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作者：蘇逸 金文婷 馬玉燕 審閱：胡必杰 潘玨 一、病史簡介 男性，39歲，上海人，2018-11-28入住中山醫(yī)院感染病科 主訴：反復(fù)咳嗽咳痰20余天 現(xiàn)病史： 2018-11-06 無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽咳痰，咳嗽較為劇烈，黃膿痰，量較多，伴輕度畏寒，無明顯發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無胸悶、氣促。至社區(qū)醫(yī)院予感冒藥對癥治療無明顯改善。 2018-11-11 當(dāng)?shù)夭閃BC 13.3*10^9/L，N% 81.8%，CRP 34.6mg/L，口服頭孢類藥物治療效果欠佳，并出現(xiàn)一次頭痛，較為劇烈，無明顯惡心嘔吐，無發(fā)熱。兩天后再次就診，改用阿奇霉素口服治療，但仍咳嗽，痰量較前減少。 2018-11-15 至某三級醫(yī)院門診查血 WBC 11.81*10^9/L，N 76%，胸片示右下肺炎癥（右下肺野可見片絮狀模糊影），予頭孢替安+左氧氟沙星抗感染治療9天。11-23復(fù)查血WBC 11.56*10^9/L，N 74.8%，CRP 0.95mg/L；查胸部CT示右肺上下葉肺炎，右肺下葉為著伴局部實變。11-24予拜復(fù)樂0.4g qd*2d。 2018-11-26 至三級醫(yī)院住院診治。復(fù)查血WBC 10.54*10^9/L，N 72.3%，CRP 8.8mg/L，PCT 0.02ng/ml；血隱球菌乳膠凝集試驗：陽性（1:320）；真菌（1-3）-β-D葡聚糖和GM試驗均陰性?？紤]隱球菌感染可能，行腰椎穿刺術(shù)：腦脊液壓力125mmH2O，腦脊液常規(guī)、生化、免疫、抗酸桿菌和墨汁染色找隱球菌，均無異常發(fā)現(xiàn)。 11-27予拜復(fù)樂 0.4g+氟康唑0.4g抗感染治療。因咳嗽劇烈，11-28為進(jìn)一步診治轉(zhuǎn)至中山醫(yī)院感染病科。
既往史：體健。否認(rèn)生食海鮮肉類、活禽寵物飼養(yǎng)史，否認(rèn)接觸霉變物質(zhì)、疫區(qū)駐留史。 二、入院檢查（2018-11-28） 【體格檢查】 【實驗室檢查】 血常規(guī)： WBC 9.49*10^9/L，N%：79.6%， HB 148g/L，PLT 334*10^9/L 炎癥標(biāo)志物：PCT：0.02ng/ml，CRP 10.1mg/L，ESR 61mm/H； 尿糞常規(guī)、肝腎功能：均正常 腫瘤標(biāo)志物、凝血功能、甲狀腺功能（-） 自身抗體、免疫球蛋白、補體、細(xì)胞免疫：（-） G試驗：陰性 隱球菌莢膜抗原：1：320 T-SPOT A/B ： 1/0 呼吸道九聯(lián)檢：陰性 血氣分析：PH 7.4， PaO2 74mmHg，PaCO2 44mmHg，SPO2 95%
【輔助檢查】 11-28 胸部CT：右下肺炎性病變 11-28 心臟彩超：未見明顯異常
三、臨床分析 患者中年男性，既往體健，急性病程，臨床表現(xiàn)主要為劇烈咳嗽，無發(fā)熱，實驗室檢查提示炎癥標(biāo)記物輕度升高，肺部影像學(xué)表現(xiàn)為右下葉炎癥伴部分實變，多種抗菌藥物治療效果不佳，間隔5天胸部CT示肺部病灶無明顯變化，病原學(xué)檢查顯示血隱球菌莢膜抗原陽性（1:320）。疾病診斷考慮如下： 社區(qū)獲得性肺炎：患者有咳嗽，病初有黃痰，雖無發(fā)熱，但血WBC和中性粒細(xì)胞、CRP升高，胸部CT示右下肺炎癥伴部分實變，因此社區(qū)肺炎首先考慮。社區(qū)肺炎常見病原體包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，以及非典型病原體如肺炎支原體和衣原體等，但患者外院已使用頭孢類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類藥物，咳嗽仍較劇烈，隨訪CT示肺部病灶無明顯變化，常見病原體引起的社區(qū)肺炎可能性小。 肺隱球菌感染：患者血隱球菌莢膜抗原兩次陽性，均為1:320，隱球菌感染可以成立。患者劇烈咳嗽，胸部CT示右下肺大片炎癥伴實變，外院腦脊液檢查無異常發(fā)現(xiàn)，也無發(fā)熱等毒性癥狀，多種抗菌藥物（未使用抗真菌）治療效果不佳，因此可考慮肺隱球菌感染，本病常表現(xiàn)為多發(fā)甚至單發(fā)結(jié)節(jié)，但少數(shù)病例可為肺片狀滲出和實變，經(jīng)支氣管鏡或經(jīng)皮穿刺肺活檢可明確診斷。 其他疾?。翰〕讨卸拘园Y狀不明顯，胸部CT提示疾病進(jìn)展較為緩慢，因此肺部病灶需要考慮其他低度毒力病原體如諾卡菌、非結(jié)核分枝桿菌（NTM）等引起的感染。此外，肺淋巴瘤或機(jī)化性肺炎等非感染性疾病也需要考慮。確診有賴于肺活檢進(jìn)行相關(guān)病原學(xué)或組織病理學(xué)檢查。但鑒于患者目前已經(jīng)有肺隱球菌感染較合理的解釋，因此這些疾病可暫不予考慮。
四、進(jìn)一步檢查、診治過程和治療反應(yīng) 2018-11-29 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，活檢組織送病理、微生物培養(yǎng)和mNGS。并開始予氟康唑（大扶康）600mg qd 抗隱球菌治療。 2018-12-01 肺組織培養(yǎng)：新生隱球菌。 2018-12-01 肺組織病理：符合隱球菌感染。 2018-12-05 隱球菌藥敏結(jié)果（MIC）：兩性霉素B＜=0.5，氟康唑 4，伊曲康唑 0.25，伏立康唑 0.125 2018-12-06 肺組織（11-29采樣）mNGS回報：新生隱球菌，核酸序列數(shù)2924（因為是免費檢測標(biāo)本，所以測試周期較長） 2018-12-07 抽血送氟康唑谷濃度送檢，12-11回報16.8mg/L。
2018-12-13 復(fù)查胸部CT：右肺上葉病灶較前增大，右下肺葉病灶與前相仿。抗真菌治療2周，效果不佳，是療程未到？繼續(xù)原方案治療還是是增加氟康唑劑量？聯(lián)合氟胞嘧啶？還是改為兩性霉素B？經(jīng)與患者溝通后，考慮兩性霉素B療程長，副反應(yīng)較多，患者及家屬存在較多顧慮，與患者反復(fù)溝通后，結(jié)合患者隱球菌藥敏氟康唑MIC和氟康唑谷濃度，調(diào)整抗真菌方案為：氟康唑（大扶康）800mg qd+氟胞嘧啶1.5g qid。 2018-12-28 復(fù)查胸部CT：右肺上葉、右肺下葉病灶較前均明顯吸收。 2019-01-02 復(fù)查隱球菌莢膜抗原滴度 1：1280。01-03 因肺內(nèi)病灶明顯吸收、咳嗽癥狀好轉(zhuǎn)，故囑出院，門診繼續(xù)氟康唑800mg +氟胞嘧啶1.5g qid治療。 2019-02-01 復(fù)查胸部CT示右肺病灶較前片明顯吸收。 2019-02-20 復(fù)查隱球菌夾膜抗原滴度：1：160，繼續(xù)氟康唑+氟胞嘧啶治療中。目前已無咳嗽，CRP 1.0mg/L，ESR 13mm/H。
治療后反應(yīng) 
五、最后診斷與診斷依據(jù) 最后診斷： 肺隱球菌病 診斷依據(jù)： 患者免疫功能正常的中年男性，急性起病，主要表現(xiàn)為劇烈咳嗽，全身毒性癥狀不明顯，炎癥標(biāo)記物（ESR和CRP）輕度升高，血隱球菌莢膜抗原陽性且滴度較高（1:160-1280)，經(jīng)皮肺穿刺活檢病理顯示肉芽腫性病變，PAS、六胺銀(+)，符合隱球菌感染，組織培養(yǎng)為新生隱球菌，使用較大劑量氟康唑(800mg qd)聯(lián)合氟胞嘧啶治療后肺部病灶明顯吸收，故肺隱球菌病診斷成立?；颊咂鸩r伴有頭痛，外院行腰穿除外顱內(nèi)受累，入院后未再頭痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及無依據(jù)。 六、經(jīng)驗與體會 肺隱球菌病是免疫抑制患者的常見感染，有報道其發(fā)病率可高達(dá)5%，而在免疫功能正常人群較為罕見，發(fā)病率僅為（0.4-0.9）/10萬。 肺隱球菌感染的常見表現(xiàn)為肺部多發(fā)結(jié)節(jié)病灶。對于單發(fā)結(jié)節(jié)或者大片肺部炎癥或?qū)嵶儽憩F(xiàn)者，臨床容易誤診漏診。中山醫(yī)院感染病科近3年收治了約100例免疫功能正常的肺隱球菌病，其中大葉性肺炎樣改變的占到約1/3，提示本病在免疫功能正常人群中可能也并非罕見。 對于肺部病變表現(xiàn)為實變，臨床毒性癥狀不明顯、炎癥標(biāo)記物正?；騼H輕度升高，與肺炎病變范圍和嚴(yán)重程度不相匹配，尤其是病變進(jìn)展較緩慢、常規(guī)抗感染治療效果不佳時，臨床醫(yī)生在鑒別診斷時應(yīng)考慮到肺隱球菌病之可能性。 對于免疫功能正?；颊叩妮p到中度肺隱球菌病，IDSA指南推薦使用氟康唑400mg qd，必要時可增加劑量。該患者入院后使用氟康唑600mg qd 的方案，但治療效果不佳，對繼續(xù)使用氟康唑治療是否有效產(chǎn)生了懷疑，欲調(diào)整方案為兩性霉素B+氟胞嘧啶，與患者充分溝通后患者及家屬對使用兩性霉素B存在很深的顧慮，故根據(jù)藥敏結(jié)果（氟康唑的MIC為4.0mg/L）和血液中氟康唑谷濃度較低（16.8mg/L） ，我們將氟康唑（大扶康）加大劑量至800mg qd，同時聯(lián)合氟胞嘧啶1.5g qid，獲得較滿意效果。故對于氟康唑治療效果不佳的肺隱球菌病，首先需考慮氟康唑劑量是否足夠？是否可選擇聯(lián)合氟胞嘧啶治療？同時建議盡量積極進(jìn)行組織的真菌培養(yǎng)、藥敏試驗以及血液氟康唑濃度監(jiān)測，以指導(dǎo)臨床準(zhǔn)確選擇抗菌藥物品種和給藥劑量。 中國侵襲性真菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHIF-NET）：2010-2014年收集的645株新生隱球菌氟康唑敏感率74.1%，劑量依賴敏感率16.3%，耐藥率為9.7%；伏立康唑敏感率為99.4%。因此在臨床治療肺隱球菌病的過程中，可能出現(xiàn)使用常規(guī)劑量效果不佳的情況，此時應(yīng)考慮劑量依賴性菌株或耐藥菌株。根據(jù)藥敏結(jié)果，對于劑量依賴性菌株，建議增加氟康唑的劑量；對于耐藥菌株，可直接使用兩性霉素B。 指南不推薦將隱球菌莢膜抗原滴度作為評判療效和療程的參考依據(jù)。本例患者出院時肺部病灶明顯吸收，炎癥標(biāo)記物顯著下降，但莢膜抗原滴度反而明顯升高，我們評估后認(rèn)為抗感染有效。繼續(xù)使用大劑量氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶治療，2個月后隨訪，莢膜抗原滴度出現(xiàn)下降。
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