腸道菌群是一個(gè)被遺忘的“器官”，其在宿主消化營養(yǎng)免疫發(fā)育等諸多方面發(fā)揮著極為重要的作用。0-3歲是嬰幼兒腸道菌群建立的關(guān)鍵時(shí)間窗，其與腸道免疫系統(tǒng)的成熟同步，是形成免疫耐受的重要時(shí)期。如果這一時(shí)期腸道菌群發(fā)生紊亂，容易導(dǎo)致免疫耐受破壞，引起嬰幼兒過敏性疾病。近年來，流行病學(xué)調(diào)查和實(shí)驗(yàn)研究提示嬰幼兒早期腸道菌群紊亂與過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。以下綜述來自hcode科研團(tuán)隊(duì)的閱讀推薦，文章就嬰幼兒常見過敏性疾病如特應(yīng)性皮炎、食物過敏、哮喘、過敏性鼻炎等與腸道菌群的相關(guān)性進(jìn)行闡釋。

2004年世界過敏組織（World Allergy Organization，WAO）針對(duì)全球過敏展開了一項(xiàng)調(diào)查，調(diào)查結(jié)果于2006年公布：在33個(gè)國家進(jìn)行的過敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示這些國家的13.9億人口中，約22％患有不同種類的過敏性疾病。過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展有著一定的自然規(guī)律，嬰幼兒最早出現(xiàn)的過敏問題是特應(yīng)性皮炎和食物過敏，可持續(xù)數(shù)年，并逐步發(fā)展成過敏性鼻炎和哮喘。本研究就腸道菌群與嬰幼兒過敏性疾病的關(guān)系，以及幾種常見的兒童過敏性疾病作一綜述。

一、腸道菌群的建立及生物學(xué)意義

新生兒剛出生時(shí)胎糞是無菌的，出生后大約2h即可從腸道檢出大腸埃希菌、腸球菌、葡萄球菌等，即微生物開始在腸道定植，最終形成以厭氧菌為優(yōu)勢(shì)菌的菌群結(jié)構(gòu)，此過程一般需３年左右的時(shí)間。伴隨著腸道菌群的定植，宿主的黏膜屏障和免疫系統(tǒng)也在發(fā)育成熟，主要體現(xiàn)在出生后腸上皮細(xì)胞增殖增強(qiáng)，淋巴細(xì)胞開始遷移分化。出生后到脫奶期（0-1歲）是Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）介導(dǎo)的免疫耐受形成的關(guān)鍵時(shí)間窗，期間腸道菌群的異常定植會(huì)導(dǎo)致TLR表達(dá)異常，免疫耐受無法正常形成。嬰幼兒腸道菌群的建立受分娩方式、喂養(yǎng)方式、環(huán)境衛(wèi)生和抗生素應(yīng)用等多種因素的影響。健康成人腸道棲息著約1014個(gè)細(xì)菌，多達(dá)近1000-1015種細(xì)菌。腸道菌群承載著人類后天獲得基因，參與人類正常生理和疾病病理過程，是被遺忘的特殊器官。生理狀態(tài)下，腸道菌群的功能主要體現(xiàn)在以下方面。

（１）維持和增強(qiáng)腸道黏膜屏障：腸道內(nèi)的共生菌通過占位性保護(hù)效應(yīng)、營養(yǎng)代謝產(chǎn)生有機(jī)酸和拮抗作用發(fā)揮生物屏障功能。

（２）促進(jìn)固有和獲得性免疫的發(fā)育成熟：腸道菌群能夠通過不斷刺激局部或著全身免疫應(yīng)答來促進(jìn)腸黏膜相關(guān)淋巴組織（gut-associated lymphoid tissues, GALT）的發(fā)育，可激發(fā)Th1免疫應(yīng)答，平衡Th1／Th2，共生菌DNA特定的CpG基序能刺激Th1細(xì)胞分化。

（３）刺激腸道分泌sIgA：sIgA黏附于腸道黏液層，阻止病原微生物的黏附并促使其隨腸道蠕動(dòng)排出體外。

（４）參與免疫耐受的形成。腸道共生菌通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NFκB的活性（普氏糞桿菌），或通過抑制NFκB的抑制劑IκB的磷酸化、泛素化、降解，或通過促進(jìn)NFκB的亞基RelA出核，減弱其轉(zhuǎn)錄因子功能（多形擬桿菌），從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的作用。

二、過敏性疾病的發(fā)生機(jī)制

過敏性疾病的發(fā)生是由遺傳（內(nèi)因）因素和環(huán)境（外因）因素兩者相互作用的結(jié)果。近年來過敏性疾病的發(fā)病率顯著升高，這顯然已經(jīng)不能簡單地用遺傳因素來解釋。Strachan提出的“衛(wèi)生假說”認(rèn)為，生命早期因缺少細(xì)菌、病毒、寄生蟲等微生物的接觸，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，進(jìn)而增加了患過敏性疾病的可能性。細(xì)菌和病毒感染引發(fā)的自然免疫可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放，胎兒及初生時(shí)免疫反應(yīng)以Th2為主，隨著出生后環(huán)境中抗原的刺激，免疫反應(yīng)逐漸向Th1轉(zhuǎn)化，達(dá)到“Th1／Th2平衡”。如今隨著家庭大小、生長環(huán)境、個(gè)人衛(wèi)生、生活方式的不斷改善，“過度衛(wèi)生”的環(huán)境使得嬰幼兒受環(huán)境中抗原刺激的機(jī)會(huì)減少，造成機(jī)體免疫反應(yīng)向Th2偏移，分泌的IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子增多，刺激Ｂ細(xì)胞產(chǎn)生IgE，使嗜酸性粒細(xì)胞增殖活化，釋放炎癥和細(xì)胞因子，導(dǎo)致過敏性疾病的發(fā)生。

近年來無論是Th2介導(dǎo)的過敏性疾病，還是Th1介導(dǎo)的自身免疫性疾病的發(fā)病率都有所上升，經(jīng)典的“衛(wèi)生假說”并不能很好地解釋這個(gè)現(xiàn)狀。RooK提出的“老朋友假說”，其中“老朋友”指哺乳動(dòng)物在經(jīng)過長期進(jìn)化后體內(nèi)存活下來的相對(duì)無害的微生物，這些微生物對(duì)DC的成熟起關(guān)鍵作用，成熟的DC產(chǎn)生TGF-β和IL-10促進(jìn)調(diào)節(jié)性Ｔ細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）的分化，而Treg具有免疫抑制作用，從而使“老朋友”免受宿主免疫系統(tǒng)的殺滅，同時(shí)宿主對(duì)自身細(xì)胞、腸內(nèi)容物、過敏原等產(chǎn)生耐受。

有研究者提出“菌群學(xué)說”，認(rèn)為工業(yè)化國家抗生素的使用和飲食結(jié)構(gòu)的變化影響腸道正常菌群的定植，進(jìn)而影響腸道菌群介導(dǎo)的免疫耐受的形成，導(dǎo)致變應(yīng)性氣道疾病的發(fā)病率升高。最近發(fā)現(xiàn)Th17是CD4+效應(yīng)Ｔ細(xì)胞的亞群，能分泌促炎因子IL-17，在過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。“Treg／Th17平衡”被打破是目前認(rèn)為過敏性疾病乃至自身免疫性疾病發(fā)病的重要因素。另外皮膚屏障功能的損壞與過敏性疾病的發(fā)生也相關(guān)。

三、兒童過敏性疾病

早年Bergmann提出過敏進(jìn)程（allergic march）概念，指出過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展具有年齡特征，伴隨著年齡的增長，過敏癥狀可能得到緩解也可能被其它癥狀所替代。嬰幼兒最早出現(xiàn)的過敏是食物過敏和特應(yīng)性皮炎，１歲以后逐漸得到緩解，繼而出現(xiàn)哮喘，哮喘發(fā)病率在學(xué)齡期達(dá)到高峰，到青春期哮喘可能得到暫時(shí)性緩解，但是會(huì)出現(xiàn)過敏性鼻炎，可能持續(xù)數(shù)年。

（一）食物過敏

食物過敏（food allergy，F(xiàn)A）是指機(jī)體針對(duì)攝入的食物抗原產(chǎn)生的一種有害的免疫反應(yīng)。在西方國家約有6％的未成年人受到食物過敏的影響。食物過敏可分為：（１）IgE介導(dǎo)的食物過敏；（２）非IgE介導(dǎo)的食物過敏；（３）兩者混合型食物過敏。IgE介導(dǎo)的食物過敏占大多數(shù)，發(fā)病機(jī)制較明確：機(jī)體暴露于過敏原，產(chǎn)生特異性IgE，結(jié)合在肥大細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞表面，當(dāng)抗原再次刺激時(shí)，效應(yīng)細(xì)胞脫顆粒，釋放各種介質(zhì)，引起過敏反應(yīng)。胃腸黏膜免疫系統(tǒng)包括抗擊病原體，識(shí)別無害的食物蛋白，允許共生菌的定植。一旦這種平衡被打破，口服耐受就無法正常形成，導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生?？诜褪艿男纬傻靡嬗谕暾奈改c黏膜屏障，胃腸黏膜屏障包括生理屏障和免疫屏障。生理屏障包括阻止食物抗原通過的組織（如：單層上皮細(xì)胞及其表面的黏液層、小腸絨毛、內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接等）和降解食物抗原的成分（如：胃酸、膽鹽、消化酶等）。免疫屏障包括天然免疫反應(yīng)（如：上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和TLR等）和獲得性免疫反應(yīng)（如：上皮和固有層淋巴細(xì)胞、PP結(jié)、sIgA和細(xì)胞因子等）。

腸道菌群在維持和增強(qiáng)胃腸黏膜屏障功能中起著重要作用。首先，腸道共生菌提供了生物屏障，其次，腸道菌群能促進(jìn)Th1細(xì)胞因子的分泌，使Th1／Th2得到平衡，此外還能通過增強(qiáng)PP結(jié)分泌sIgA來加速抗原的清除。無菌小鼠中，發(fā)現(xiàn)腸道sIgA分泌減少，GALT發(fā)育缺陷，PP結(jié)和腸系淋巴結(jié)都發(fā)育較小。Sudo等研究發(fā)現(xiàn)無菌小鼠在灌喂卵清蛋白（ovalbumin，OVA）后不能產(chǎn)生抗OVA-IgE應(yīng)答的抑制，而普通小鼠可產(chǎn)生，給無菌小鼠定植嬰兒雙歧桿菌后能恢復(fù)其抑制作用，但僅在新生小鼠有效，年齡大的小鼠則無效，說明腸道菌群在口服耐受形成中起著重要作用。

與健康兒童相比，食物過敏兒童腸道中益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌較低，而需氧菌如大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌較多。也有研究揭示腸道菌群整體多樣性的改變并不是引起食物過敏的關(guān)鍵因素，特定菌群的改變才是引起食物過敏的重要因素：過敏患兒糞便中擬桿菌、變形菌、放線菌數(shù)量減少，而厚壁菌數(shù)量增多。

也有一些前瞻性研究，Kal-liomaki等對(duì)20例瑞典和24例愛沙尼亞兒童進(jìn)行了為期１年的菌群測(cè)定，并且跟蹤隨訪了２年，發(fā)現(xiàn)日后出現(xiàn)過敏的兒童在１年里雙歧桿菌的數(shù)量持續(xù)性低于正常兒童，３個(gè)月時(shí)梭菌屬數(shù)量增多，６個(gè)月時(shí)金黃色葡萄球菌數(shù)量增多。這些研究結(jié)果表明，腸道菌群結(jié)構(gòu)改變是引起食物過敏的重要因素。雙歧桿菌、乳桿菌是大家熟知的益生菌，它們能刺激sIgA的分泌，sIgA是腸黏膜免疫的重要組成成分。

脆弱擬桿菌能夠刺激TGF-β的分泌，在修復(fù)腸上皮細(xì)胞中起作用。Hooper等首次給無菌小鼠單獨(dú)定植多形擬桿菌后，發(fā)現(xiàn)宿主轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，其中包括CRP導(dǎo)管蛋白，一種加速修復(fù)腸表皮細(xì)胞損傷的蛋白，提示腸道微生物在維護(hù)腸黏膜屏障功能上起作用。

（二）特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）也稱異位性皮炎、濕疹，是一種皮膚慢性特應(yīng)性炎癥反應(yīng)。發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前還不明確，一般認(rèn)為是在遺傳和（或）環(huán)境因素的共同作用下，使機(jī)體皮膚屏障功能破壞或引起機(jī)體免疫反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生。在西方國家，10％-20％的兒童患有特應(yīng)性皮炎，并且這個(gè)比率還再逐年上升。特應(yīng)性皮炎可分為兩種形式：70％-80％的患者是IgE介導(dǎo)；20％-30％的患者是非IgE介導(dǎo)。

國內(nèi)很多橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性皮炎患兒糞便中雙歧桿菌、乳酸桿菌較正常兒童少，大腸埃希菌多。Abrahamsson等進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)特應(yīng)性皮炎患兒在１個(gè)月時(shí)腸道菌群的多樣性較正常兒童低，且擬桿菌低于正常兒童，12個(gè)月時(shí)變形菌低于正常兒童。結(jié)果提示兒童早期腸道菌群多樣性的改變與特應(yīng)性皮炎的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)擬桿菌具有抗炎屬性，脆弱擬桿菌表達(dá)的多聚糖A（PSA）能刺激IL-10的產(chǎn)生，阻止炎癥反應(yīng)；多形擬桿菌能夠調(diào)節(jié)宿主基因的轉(zhuǎn)錄，上調(diào)Sprr2a的表達(dá)，Sprr2a是一種參與皮膚屏障功能的蛋白，其次還能調(diào)節(jié)CD4+Ｔ細(xì)胞與Foxp3+Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，從而誘導(dǎo)黏膜免疫耐受的形成。雙歧桿菌也被發(fā)現(xiàn)與特應(yīng)性皮炎相關(guān)，特應(yīng)性皮炎患兒的雙歧桿菌數(shù)明顯低于正常兒童，還有研究發(fā)現(xiàn)口服雙歧桿菌，能刺激Th1細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使宿主免疫向Th1偏移。

（三）哮喘

哮喘（asthma）是以氣道黏膜慢性炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征，由細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、遺傳和環(huán)境等因素共同作用引起的慢性疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有多達(dá)300萬人忍受著過敏性哮喘的困擾，哮喘發(fā)生在所有年齡，所有種族中，并呈現(xiàn)不斷增加的趨勢(shì)。Th1／Th2失衡、Th2優(yōu)勢(shì)應(yīng)答是哮喘發(fā)生的關(guān)鍵性機(jī)制，其次Th17、Treg和DC也參與其中。研究發(fā)現(xiàn)哮喘病人中IL-17A升高，IL-23是Th17分泌IL-17所必需，IL-23／Th17軸也是目前流行的哮喘發(fā)生機(jī)制之一。

哮喘患者和正常人的腸道菌群不同，大量服用抗生素或剖腹產(chǎn)嬰兒在菌群結(jié)構(gòu)遭到破壞的同時(shí)也容易得哮喘等過敏性疾病。兒童腸道早期艱難梭菌的異常定植與日后發(fā)生哮喘相關(guān)。乳桿菌可以通過TLR傳遞信號(hào)給DC，誘導(dǎo)其產(chǎn)生IL-10，促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化。柔嫩梭菌能刺激Ｂ細(xì)胞誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的分化，提高IL-10和TGFβ水平，抑制炎癥因子，從而降低哮喘的發(fā)生率。Maslowski等發(fā)現(xiàn)由共生菌發(fā)酵而來的短鏈脂肪酸（SCFA）能夠通過結(jié)合GPR43來減弱哮喘引起的炎癥反應(yīng)。細(xì)菌DNA特異的CpG基序能誘導(dǎo)IL-12、IFN-γ的產(chǎn)生，分支桿菌可能含有此類結(jié)構(gòu)。

（四）過敏性鼻炎

過敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是以鼻腔黏膜嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為特征的慢性炎癥，表現(xiàn)為季節(jié)性或常年性鼻塞、噴嚏、流涕。過敏性鼻炎在全球大多數(shù)國家流行，并在兒童和青年中發(fā)病率較高，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，國際兒童哮喘和變態(tài)反應(yīng)研究組織（ISAAC）對(duì)世界56個(gè)國家的45萬兒童進(jìn)行調(diào)查，得出過敏性鼻炎的患病率為11.4％-39.7％。

過敏性鼻炎與哮喘的發(fā)病機(jī)制有相似之處，兒童過敏性鼻炎與隨后出現(xiàn)的哮喘密切相關(guān)。有10％-40％的過敏性鼻炎患者兼患有哮喘，而哮喘患者中同時(shí)患有過敏性鼻炎的患者比例也高達(dá)80％。

四、結(jié)語

        近年來，全球過敏性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，影響著人們的身心健康，尤其是對(duì)嬰幼兒危害更大。腸道菌群通過維持和增強(qiáng)腸黏膜屏障功能、促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)育、刺激腸道分泌sIgA、參與免疫耐受形成等機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，維持宿主的健康。大量的流行病學(xué)調(diào)查、臨床研究、人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，過敏性疾病患兒的腸道菌群構(gòu)成和正常兒童有著明顯差異，生命早期腸道菌群的紊亂先于過敏性疾病的發(fā)生。

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