|
2017年11月，改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）召集多名研究腎小球疾病的專家，討論了自2012年KDIGO腎小球腎炎指南發(fā)布以來的新進展和新見解。會議期間，專家組就腎小球疾病發(fā)病機制、生物學標志物和治療策略方面的證據(jù)展開了討論，明確了共識和存在爭議的領域。本文概述了原發(fā)性足細胞病、狼瘡性腎炎、抗中性粒細胞胞漿抗體相關腎炎、補體介導的腎臟病、有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病的討論意見。 2012年，改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）首次發(fā)布了腎小球疾病指南。但近年來，隨著學者們對腎小球疾病發(fā)病機制認識的顯著提高，新的診斷生物學標志物進入臨床領域，以及諸多新治療方法在臨床試驗中得到評估。因此，來自不同學科(腎臟學、病理學、風濕病學、兒科)和組織(學術(shù)界、制藥業(yè))的大約100名專家于2017年11月17日至19日召開了討論會。其目標是評價腎小球疾病管理和評估方面取得的進展，評價對疾病認識的缺陷，重新審查了目前的指南推薦，明確了更新的研究建議，會議還特別鼓勵專家們就腎小球疾病最具爭議的方面展開討論。 本文是2篇報告中的第二篇，總結(jié)原發(fā)性足細胞病、補體介導的腎小球病、狼瘡性腎炎（LN）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性腎炎和有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病。 工作組考慮了每個疾病的術(shù)語、發(fā)病機制、生物標志物、治療和未來研究建議。所以，這兩個會議摘要為2018年8月啟動的指南更新奠定了基礎。 ★ MCD和FSGS ★  術(shù)語 “微小病變”（MCD）和“局灶節(jié)段腎小球硬化癥”（FSGS）仍然相關。盡管MCD和FSGS可能有病理生理重疊，但光鏡下發(fā)現(xiàn)局灶節(jié)段性硬化對診斷和預后評估都很重要。為了通過腎活檢區(qū)分MCD和FSGS，腎組織中至少需要20個腎小球，而且有腎組織檢查僅表現(xiàn)為MCD，以后發(fā)展為FSGS的可能。兒童腎病綜合征，對強的松治療應答者，通?？刹贿M行腎活檢，可以根據(jù)強的松治療的應答和復發(fā)時間進行分類。專家們一致認為，兒童“激素敏感”和“激素抵抗”型腎病綜合征的命名在臨床上有指導意義，兒童大多數(shù)”激素敏感”型特發(fā)性腎病綜合征的病理類型是MCD，該類型對治療的應答通常比腎活檢組織學更具預后評估價值。 “原發(fā)性/特發(fā)性FSGS”，是指未知滲透因子引起的FSGS。而遺傳性、適應性(某些腎單位減少的情況)、藥物誘導和病毒誘導的FSGS不屬于原發(fā)性FSGS。原發(fā)性FSGS常以急性發(fā)作的大量蛋白尿和腎組織學彌漫性足突消失為特征。其他FSGS亞型通常表現(xiàn)為中度蛋白尿和節(jié)段性足突消失。未來還需要進一步努力，依據(jù)發(fā)病假說明確FSGS亞型的致病機制。 MCD和原發(fā)性/特發(fā)性FSGS發(fā)病機制 40多年前已有人提出，T細胞功能失調(diào)在MCD發(fā)病中扮演著一定角色。而最近B細胞的致病作用也逐漸被重視，免疫吸附和B細胞耗竭可誘導MCD緩解，則有力地支持了這一觀點。 到目前為止，沒有一個循環(huán)滲透因子在原發(fā)性FSGS致病機制中得到獨立驗證?？扇苄阅蚣っ感屠w溶酶原激活物受體可能是慢性腎臟病預后的新型生物學標志物，但似乎不能作為疾病診斷的生物學標志物或FSGS滲透因子。 心肌營養(yǎng)素樣細胞因子-1屬于白細胞介素6細胞因子家族成員，可能是FSGS滲透因子。FSGS患者血漿中發(fā)現(xiàn)存在心肌營養(yǎng)素樣細胞因子-1，而且心肌營養(yǎng)素樣細胞因子-1能降低足細胞nephrin的表達。復發(fā)性FSGS患者，其濃度高達正常人的100倍。血管生成素樣4是一種分泌性糖蛋白，在MCD實驗模型和患者血清及足細胞表達中明顯上調(diào)，說明該生物學標志物可能與激素敏感性腎病綜合征相關。 有學者認為，MCD/FSGS可能由感染等良性事件誘導足細胞CD80（B7-1）表達介導。然而，目前還無法證實MCD/FSGS足細胞CD80過表達。也有學者提出，腎小球壁層上皮細胞在FSGS組織學亞型的發(fā)病機制中可能發(fā)揮了作用。 生物學標志物與預后預測 目前臨床上還沒有可用于MCD或FSGS的生物學標志物。FSGS哥倫比亞組織學亞型分類可支持管理決策，有助于預測治療反應和預后，但它還不能成為明確的潛在疾病機制。腎活檢樣本腎小球壁層上皮細胞活化標志物染色，可提高硬化病變識別的敏感性，有利于鑒別原發(fā)性FSGS和MCD。此外，腎活檢樣本蛋白質(zhì)組學分析也可能為其提供相關信息。 基因檢測 兒童腎病綜合征和成人FSGS基因檢測存在爭議，但先天性和嬰兒型腎病綜合征（＜1歲兒童）或2歲以下兒童激素抵抗型腎病綜合征、腎病綜合征伴其他綜合征特征或家族有關激素抵抗型腎病綜合征/FSGS患者應考慮進行基因檢測。更有爭議的是，25歲以下患者多達30%存在單基因突變。因此，應該根據(jù)患者的特征和目前認識，針對相關基因進行檢測。與會專家一致認為，高危載脂蛋白L1基因型在腎小球硬化發(fā)生發(fā)展中的作用仍處于研究階段，目前數(shù)據(jù)仍不支持其用于指導臨床決策。雖然基因檢測可用于臨床試驗的納入和分層，但生物樣本需要定期采集，并征得患者同意后才能進行基因分析。需要強調(diào)的是，患者進行基因分析前，應先解決倫理問題。 治療 一般治療 免疫調(diào)節(jié)是滲透因子導致原發(fā)性/特發(fā)性FSGS的一線治療；而其他FSGS亞型，控制血壓和糾正腎小球血流動力學異常的療效更好，如腎小球高壓(適應性FSGS)，或其他特異性干預措施?；蛲蛔儗е碌腇SGS應用免疫調(diào)節(jié)治療仍存在爭議，部分患者雖有不同程度的緩解（報告罕見），但可能存在反映或未反映治療策略的非免疫調(diào)節(jié)作用參與。確定致病性突變后，治療應包括針對具體突變的特定治療(如輔酶Q-10、維生素B12)、抗蛋白尿治療和迅速終止早期沒有應答的免疫抑制治療。 兒童 因為兒童腎病綜合征腎組織活檢大約80％表現(xiàn)為MCD，以及剩余患者大部分對糖皮質(zhì)激素治療應答，因此與會專家一致認為，目前尚無數(shù)據(jù)可質(zhì)疑兒童腎病綜合征首先使用糖皮質(zhì)激素治療的策略，除非患者＜9-10個月。由于激素抵抗型腎病綜合征和FSGS的發(fā)病率隨年齡增長而增加，因此，建議年齡＞12歲兒童腎病綜合征患者在治療前進行腎活檢。最近的隨機對照試驗顯示，不支持兒童激素敏感型腎病綜合征激素暴露時間超過8-12周。 定義了激素抵抗型腎病綜合征，但對糖皮質(zhì)激素最短持續(xù)治療時間仍存在爭議。2012年KDIGO指南建議，確定為兒童激素抵抗型腎病綜合征的患者，使用糖皮質(zhì)激素至少8周。與會專家雖然沒有達成共識，但認為有必要確定一個全球公認的“激素抵抗”定義，以有利于（有可比性）未來臨床試驗的開展。 復發(fā)性腎病綜合征每日小劑量糖皮質(zhì)激素比隔日劑量維持緩解的希望更大，而頻繁復發(fā)性腎病綜合征應考慮其他免疫抑制劑治療。雖然研究數(shù)據(jù)支持使用環(huán)磷酰胺（CYC）、左旋咪唑、霉酚酸酯（MMF）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）和利妥昔單抗（RTX），但藥物精確選擇的順序尚不明確。有研究支持RTX可用于早期兒童激素依賴性腎病綜合征的治療，其作用機制是B細胞耗竭，但尚未證實RTX對足細胞有直接作用。隨后的分析研究表明，血清/血漿濃度-時間曲線下面積最大MMF維持緩解兒童腎病綜合征與CNIS相同，但需要隨機對照試驗進一步證實。 腎病患者無論免疫抑制與否，感染風險都很高。2012年KDIGO指南推薦兒童腎病患者接種疫苗，但沒有強調(diào)乙型肝炎篩查和疫苗接種的重要性，尤其未提及接受B細胞耗竭治療的兒童。根據(jù)專家意見，疫苗接種也應包括腦膜炎球菌疫苗。 成人 鑒于可能的藥物毒性，建議成人FSGS或MCD一線治療：大劑量糖皮質(zhì)激素最少持續(xù)16周，尚有爭議。但支持其他免疫抑制劑為一線治療或聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素干預證據(jù)不足。與會專家一致認為，經(jīng)常復發(fā)或糖皮質(zhì)激素依賴性成人MCD，CNIs或CYC應繼續(xù)作為二線藥物。盡管只有觀察性證據(jù)，RTX仍是一種新型成人MCD的二線治療藥物。建議將CNIs和MMF分別作為FSGS二線和三線治療藥物。目前有以下2項隨機對照試驗開展了相關研究：①研究RTX在成人MCD中的價值（利妥昔單抗與持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性腎病綜合征療效的比較，NCT03298698）、②CD80抑制劑（無論CD80在足細胞表達如何）阿巴西普治療MCD和FSGS（評估阿巴西普治療成人和6歲及以上兒童由于局灶節(jié)段性腎小球硬化或微小病變引起大量蛋白尿安全性和有效性的初步研究，NCT02592798）。 未來研究 臨床試驗非常重要，尤其在區(qū)別原發(fā)性和繼發(fā)性FSGS、以及納入治療有效患者的研究方面。免疫治療應以原發(fā)性FSGS為主，而抗纖維化治療則可納入各種類型FSGS。2012年指南建議的相關內(nèi)容不再贅述。 ★ 膜增殖性腎小球腎炎 ★ 術(shù)語和診斷 術(shù)語“膜增殖性”腎小球腎炎（GN）體現(xiàn)了腎小球損傷的組織學價值，但隨著對C3腎病(C3G)和有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病(MGRS)(副蛋白相關腎臟病) 認識的不斷提高，發(fā)現(xiàn)基于發(fā)病機制和損傷的命名很必要，因為這些特定病因的組織學損傷不完全是膜增殖性GN。因此，新指南應該強調(diào)GN的診斷方法，既考慮病理機制又重視腎組織損傷，見Table 1。將來依據(jù)這種命名規(guī)則，指南可能淘汰膜增殖性GN術(shù)語，而將其作為一個獨特的GN類別。以下討論強調(diào)了該框架下存在的爭議，包括疾病機制重疊、常見腎活檢特征難點以及一些疾病分類仍歸于“特發(fā)性”等不可避免問題。 應用非常規(guī)組織學技術(shù)，包括鏈霉蛋白酶揭示隱藏表位、C4d染色鑒別C3G源于Ig介導還是感染后GN、以及DNA J同源B亞家族成員9（DNAJB9）染色有助于診斷纖維性GN并可能深入認識膜增殖性腎小球腎炎樣GN的發(fā)病機制，但這些技術(shù)大多需要進一步驗證。 C3腎病 發(fā)病機制 C3G是補體異常活化、沉積和/或降解障礙引起。最近的共識（C3腎病共識.Kidney Int.2013）和KDIGO討論會報告(非典型溶血性尿毒癥綜合征和C3腎?。篕DIGO討論意見.Kidney Int.2017)概述了C3G發(fā)病機制。 雖然專家們普遍認為，人體和動物研究數(shù)據(jù)支持補體在疾病過程中的作用，但大多數(shù)情況仍難以證實單核苷酸變化或C3腎炎因子的因果關系。由于腎活檢診斷標準的差異，目前發(fā)表的研究數(shù)據(jù)和解釋令人費解。鑒于靶向抗補體藥物已用于臨床，解決這些爭議尤為重要。 生物學標志物和預后預測 KDIGO討論會報告總結(jié)了生物學標志物在C3G診斷和管理中的作用，但可溶性C5b-9水平等生物學標志物預測治療應答的作用尚不清楚。生物學標志物的臨床意義如何？能否用于診斷評估仍然存在爭議。動態(tài)檢測補體系列還需要進一步研究。C3G檢測副蛋白也越來越受到重視。 治療 KDIGO討論會報告總結(jié)了C3G治療，這些結(jié)論主要來自病例報告和回顧性系列病例研究。沒有對其自然病史全面認識是C3G治療的重要缺陷。目前治療策略，是源于其他腎小球疾病的經(jīng)驗推測, 最佳治療持續(xù)時間仍不清楚。指南側(cè)重于抑制已知途徑（炎癥或終末補體活性）、靶向藥物（抗增殖藥物或終末補體阻滯劑）治療。2項回顧性系列病例研究表明，MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療活動性疾病很有前景，但在基線嚴重的腎臟病系列病例研究中未取得療效。最近1項回顧性系列病例研究發(fā)現(xiàn)，C3G伴單克隆丙種球蛋白病患者，與保守或免疫抑制治療相比，靶向單克隆治療血液學和腎臟應答率以及腎臟存活率更高。 有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病 發(fā)病機制 臨床前期以及臨床研究已經(jīng)闡明部分副蛋白相關腎臟病的發(fā)病機制。如重鏈沉積病由截斷的Ig重鏈即第一恒定區(qū)缺陷（CH1缺失）引起。截斷重鏈特殊的理化特性可能解釋其腎臟趨向性。大部分重鏈沉積病存在潛在的漿細胞克隆但不符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標準（即MGRS），并且可在血清和骨髓中發(fā)現(xiàn)截斷重鏈的證據(jù)。 MGRS致病性Igs來自漿細胞或B細胞克隆，靶向致病性克隆治療可能改善患者預后，但致病性克隆常常檢測不到。因此，國際腎臟和單克隆丙種球蛋白病研究組推薦，所有副蛋白相關腎臟病要進行血液學評估如骨髓活檢。但未檢測到循環(huán)副蛋白的患者，骨髓組織評估的價值還不清楚。 生物學標志物和預后預測 多發(fā)性骨髓瘤和輕鏈型淀粉樣變，實現(xiàn)血液學應答（循環(huán)副蛋白水平改善）與總體和腎臟存活率提高有關。而腎功能和蛋白尿穩(wěn)定或改善可能與腎臟長期存活有關。近來有MGRS治療血液學應答重要性的新研究發(fā)表，但尚不清楚除腎小球濾過率（GFR）和蛋白尿外，如何監(jiān)測未檢測到循環(huán)副蛋白的MGRS患者。 治療 國際腎臟和單克隆丙種球蛋白病研究組根據(jù)專家意見發(fā)表了MGRS管理方法。危險分層基于腎功能不全和蛋白尿，治療策略采用直接靶向克隆治療，類似于多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤治療方法（即化療方案、自體干細胞移植）。1項大型回顧性系列病例研究發(fā)現(xiàn)，與既往研究相比，單克隆Ig沉積病基于硼替佐米的治療方案血液學和腎臟應答率更高，而且腎臟存活期延長。如前所述，與其他免疫抑制或保守治療策略相比，靶向克隆化療可改善副蛋白相關C3G血液學和腎臟預后。 未檢測到潛在克隆的MGRS是否治療存在爭議，但最近的非對照研究表明，這些MGRS獲益于經(jīng)驗性化療。建議MGRS多學科參與，按類腫瘤腎臟病進行管理。  丙型肝炎相關腎小球腎炎 CKD-丙型肝炎預防、診斷、評估和治療KDIGO臨床實踐指南總結(jié)了丙型肝炎相關腎小球腎炎治療策略（Table 2），但這些治療策略需要驗證。丙型肝炎相關腎小球腎炎實現(xiàn)持續(xù)性病毒學應答后，冷球蛋白血癥血管炎（有或沒有腎臟受累）仍可發(fā)生或持續(xù)存在，這是否提示B細胞仍持續(xù)產(chǎn)生致病性免疫復合物，需要進一步研究。 纖維性GN 腎活檢組織免疫組化染色DNA J同源B亞家族成員9是鑒別纖維性GN敏感而特異的生物學標志物。DNA J同源B亞家族成員9在發(fā)病機制中的作用尚不清楚。治療纖維性GN的研究數(shù)據(jù)以各種治療策略的小規(guī)模研究為主，尚未形成最終結(jié)論。 未來研究 確定C3G、免疫復合物GN和有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病管理方案的關鍵性研究方向概述于Table 3。補充表S2概述了應重新審議的2012年指南建議（未列出）。 ★ 狼瘡性腎炎 ★ 術(shù)語 LN組織學分類由國際腎臟學會/腎臟病理學會（ISN/RPS）確定，但該分類沒有考慮腎小管間質(zhì)損傷、血管病變和足細胞病變。伴腎小管間質(zhì)損傷、血栓性微血管?。═MA）和腎臟血管炎的預后更差。ISN/RPS分類沒有對疾病活動度和慢性化程度充分量化，其描述性分類缺乏明確的預后評估價值。目前迫切需要基于證據(jù)的分類方法，以更好地確定III/IV型LN與臨床相關的亞型，如節(jié)段性壞死性病變的意義；以及LN活動性和慢性化指標，以便更準確地甄別哪些患者可能受益于免疫抑制治療。最近，主要由腎臟病理學家組成的國際工作組提出了ISN/RPS關于LN組織學分類的更新意見（Kidney International.2018），以解決目前分類的局限性。 根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際臨床合作組（SLICC）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）診斷標準，抗核抗體或抗雙鏈DNA陽性，LN符合免疫復合物GN則足以診斷SLE。驗證性研究隊列證實，與美國風濕病學會（ACR）分類相比，SLICC診斷標準敏感性更高而特異性相似。但SLICC標準用于免疫復合物GN隊列研究表明，與ACR標準相比特異性降低，一些患者被錯誤地診斷為SLE。盡管如此，SLICC診斷標準給狼瘡樣疾病患者貼上的“SLE”標簽，可能有助于管理疾病以及保險和藥物治療。 發(fā)病機制 LN發(fā)病機制涉及遺傳、表觀遺傳、免疫調(diào)節(jié)、激素和環(huán)境因素。多基因多態(tài)性與SLE和/或LN風險增加有關，許多涉及免疫細胞和免疫調(diào)節(jié)通路。但目前沒有發(fā)現(xiàn)基因檢測明顯的臨床獲益。不過，識別基因多態(tài)性有助于深刻認識LN的發(fā)病機制。攜帶載脂蛋白L1（APOL1）危險等位基因的非洲裔LN患者，功能惡化的風險增加；但APOL1不能常規(guī)檢測，且APOL1檢測的風險和獲益尚不清楚。 生物學標志物和預后預測 蛋白尿、血尿、尿沉渣和估計GFR 目前沒有單個生物學標志物能夠預測SLE患者發(fā)生LN以及靜止性LN發(fā)作。蛋白尿、血尿、尿沉渣分析、血清肌酐(估計GFR)仍較為有限，對LN診斷和治療應答監(jiān)測很重要。LN診斷應該通過腎活檢證實。 這些生物學標志物也有局限性。重復腎活檢發(fā)現(xiàn)，蛋白尿緩解和血清肌酐正常腎組織仍可表現(xiàn)為組織學活動。需要進一步評估臨床與組織學改變不一致的機制。 1年后蛋白尿是預測腎臟長期預后的最佳生物學標志物。隨機尿蛋白/肌酐比值不能精確指導治療，應該使用24小時尿蛋白定量或基于24小時尿液的尿蛋白/肌酐比值。 抗雙鏈DNA抗體、補體C3和C4、抗C1q抗體檢測 抗雙鏈DNA抗體升高、血清補體降低和抗C1q自身抗體水平（如果能檢測）結(jié)合與SLE腎臟受累密切相關，應該對LN或LN發(fā)作風險的患者進行監(jiān)測。這些生物學標志物可能在LN發(fā)作前數(shù)月發(fā)生變化，但如何預測LN發(fā)作需要前瞻性研究驗證。 新型尿/血清生物學標志物 LN已發(fā)現(xiàn)幾種可能的生物學標志物，這些生物學標志物需要通過前瞻性臨床試驗進一步研究。生物學標志物可能用于精準風險分層、預測發(fā)作、確定治療、監(jiān)測治療應答以及預測預后。腎活檢組織分子病理學研究可能有幫助。 治療 抗瘧藥 所有LN患者均推薦抗瘧藥物治療。隊列研究和觀察性研究表明，抗瘧藥物降低了SLE發(fā)生LN的幾率、可能提高了腎臟完全緩解的應答率，還降低了LN進展至終末期腎臟的風險。 糖皮質(zhì)激素 雖然LN治療方案中糖皮質(zhì)激素的使用非常普遍，但其具有顯著的短期和長期不良反應。與不伴腎炎SLE相比，LN患者更容易發(fā)生糖皮質(zhì)激素相關器官損害。中等劑量糖皮質(zhì)激素并不安全，類似大劑量與許多副作用有關。因此，盡管不可能所有患者都適用，但應在LN維持治療期間盡量減少糖皮質(zhì)激素用量(如強的松等效≤5mg/d)。減少或不使用口服糖皮質(zhì)激素和快速減量治療LN的方案正在研究當中（Aurinia[公司]Voclosporin治療活動性狼瘡的腎臟應答[AURORA]，NCT03021499；與安慰劑相比兩種劑量Anifrolumab治療活動性增殖性狼瘡性腎炎的安全性和有效性[TULIP-LN1]，NCT02547922）。 免疫抑制治療 雖然以CYC或MMF為基礎的誘導緩解方案，仍然是大多數(shù)LN患者治療的金標準，但亞洲已經(jīng)開展了CNI聯(lián)合MMF和糖皮質(zhì)激素治療LN的研究。1項中國大規(guī)模多中心RCT研究，比較了小劑量MMF、他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與每月靜脈注射CYC聯(lián)合糖皮質(zhì)激素誘導治療LN后發(fā)現(xiàn)，基于CNI的治療方案24周達到腎臟完全和部分緩解更優(yōu)，但在后續(xù)隨訪過程中2個治療組的累積應答率類似。CNI治療方案在不同種族人群的療效和毒性正在研究中。由于CNI可通過非免疫機制減少蛋白尿，因此腎活檢有助于甄別CNI相關臨床試驗方案中的免疫應答情況。 維持治療 誘導后維持治療通常包括MMF或硫唑嘌呤（AZA）聯(lián)合或不聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素，但不清楚應該維持多長時間。近期臨床試驗的維持治療時間為3-5年，但不少患者維持治療達10年。專家建議維持治療最少3年。1項有關維持治療脫落研究正在進行（隨機MMF治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡脫落試驗[ALE06]，NCT01946880）。但高風險患者（組）應該考慮長期維持治療（Table 4）。 初步研究表明，RTX強化B細胞耗竭加CYC治療方案可能避免維持治療。當然，這個結(jié)論必須經(jīng)大規(guī)模研究驗證。 完全臨床緩解可能要考慮緩慢地撤減免疫抑制治療，而重復腎活檢有助于識別持續(xù)性臨床靜止但組織學活動的患者。減少或終止維持治療后，應密切監(jiān)測患者復發(fā)情況。 難治性LN 如果LN對標準誘導治療（CYC或MMF）沒有應答，應該考慮是否為難治性LN。難治性LN管理建議圖示見Figure 1。首先應該評估患者的藥物依從性。另外，鑒別LN活動源于慢性病變（瘢痕）還是新發(fā)病變需要考慮是否腎活檢。最后，MMF誘導治療LN但仍持續(xù)活動,切換為CYC,反之亦然。仍然無效，可以嘗試RTX或基于CNI的治療方案。 特殊情況 V型LN 專家共識認為，V型LN持續(xù)性腎病范圍蛋白尿應接受免疫抑制治療，以及部分非腎病范圍蛋白尿患者。因此，需要確定免疫抑制治療可能獲益的蛋白尿水平。V型LN初始治療通常使用MMF，無效則選擇CYC。一些專家也建議使用CNI治療V型LN，RTX也是可以考慮的治療選擇。 TMA 腎活檢LN伴TMA可見于抗磷脂抗體/綜合征（[APS]，抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I和狼瘡抗凝物）、血栓性血小板減少性紫癜、或非典型溶血性尿毒癥綜合征。治療應以TMA潛在的病因為指導。血漿置換適用于血栓性血小板減少性紫癜，但難治性APS也可能獲益。災難性APS、血栓性血小板減少性紫癜、補體介導的TMA和移植復發(fā)性TMA可考慮抗補體治療。抗凝仍然是APS的標準治療，但抗凝對腎損害的影響尚不清楚，許多患者抗凝治療后腎功能下降。雷帕霉素靶向抑制，增加了APS腎臟病史患者腎移植存活率，但對自體腎臟的影響還需要進一步研究。 妊娠 如果MMF維持治療的LN患者有妊娠意愿，應該更換免疫抑制劑為AZA，因為MMF有致畸作用。同樣，妊娠前應停止使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑。如果不能耐受AZA，可考慮CNI治療妊娠期LN，AZA可用于重癥患者的輔助治療或V型LN腎病綜合征的主要治療。 移植后 與其他原發(fā)性腎小球疾病相比，LN腎移植后具有同等或更好的預后。LN腎移植術(shù)后有臨床意義的復發(fā)＜20%。腎移植后患者應繼續(xù)服用羥氯喹并接受MMF/基于CNI的免疫抑制治療方案。LN輕度發(fā)作可單獨口服糖皮質(zhì)激素，中度發(fā)作應靜脈注射糖皮質(zhì)激素聯(lián)合增加MMF劑量，伴新月體疾病/重度發(fā)作必須靜脈注射糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CYC，CYC治療同時應持續(xù)使用MMF。 兒童起病 LN兒童起病，16歲之前發(fā)病需要進一步研究，成人LN試驗常常排除了兒童。兒童幾乎沒有合并癥，但由于存在高風險基因疾病表現(xiàn)更嚴重。增殖性LN兒童的治療方案、復發(fā)管理、治療策略已有共識。V型LN兒童即使為非腎病范圍蛋白尿，也常需要額外的免疫抑制治療。SHARE倡議近期發(fā)表了兒童LN治療推薦（Ann Rheum Dis.2017.）。 未來研究 由于疾病進程的差異，III/IV型LN應與V型LN分別研究。需要進一步評估V型LN非腎病范圍蛋白尿免疫抑制是否獲益。還需要進一步驗證LN組織學活性指數(shù)。LN臨床試驗組織學評估必須近期(≤3個月) 腎活檢，誘導治療試驗至少12個月，復發(fā)率評估試驗時間更長?；颊哳A后報告應該納入未來研究中，也需要預后和治療應答生物學標志物的研究。補充表S3（未提供）列出了2012年指南推薦中應該重新審視的部分。 ★ ANCA相關血管炎 ★ 術(shù)語 ANCA相關性血管炎（AAV）代表一組小血管炎，包括肉芽腫性多血管炎（GPA）、顯微鏡下多血管炎和嗜酸性肉芽腫性血管炎。也可見腎臟局限性血管炎。腎組織學表現(xiàn)為寡免疫、局灶性壞死和新月體性GN。寡免疫指少量但不是缺乏免疫和補體沉積。 AAV以髓過氧化物酶（MPO-ANCA）或蛋白酶3（PR3-ANCA）特異性ANCA形成為特征，ANCA陰性寡免疫GN罕見，但二者屬于同一疾病譜。有證據(jù)表明，ANCA陰性寡免疫GN占比可能隨不同的ANCA檢測方法而發(fā)生變化。 GPA或顯微鏡下多血管炎可能預后不同，血清ANCA（MPO-或PR3-ANCA）或許與之更相關，ANCA預測預后和復發(fā)風險可能更優(yōu)。AAV有遺傳因素參與，GPA與顯微鏡下多血管炎遺傳因素差異與其ANCA特異性有關。 發(fā)病機制 AAV發(fā)病機制涉及遺傳、表觀遺傳、免疫調(diào)節(jié)、激素和環(huán)境因素，但對個體發(fā)病者而言，這些因素可能因人而異。AAV風險增加的多態(tài)性尤其與人類白細胞抗原系統(tǒng)(免疫調(diào)節(jié))和靶抗原(抗PR3病)有關。補體抑制劑的治療研究已證實補體激活在ANAC相關性腎炎（AAN）發(fā)病機制中的作用。 生物學標志物和預后預測 蛋白尿、血尿、尿沉渣和估計GFR 蛋白尿、血尿、尿沉渣、估計GFR和腎活檢是診斷和管理AAV的重要臨床工具。目前，還沒有生物學標志物可以用來預測AAN的發(fā)生或發(fā)作。 ANCA 雖然連續(xù)性ANCA檢測不足以改變治療方案，但ANCA滴度升高和ANCA持續(xù)陽性均與AAV復發(fā)密切相關，應該謹慎解釋其臨床意義。AAV復發(fā)PR3-ANCA陽性比MPO-ANCA陽性更多見，PR3-ANCA水平或許可以預測復發(fā)。 新型血清/尿液生物學標志物 伯明翰血管炎活動評分和血管炎損傷指數(shù)利用傳統(tǒng)臨床和實驗室生物學標志物評估血管炎活動，是有價值的研究工具。但傳統(tǒng)實驗室檢測方法不能很好地區(qū)分活動性疾病和慢性損傷。利妥昔單抗治療ANCA相關性血管炎（RAVE）研究的事后分析表明，作為區(qū)分活動與非活動性AAV的指標，趨化因子CXC基元趨配體13、基質(zhì)金屬蛋白酶-3和金屬蛋白酶組織抑制劑-1比紅細胞沉降率和C反應性蛋白更好。日本AAV和快速進展性腎小球腎炎患者誘導治療緩解（RemIT-JAV-RPGN）研究報告，金屬蛋白酶-1組織抑制劑是AAV活動的最佳標志物。尿液可溶性CD163水平也有望用于鑒別活動性腎血管炎。這些生物學標志物需要獨立的、理想的前瞻性臨床研究進一步驗證。
治療 AAV治療策略見Figure 2。 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素廣泛用于AAV治療，通常初始500-1000mg/d靜脈沖擊1-3天，尤其表現(xiàn)為快速進展性GN的患者。但糖皮質(zhì)激素單藥治療AAV無效，而且還與明顯的短期和長期不良反應有關。補體抑制劑即將成為AAV/AAN治療的輔助/激素節(jié)約方案。 誘導治療 幾十年來，CYC一直是AAV免疫抑制的首選。雖然CYC在AAV管理方面很有效，但因其安全性問題，有必要研究其他替代方案。近期有研究證明，RTX治療血清肌酐<4 mg/dl（354mmol/l）AAN與CYC誘導/AZA維持治療同樣有效。其他方案包括CYC誘導而RTX維持治療。目前尚不清楚AAV患者MPO-ANCA陽性和PR3-ANCA陽性治療方案是否應該有所不同，但RAVE研究事后分析提示，RTX治療PR3-ANCA陽性AAV優(yōu)于CYC，而MPO-ANCA陽性AAV與CYC相同。而甲氨蝶呤或硫唑嘌呤維持治療ANCA相關血管炎（WEGENT）試驗和RAVE試驗綜合分析后發(fā)現(xiàn)，MPO-ANCA與PR3-ANCA陽性GPA患者臨床差異不顯著。與ANCA亞型相比，復發(fā)風險與疾病類型的關系更為密切。 AAN GFR中位數(shù)<20ml/min/1.73m2，RTX方案（1項比較基于利妥昔單抗方案與標準環(huán)磷酰胺/硫唑嘌呤方案治療活動性ANCA相關血管炎[RITUXVAS]的國際隨機開放性試驗）糖皮質(zhì)激素、RTX375mg/m2/周（4周） 靜脈沖擊CYC 2次隨后小劑量糖皮質(zhì)激素維持與標準糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈注射CYC 3-6個月后AZA維持方案等效。24個月后復合終點死亡、終末期腎臟病和復發(fā)，兩組沒有差異。復發(fā)情況：RTX組21%、對照組18%。 維持治療 AAN緩解后開始維持治療，一般在誘導治療后3-6個月內(nèi)，維持治療方案由AZA或RTX組成。但AAN維持治療時間尚未達成共識。維持治療時間可能不同，取決于潛在的ANCA血清學以及治療情況，但缺乏充分的研究。 AAN常規(guī)治療方案是CYC誘導和AZA維持，但維持治療48個月比24個月復發(fā)率更低。另外, MPO-ANCA陽性AAN緩解、誘導治療結(jié)束時ANCA陰性，維持治療時間可能較短。這個結(jié)論是基于1項觀察性研究：大多數(shù)MPO陽性顯微鏡下多血管炎，在任何維持治療情況下，給予6次利妥昔單抗單一療程，平均66個月未復發(fā)。但該觀察性結(jié)論不太可能適用于MPO-GPA。遺憾的是，雖然多項AAV回顧性和前瞻性研究使用RTX維持緩解治療，但維持治療甚至誘導治療的劑量尚無共識（Table 5）。目前還不清楚利妥昔單抗應作為一種固定的治療方案，還是僅用于B 細胞再現(xiàn)時,不過ANCA相關血管炎緩解過程的兩種利妥昔單抗方案的比較性研究正在進行（MAINRITSAN 2,NCT01731561）。 難治性AAN 初始治療后血清肌酐和/或蛋白尿惡化，首先需要評估患者的藥物依存性。其次考慮重復腎活檢，以鑒別AAV活動源于疤痕（慢性病變急性發(fā)作）還是新發(fā)生病變。對于持續(xù)活動的AAV，初始治療應該使用其他標準治療方案（如更換CYC為RTX，反之亦然）。 特殊情況 血漿置換 AAN伴嚴重腎功能損害（血清肌酐＞5.6mg/dl[495mmol/l]）和/或彌漫性新月體形成應該考慮血漿置換。血漿置換對AAV伴肺出血也可能有作用。血漿置換聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療抗中性粒細胞胞漿抗體相關血管炎（PEXIVAS）試驗（NCT00987389）正在進行，旨在研究血漿置換用于肺出血和/或輕度腎功能損害的作用。 兒童起病 兒童AAV應當與成人分開研究，兒童AAV活動和損害評分工具已經(jīng)建立。兒童AAV腎臟病發(fā)生率很高(75%) ，以女性為主(65%，成人為40%-45%)。兒童AAV治療，目前沒有隨機對照試驗，但有隊列研究支持CYC和RTX。 未來研究 未來研究應該進一步探索，生物制劑的CYC節(jié)約效應（如抗B細胞治療）和新藥物如補體抑制劑的激素節(jié)約效應。 RTX治療嚴重腎臟病的臨床作用和成本效益以及最佳的維持方案仍不明確。 AAV未來臨床試驗應進行ANCA亞型分層亞組研究、高風險患者識別（如合并癥），以及通過非創(chuàng)傷性生物學標志物鑒別疾病活動還是慢性化。 選擇適當?shù)慕K點至關重要，應在未來研究中加以解決。還需進一步研究確定，評估主要終點的最佳時間和臨床試驗/隨訪的最短時間(專家共識建議至少12-24個月)。此外，患者報告還需納入預后和不良反應。補充表S4概述了應重新審議的2012年指南建議（未列出）。 ★ 結(jié)論 ★ 2012年KDIGO首次發(fā)布GN指南以來，腎臟病學在疾病定義（如C3G）、診斷改進（如抗磷脂酶A2受體）、鑒別用相關生物學標志物發(fā)現(xiàn)（如DNA J同源B亞家族成員9）以及新治療方案應用（如利妥昔單抗治療AAN）方面取得了重要進展。但對于任何單一腎小球疾病，仍然缺少一個或多個關鍵環(huán)節(jié)——實現(xiàn)疾病的最佳臨床管理。專家們新近認識到，考慮治療無效和以患者為中心的預后對所有腎小球疾病而言非常重要。 KDIGO討論會的最佳總結(jié)——客觀評估我們目前在哪里？我們要去哪里？我們需要一張持續(xù)前行的路線圖。 end |
|
|
