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通知：成功報名參加2019第二屆腫瘤免疫治療技術研討會的用戶，在大會現(xiàn)場可獲贈由醫(yī)麥客傳媒旗下星耀研究院出品的《CAR-T細胞治療產業(yè)研究報告-2019V1.1版》一本。限量500冊！?。?/strong> 2019年3月17日/醫(yī)麥客 eMedClub/--近年來，免疫檢查點抑制劑和基因工程T細胞的過繼轉移已成為癌癥的新型治療方式。免疫檢查點阻滯劑只對部分患者有效，而我們目前了解失敗原因的能力仍非常有限。TAM最近作為誘導腫瘤部位免疫抑制的重要機制引起了關注。 巨噬細胞是先天性免疫的關鍵效應細胞，并且具有強大的吞噬作用。它也是腫瘤微環(huán)境的主要組成部分，協(xié)調免疫的各個方面，與腫瘤的排斥、促進和轉移密切相關。 通常，機體的免疫系統(tǒng)可以識別并且殺傷腫瘤細胞，但是腫瘤細胞的偽善能力往往使得巨噬細胞成功“策反”。在一些情況下，巨噬細胞可占腫瘤總重量的高達50％，并且它們的豐度與大多數(shù)癌癥中的不良臨床結果相關。 腫瘤相關巨噬細胞(TAM)一開始要么是組織駐留巨噬細胞(起源于胚胎卵黃囊，在發(fā)育過程中扮演組織特異性角色)，要么是單核細胞(出生在骨髓中，在血液中循環(huán)，直到成年后被吸收到組織中)。腫瘤分泌信號分子，如集落刺激因子1 (CSF-1)和CC趨化因子配體2 (CCL2)，吸引單核細胞和組織駐留巨噬細胞，并將這些細胞轉化為支持癌癥的TAM表型。 TAM對腫瘤免疫的直接和間接調節(jié)作用（圖片來源：Nature reviews | Immunology） ANG2, 血管生成素2; ARG1, 精氨酸酶1; CAF, 癌癥相關成纖維細胞; CCL, CC-趨化因子配體; VEGFA, 血管內皮生長因子A. a | TAM可通過三種不同的機制直接抑制細胞毒性T淋巴細胞(CTL)反應，包括： - 免疫檢查點分子的表達，如程序性細胞死亡1配體1(PDL1)； - 抑制性細胞因子，如IL-10和轉化生長因子-β(TGFβ)的產生及其代謝活動，包括耗盡代謝物(如L-精氨酸)和活性氧(ROS)的產生。 b | TAM還可以通過控制免疫微環(huán)境間接抑制T細胞應答，包括： - 募集免疫抑制群體(例如Treg細胞)，或抑制刺激性群體(例如樹突狀(DC)細胞)； - 通過調節(jié)血管結構和調節(jié)細胞外基質(ECM)和趨化因子環(huán)境從腫瘤內區(qū)域排除T細胞，從而抑制T細胞募集。 目前處于臨床試驗的一些抗TAM藥物（圖片來源：NATURE REVIEWS |DRUG DISCOVERY） 2017年5月，馬薩諸塞州綜合醫(yī)院(MGH)研究人員證明了一種令人驚訝的抗免疫檢查點阻滯機制，并發(fā)表在Science Translational Medicine的論文中。他們在幾種癌癥小鼠模型中注射了被標記的PD-1抗體，活體成像顯示：給藥的幾分鐘內，PD-1抗體如預期的那樣與腫瘤周圍的T細胞結合，但很快地，TAM從T細胞中捕獲了這些抗體，從而使它們失活。 TAM“搶奪”本已與T細胞結合的PD-1抗體（視頻來源：Science Translational Medicine） 也許并不奇怪，當與免疫療法結合時，巨噬細胞拮抗劑顯示出組合功效，包括與其他檢查點抑制劑的聯(lián)合。目前正在進行這些組合的臨床試驗。 臨床試驗中的聯(lián)合療法（圖片來源：Nature reviews | Immunology） CD47-SIRPα “別吃我”信號 巨噬細胞的吞噬活性受激活(“吃”)和抑制(“不吃”)信號的調節(jié)。CD47是一種廣泛表達的跨膜糖蛋白，作為一種關鍵的抑制信號，通過與巨噬細胞表面的信號調節(jié)蛋白α(SIRPα)結合來抑制吞噬作用。 2009年，斯坦福大學的Irving Weissman教授在同期Cell上刊登兩篇文章，詳細的闡述了分布在細胞表面的CD47的作用，發(fā)現(xiàn)了“don’t eat me(不要吃我)”的信號。他的研究小組發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的癌細胞表面都有高水平的CD47分子，CD47通過與巨噬細胞表面與一種名為SIRPα的蛋白質結合，抑制了它們殺死癌細胞的能力。 癌細胞為了保護自己，在表面布置了比正常細胞更多的CD47；CD47與巨噬細胞表面的SIRPα結合，釋放'Don't eat me'信號，巨噬細胞則不會吞噬腫瘤細胞；反之，CD47被抗體結合，腫瘤細胞會被巨噬細胞吞噬（圖片來源：Cell Press） 現(xiàn)在，阻斷CD47已經成為一種很有前景的癌癥治療策略，一些研究表明，使用抗CD47單克隆抗體阻斷CD47 -SIRPα信號通路可以促進體外和體內抗腫瘤活性。 Tioma Therapeutics、Forty Seven、Celgene和Trillium Therapeutics等公司正在開發(fā)CD47抗體。國內方面，CD47單抗已經進入臨床試驗，包括恒瑞的SHR-1603和信達的IBI188。 Forty Seven由Weissman教授聯(lián)合另外三名科學家創(chuàng)辦，目前正在進行CD47單抗Hu5F9-G4的一項Ib期研究，聯(lián)合CD20抗體利妥昔單抗(已上市)治療復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤患者。 2018年11月，發(fā)表在NEJM的結果顯示，參加試驗的22名患者中，總共50％的患者具有客觀(即完全或部分)反應，36％具有完全反應。另外，該研究中未觀察到臨床上顯著的安全事件。 CD47抗體Hu5F9-G4聯(lián)合利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤（視頻來源：NEJM） 然而，CD47廣泛分布于人體各種細胞中，是細胞進化出的一種自我保護機制(可以和巨噬細胞表面的SIRPα相結合)。這導致了兩個潛在的問題： 1) CD47與健康組織的結合(稱為“組織抗原庫”)需要施用更大的治療劑量以實現(xiàn)癌細胞上足夠的受體占據(jù)。臨床前工作表明，誘導吞噬作用需要40-60％的受體占有率。 2) 直接抑制“不要吃我”的信號會引入潛在的脫靶毒性。通常，吞噬作用需要都缺乏CD47(“不要吃我”)和鈣網(wǎng)蛋白(“吃我”)的表達。然而，衰老的紅細胞增加了鈣網(wǎng)蛋白(“吃我”)的表達。因此，簡單的阻斷CD47誘導吞噬必然會引起貧血。 但有幾種方法可以減輕這些影響。Forty Seven開發(fā)的Hu5F9-G4采取先用誘導劑量，消除衰老的紅細胞并促進網(wǎng)狀細胞增多，以解決紅細胞毒性問題。在當前的臨床試驗中，貧血表現(xiàn)為一過性，整體可控。 Trillium公司則采用了不同的方法。 它們的融合蛋白顯示出對紅細胞的最小結合活性，使它們能夠以較低的治療劑量(0.3mg / kg)獲得足夠的受體充足性。 目前以T細胞為目標的檢查點阻斷是一種適應性免疫反應，其基于基因組不穩(wěn)定性。但是，巨噬細胞檢查點阻斷并不依賴于對腫瘤細胞上新生抗原(neoantigens)的識別，這兩種方法相互補充，可以協(xié)同使用。 雙特異性抗體 2019年2月26日，TG Therapeutics宣布啟動其用于復發(fā)或難治性B細胞淋巴瘤患者的抗CD47/CD19雙特異性抗體TG-1801的第一階段人體臨床試驗，它也是目前首個啟動一期臨床試驗的抗CD47/CD19雙特異性抗體。 CD19是目前研究B細胞淋巴瘤的熱點靶點，其在B細胞惡性腫瘤中廣泛表達。CD47在紅細胞和血小板正常細胞中普遍表達。通過同時靶向CD47和CD19，TG-1801有可能克服現(xiàn)有CD47靶向治療的局限性，避免不加選擇地阻斷CD47從而導致對健康細胞的副作用。 TG-1801是一種完全人源化的IgG1，旨在通過多種機制靶向和耗竭B細胞。TG-1801保存了常規(guī)單克隆抗體的所有有利特征，并且同時添加了雙特異性功能。此外，通過保留其IgG1 Fc的功能，該藥物還可以誘導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)，提供抗腫瘤活性的第二機制。 TG-1801結構（圖片來源：Novimmune） 自組裝納米材料 馬薩諸塞州阿默斯特大學的研究人員設計了一種自組裝納米材料，靶向巨噬細胞集落刺激因子(MCSF)和CD47。通過抑制這兩種機制，可以喚醒巨噬細胞的抗腫瘤作用，并提高他們有效吞噬癌細胞的能力。 2018年7月2日，發(fā)表于Nature Biomedical Engineering的論文顯示，這種雙功能療法在阻止動物模型中兩種侵襲性腫瘤的生長和擴散方面比目前的巨噬細胞靶向療法更有效。 “雙管齊下”— —激活 解除抑制 僅僅阻斷像CD47這樣的抑制性信號可能并不足以說服巨噬細胞攻擊癌癥。針對兩個信號，可能更有把握。首先，需要一個信號來激活它們 - 例如Toll樣受體激動劑。之后，第二個信號 - 如CD47抑制劑 - 可以降低與癌癥作斗爭所需的門檻。 賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的Gregory L. Beatty博士說：“事實證明，巨噬細胞在開始工作之前需要被激活，這就解釋了為什么實體瘤可能會抵抗CD47抑制劑的單藥治療?！?/p> 2019年1月21日，該團隊相關研究發(fā)表在Nature Immunology上，發(fā)現(xiàn)通過CpG寡脫氧核苷酸(Toll樣受體9激動劑)刺激可引起巨噬細胞中心碳代謝的變化，從而實現(xiàn)抗腫瘤活性。此外，即使不需要T細胞，它也能迅速誘導腫瘤縮小并延長小鼠的存活期。他們還發(fā)現(xiàn)，即使存在高水平的CD47，活化的巨噬細胞也能夠食用癌細胞。 全球首創(chuàng)SIRP-α靶點檢查點抑制劑 2018年4月，世界上最大的私有制藥企業(yè)—勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim，BI)和OSE Immunotherapeutics，宣布了一項可能超過11億歐元(約14億美元)的全球獨家合作和許可協(xié)議。根據(jù)該協(xié)議的條款，勃林格殷格翰獲得了后者在研的SIRP-α(CD47受體)拮抗劑OSE-172的全球開發(fā)、注冊和推廣權利。 值得注意的是，OSE Immunotherapeutics是第一個將骨髓細胞的SIRP-α作為靶點的公司。 OSE-172是一種靶向在骨髓譜系細胞中表達的SIRP-α的單克隆抗體。其中SIRP-α是由骨髓譜系細胞如-DC、TAM和髓源性抑制細胞(MDSC)表達的受體。以SIRP-α為靶點，OSE-172能夠阻止配體CD47結合并觸發(fā)SIRP-α的細胞抑制效應。 OSE-172作用機制（圖片來源：ose-immuno.com） MHC I-LILRB1 第二個“別吃我”信號 又是Irving Weissman教授！2017年11月27日，這位大牛領導的一項重磅研究發(fā)表在Nature Immunology上，揭示了癌細胞上的第二個“don’t eat me(不要吃我)”信號。 新的研究表明，巨噬細胞表面上抑制性受體LILRB1可以與癌細胞上廣泛存在的MHC1復合物的β2-微球蛋白成分(β2M)結合。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種結合與CD47途徑一樣，同樣有助于癌細胞躲避巨噬細胞的吞噬，而且抑制LILRB1和MHC1復合物之間的結合顯著減緩了小鼠體內腫瘤的生長。 Weissman表示，可以用特異性抗體阻斷這個信號，以恢復巨噬細胞殺死癌細胞的能力。這種靶向巨噬細胞的方法與目前增強T細胞抗癌活性的免疫治療方法相結合具有很大潛力。 激活CD40，抑制CSF-1R “冷”腫瘤變“熱” 已經被T細胞識別和滲透的“熱”腫瘤更有可能對檢查點免疫療法有反應，而“冷”腫瘤通常對免疫療法有抗性。因此，大多數(shù)腫瘤都是“冷”腫瘤，急需能夠使免疫系統(tǒng)更好地消滅 “冷”腫瘤的方法。 CSF-1R主要在單核巨噬細胞系表達，CSF-1是其主要促生長、分化因子，所以針對CSF-1/CSF-1R軸可以直接作用于TAM或其前體細胞。 2018年，耶魯大學的Susan Kaech博士發(fā)現(xiàn)了一種潛在的有希望的方法，通過CD40和CSF-1R通路靶向巨噬細胞。這種雙重療法激活CD40通路，同時抑制CSF-1R通路，能夠減少免疫抑制的巨噬細胞數(shù)量，并增加抗腫瘤炎性的巨噬細胞數(shù)量，從而能夠將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤，增強T細胞活性和腫瘤消除。這種方法還可能與檢查點免疫療法相結合，進一步提高T細胞攻擊癌細胞的能力。 CAR-巨噬細胞 縱然CAR-T細胞療法已經在治療惡性血液腫瘤方面取得了優(yōu)異的成績。但其到達腫瘤部位卻很困難，而且如果能到達腫瘤部位，還會遭遇到免疫抑制微環(huán)境。 為此，賓夕法尼亞大學Carl June博士聯(lián)合幾位明星科學家創(chuàng)辦了Carisma Therapeutics，他們打算以一種不同尋常的方式挑戰(zhàn)實體瘤：CAR-巨噬細胞(CARMA)。 Carisma希望收獲看起來很臃腫的吞噬細胞，用CAR靶向技術重新對其設計，并將它們輸送到患者體內發(fā)揮治療作用。要知道，腫瘤中將近有一半的細胞是巨噬細胞，相對于T細胞，巨噬細胞可能在免疫抑制性微環(huán)境中更容易浸潤腫瘤。 2018年7月，MaxCyte宣布基于mRNA非病毒技術開發(fā)的治療實體瘤的CAR細胞療法— —MCY-M11，已被FDA批準開始臨床試驗(NCT03608618)。這是全球首個基于mRNA非病毒技術開發(fā)的CAR細胞療法。 MCY-M11作為下一代CAR工程細胞療法的候選藥物，是通過公司特有的CARMA?自體細胞治療平臺開發(fā)的。CARMA?自體細胞治療平臺是利用mRNA來設計外周血單核細胞(PBMCs,巨噬細胞的前身)，使其表達針對癌細胞的CAR。 參考出處： DOI: 10.1038/s41577-019-0127-6 DOI: 10.3389/fonc.2018.00049 https://www./articles/s41590-018-0292-y https://www./articles/nrd.2018.169 https://www./viewarticle/904183#vp_%3Cfont%20style=%22vertical-align:%20inherit;%22%3E%3Cfont%20style=%22vertical-align:%20inherit;%22%3E2%3C/font%3E%3C/font%3E https://www./2018/11/19/health/cancer-immunotherapy-drugs.html https://www./breaking-tolerance-improving-cancer-immunotherapy/87101/ https://www./doi/abs/10.1056/NEJMoa1807315 https://www./news/news-releases/2019/january/energizing-the-immune-system-to-eat-cancer https:///news/2017-05-molecular-imaging-reveals-mechanism-resistance.html http://stm./content/9/389/eaal3604 http://clincancerres./content/23/4/1068 https://www./features/macrophages-play-a-double-role-in-cancer-29875 https://www./biopharma/news/immunotherapy-for-non-hodgins-lymphoma-passes-safety-test-311366 https://www./news/new-research-re-educated-macrophages-can-eat-tumours/ |
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