號(hào)通路受到抑制，細(xì)胞功能受到抑制。外源性補(bǔ)充輔酶I（NAD）可有效的恢復(fù)體內(nèi)含量，增強(qiáng)組織和細(xì)胞抗氧化能力，抑制凋亡信號(hào)，恢復(fù)細(xì)胞正常功能，抑制疾病進(jìn)展[8]。Laurent Mouchiroud等發(fā)現(xiàn)輔酶I(NAD)含量與年齡成負(fù)相關(guān)，通過增加輔酶I(NAD )含量可刺激Sirtuins的脫乙酰化，延緩與衰老相關(guān)的疾病及代謝問題。神經(jīng)纖維損傷過程中伴隨著輔酶I（NAD）含量降低，外源性補(bǔ)充它可以恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)輔酶I（NAD）的含量，進(jìn)而保護(hù)因功能退化和缺血引起的神經(jīng)纖維凋亡,發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用。因此，細(xì)胞內(nèi)保持充足的輔酶I（NAD ），對(duì)神經(jīng)功能退化和缺血性腦損傷有著預(yù)防和治療作用[9]。存在于細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核中的SIRT1和主要存在于線粒體中的SIRT3對(duì)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)具有重要作用。外源性給予輔酶I(NAD)后，細(xì)胞內(nèi)NAD含量得到有效提高，Sirtuins（如SIRT1和SIRT3）表達(dá)增多和活性增強(qiáng)，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。SIRT3大量存在于心臟和腎臟中，當(dāng)腎臟損傷和心肌細(xì)胞損傷時(shí)，它會(huì)被激活。通過給予輔酶I（NAD）,增加SIRT3活性，可顯著增加抗氧化劑、MnSOD 和過氧化氫酶表達(dá)，減輕氧化壓力介導(dǎo)的心肌細(xì)胞或腎臟細(xì)胞凋亡。高糖環(huán)境下誘導(dǎo)的腎系膜細(xì)胞肥大伴隨著輔酶I(NAD)含量降低，外源性補(bǔ)充可以有效恢復(fù)細(xì)胞中的輔酶I(NAD)濃度，并且阻止系膜細(xì)胞肥大反應(yīng)，這種抗肥大作用于Sirtuins-AMPK-mTOR 通路有關(guān)[10]。在腎臟細(xì)胞中，SIRT1 激活能夠抑制腎臟纖維化、降低順鉑引起的腎細(xì)胞凋亡，同時(shí)伴隨著活性氧自由基（ROS）水平降低[11]。另外研究發(fā)現(xiàn)激活SIRT1可通過p53去乙?；柚鼓I系膜細(xì)胞凋亡，保護(hù)腎臟細(xì)胞[12]。輔酶I(NAD) 通過SIRT3-LKB1-AMP 通路降低心肌細(xì)胞內(nèi)氧化物水平而抑制心肌肥厚。血管緊張素II（Ang II）通過NADPH 氧化酶增加細(xì)胞內(nèi)ROS 的水平，調(diào)節(jié)心肌成纖維細(xì)胞的增殖和膠原代謝，引起心肌重構(gòu)。SIRT1 可以通過PGC-1α 抑制NADPH 氧化酶的表達(dá)，也可通過去乙?；饔眉せ頕oxo3a 基因，F(xiàn)oxo3a 激活后可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Mn-SOD mRNA 和蛋白的表達(dá)，提高M(jìn)n-SOD 酶活性和酶含量，降低細(xì)胞內(nèi)ROS 水平[13]。

  共2張

輔酶I(NAD)具有重要生理意義

輔酶I（NAD）對(duì)機(jī)體免疫能力有重要作用。在應(yīng)激氧化壓力和和炎癥反應(yīng)時(shí)，線粒體內(nèi)的輔酶I可以從細(xì)胞內(nèi)釋放出來[14]。在細(xì)胞壓力或者炎癥情況下，輔酶I會(huì)通過溶解或非溶解機(jī)制釋放到細(xì)胞外。如急性炎癥情況下，輔酶I（NAD）會(huì)被大量釋放到炎癥組織（含量可達(dá)1–10 μm），隨著細(xì)胞外的輔酶I（NAD）濃度升高，免疫細(xì)胞會(huì)向炎癥病灶聚集。作為一種中性粒細(xì)胞存活因子，輔酶I(NAD)可以顯著降低炎癥反應(yīng)中的人中性粒細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)中性粒細(xì)胞存活時(shí)間[15]。在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，輔酶I 能對(duì)抗輻射引起外周血白細(xì)胞的下降，降低受照小鼠骨髓細(xì)胞的凋亡率，增加受照小鼠的存活率[16]。輔酶I（NAD）具有激活和促進(jìn)先天免疫細(xì)胞成熟、產(chǎn)生抗炎因子和抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等作用，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，顯著抑制小鼠MCA纖維肉瘤、惡性黑色素瘤、EL4淋巴瘤的增長(zhǎng)[17]。此外，細(xì)胞內(nèi)的的輔酶I可通過激活免疫細(xì)胞促進(jìn)腫瘤壞死因子（TNF）合成[18]。

參考資料

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