多黏菌素類合理應(yīng)用國(guó)際共識(shí)指南

關(guān)鍵詞：多黏菌素B；黏菌素；給藥指南   

多黏菌素類抗生素（包括多黏菌素和黏菌素）通過破壞革蘭陰性菌外膜完整性而起抗菌作用。本類藥物于上一世紀(jì)50年代上市，未經(jīng)歷現(xiàn)代藥物的發(fā)展規(guī)程。近年來多黏菌素類抗生素在臨床上重新啟用于治療重癥難治性革蘭陰性桿菌感染。由于研發(fā)單位不同，多黏菌素和黏菌素制劑的配方、抗菌活性的含量表達(dá)和推薦劑量也各不相同。加上過時(shí)的產(chǎn)品說明書、藥敏試驗(yàn)結(jié)果的不確定性等，導(dǎo)致多黏菌素類藥物臨床應(yīng)用的混亂。為了正確選用多黏菌素類抗生素并采用適當(dāng)劑量，美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）等6家學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)起并簽署本指南，旨在指導(dǎo)多黏菌素類抗生素在成人患者中的正確應(yīng)用。指南提供了黏菌素和多黏菌素B臨床治療的推薦意見，涵蓋該類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，多黏菌素類不同品種的選擇，給藥劑量、劑量調(diào)整和血藥濃度監(jiān)測(cè)，鞘內(nèi)注射，吸入治療，毒性，多黏菌素類與其他抗菌藥物的聯(lián)合治療，以及療程中腎功能衰竭的預(yù)防。

共識(shí)委員會(huì)由代表上述各種學(xué)會(huì)的專家組成。本指南中所有的推薦意見都依據(jù)2018年12月31日前以英語發(fā)表的研究文章。研究通過美國(guó)國(guó)會(huì)圖書館、 LISTA[Library, Information Science & Technology Abstracts(EBSCO)]和PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索無日期限制的醫(yī)學(xué)主題詞進(jìn)行。檢索關(guān)鍵詞為多黏菌素、黏菌素、多黏菌素B、腎毒性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、藥時(shí)曲線下面積、毒效動(dòng)力學(xué)、耐藥性、碳青霉烯類、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌。

委員會(huì)遵循與當(dāng)代其他指南一致的流程評(píng)估證據(jù)。評(píng)估過程基于GRADE系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

藥物敏感性和藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)

一、藥物敏感性如何測(cè)定？采用多黏菌素治療的最低抑菌濃度折點(diǎn)？

推薦意見1：EUCAST（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing）和CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）多黏菌素折點(diǎn)聯(lián)合工作組推薦使用肉湯微量稀釋法測(cè)定其MIC。使用陽離子調(diào)節(jié)MH肉湯作為培養(yǎng)基、測(cè)定黏菌素硫酸鹽（不能使用黏菌素甲磺酸鹽）或多黏菌素硫酸鹽對(duì)細(xì)菌的敏感性。瓊脂稀釋法、紙片擴(kuò)散法和梯度擴(kuò)散法錯(cuò)誤率較高，目前CLSI/EUCAST均不推薦。推薦使用CLSI/EUCAST聯(lián)合工作組制訂的黏菌素臨床折點(diǎn)（表1）。

二、推薦的PK/PD治療靶值使黏菌素和多黏菌素B達(dá)到最大療效？

推薦意見2：黏菌素的推薦靶值為穩(wěn)態(tài)時(shí)24小時(shí)血漿藥時(shí)曲線下面積（AUCss，24h）達(dá)到50mg·h/L。即穩(wěn)態(tài)時(shí)平均血藥濃度（Css,avg）達(dá)到2mg/L。但需要注意的是該濃度已被認(rèn)為是能耐受的最高暴露量，高于此濃度將增加急性腎損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重性。

推薦意見3：有證據(jù)顯示多黏菌素B AUCss，24h靶值達(dá)到50-100mg·h/L，相當(dāng)于Css,avg 2-4mg/L，從毒性反應(yīng)的角度是可以接受的。

推薦意見4：上述推薦意見應(yīng)被視為黏菌素和多黏菌素B的最大可耐受暴露量。

多黏菌素類的藥代動(dòng)力學(xué)

三、應(yīng)當(dāng)首選哪種多黏菌素？

推薦意見5：推薦臨床醫(yī)生均能獲得黏菌素CMS和多黏菌素B的靜脈制劑，這樣他們可以在特定環(huán)境下做出選擇。

推薦意見6：推薦首選多黏菌素B治療侵襲性感染。因?yàn)槎囵ぞ谺在人體內(nèi)顯示了更優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)特征，更能減少腎毒性發(fā)生的潛在可能性。

推薦意見7：黏菌素CMS為前體藥，通過腎臟清除并在尿路中轉(zhuǎn)換成活性成分，推薦治療下尿路感染選用黏菌素（CMS）。

黏菌素靜脈給藥

四、 文獻(xiàn)中不同的CMS劑量如何換算？

推薦意見8：推薦醫(yī)院指南和處方CMS時(shí)根據(jù)特定國(guó)家的常規(guī)標(biāo)注習(xí)慣，同時(shí)標(biāo)注CMS的國(guó)際單位（IU）數(shù)量和活性基質(zhì)（colistin base activity，CBA）毫克數(shù)。100萬IU相當(dāng)于約33mg CBA。

五、初始應(yīng)用CMS時(shí)，需要給予靜脈負(fù)荷劑量嗎？

推薦意見9：推薦在CMS初始靜脈治療時(shí)，在0.5到1小時(shí)內(nèi)輸注300mg CBA（約900萬IU）的負(fù)荷劑量。12-24小時(shí)后再開始應(yīng)用第一次維持劑量。

六、對(duì)于腎功能正?；颊撸谆撬狃ぞ兀–MS）每日維持劑量是多少？

推薦意見10：推薦腎功能正?；颊呙咳諔?yīng)用300-360mg CBA（約900萬~1090萬IU）的維持劑量，分成2次，每12小時(shí)一次，輸注0.5到1小時(shí)。監(jiān)測(cè)腎功能并根據(jù)表2來調(diào)整日劑量。

七、當(dāng)患者腎功能不全時(shí)需要調(diào)整CMS每日維持劑量嗎？

推薦意見11：當(dāng)患者腎功能不全時(shí)，推薦根據(jù)表2調(diào)整CMS劑量。

八、腎臟替代治療對(duì)CMS靜脈劑量選擇有影響嗎？

推薦意見12： 推薦間歇性血透（intermittent hemodialysis，IHD）患者目標(biāo)血漿黏菌素濃度Css,avg達(dá)到2mg/L?？勺裱率鲇盟幏桨福悍峭肝鋈眨瑧?yīng)用CMS 130mg CBA/天（約395萬IU/天）；在透析日，3小時(shí)或4小時(shí)透析時(shí)間分別追加CMS 40mg CBA（約120萬IU/天）或50mg CBA（約160萬IU）。如果可能，透析后的追加劑量與下一次常規(guī)劑量一起應(yīng)用。在CMS給藥間期盡可能推遲的進(jìn)行透析，以減少體內(nèi)CMS和業(yè)已形成的黏菌素丟失。

推薦意見13: 推薦持續(xù)低效率透析（sustained low-efficiency dialysis, SLED）患者目標(biāo)血漿黏菌素濃度Css,avg達(dá)到2mg/L：每進(jìn)行1小時(shí)SLED，在CMS基礎(chǔ)日劑量上增加10%的CMS劑量。

推薦意見14：推薦持續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）為使患者目標(biāo)血漿黏菌素濃度Css,avg達(dá)到2mg/L：應(yīng)用CMS CBA 440mg/天（約1330萬IU/天），相當(dāng)于每12小時(shí)給予CMS CBA 220mg（每12小時(shí)約665萬IU）。

多黏菌素B靜脈給藥

九、初始應(yīng)用多黏菌素B時(shí)，需要給予靜脈負(fù)荷劑量嗎？

推薦意見15：推薦使用多黏菌素B時(shí)，根據(jù)總體重（total body weight, TBW）給予2.0-2.5mg/kg（相當(dāng)于2萬-2.5萬IU/kg）的負(fù)荷劑量，輸注時(shí)間大于1小時(shí)。

十、正常腎功能患者應(yīng)用多黏菌素B，推薦的初始每日維持劑量是多少？

推薦意見16：推薦在重癥感染患者每12小時(shí)給予多黏菌素B 1.25-1.5mg/kg（相當(dāng)于1.25萬-1.5萬IU/kg TBW），輸注時(shí)間大于1小時(shí)。

十一、患者腎功能不全時(shí)，需要調(diào)整多黏菌素B的每日維持劑量嗎？

推薦意見17：推薦在腎功能不全患者不調(diào)整多黏菌素B的每日維持劑量。

十二、腎臟替代治療對(duì)靜脈用多黏菌素B的劑量用法有影響嗎？

推薦意見18：在接受腎臟替代治療的患者，不論是負(fù)荷劑量還是維持劑量都不需要進(jìn)行調(diào)整。

十三、 治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）在黏菌素或多黏菌素B應(yīng)用中具有什么地位？

推薦意見19：對(duì)黏菌素和多黏菌素B都進(jìn)行TDM和自適應(yīng)回饋控制（adaptive feedback control, AFC）。

十四、在接受黏菌素或多黏菌素B治療的患者中采用什么策略來減少急性腎損傷的發(fā)生？

推薦意見20：患者在接受黏菌素或多黏菌素B治療時(shí)，均應(yīng)避免伴隨使用其他腎毒性藥物（強(qiáng)推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）。

推薦意見21：在沒有TDM時(shí)應(yīng)用黏菌素或多黏菌素B，避免使用比本指南所列劑量更高的劑量（最佳實(shí)踐推薦）。

推薦意見22：在兩種制劑都能獲得的國(guó)家，推薦使用多黏菌素B，因其多黏菌素相關(guān)性急性腎損傷發(fā)生率較低（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

推薦意見23：直至獲得更多的證據(jù)，不推薦常規(guī)應(yīng)用抗氧化劑來減少多黏菌素相關(guān)性腎毒性（弱推薦，非常低質(zhì)量證據(jù)）。

十五、如果患者在應(yīng)用黏菌素或多黏菌素B期間出現(xiàn)急性腎損傷，該怎么減量？

推薦意見24：如果患者在應(yīng)用黏菌素期間出現(xiàn)急性腎損傷，應(yīng)將日劑量減至表2相應(yīng)的腎功能調(diào)節(jié)劑量，以達(dá)到血漿黏菌素濃度Css,avg為2mg/L。

推薦意見25：在依據(jù)腎功能調(diào)整劑量之外，不再對(duì)黏菌素進(jìn)行減量。特別是該急性腎損傷患者面臨威脅生命的感染或深部感染，或當(dāng)感染病原菌的MIC大于1mg/L（強(qiáng)推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。如果感染病原菌的MIC和/或感染的性質(zhì)決定達(dá)到一個(gè)較低的目標(biāo)血漿濃度是足夠的，則可以考慮減少劑量到不同的Css,avg靶值（最佳實(shí)踐推薦）。

推薦意見26：推薦在感染診斷不明確或有其他腎毒性小的替代藥物時(shí)，停止對(duì)急性腎損傷患者使用多黏菌素（最佳實(shí)踐推薦）。

多黏菌素聯(lián)合治療

十六、治療耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）感染患者時(shí)應(yīng)用多黏菌素B或黏菌素，應(yīng)該單藥還是聯(lián)合治療？

推薦意見27：對(duì)于CRE引起的侵襲性感染，應(yīng)用多黏菌素B或黏菌素時(shí)，推薦加用對(duì)病原菌MIC顯示敏感的1個(gè)或更多的藥物聯(lián)合治療（強(qiáng)推薦，非常低質(zhì)量證據(jù)；委員會(huì)投票14比1主張聯(lián)合治療）。

推薦意見28：如果治療CRE感染并沒有第二個(gè)MIC顯示敏感的藥物，推薦多黏菌素B或黏菌素與1種和/或2種非敏感藥物（如碳青霉烯類）聯(lián)合使用。應(yīng)當(dāng)選擇非敏感藥物里相對(duì)于折點(diǎn)來說最低MIC的藥物（最佳實(shí)踐推薦；委員會(huì)投票11:4主張聯(lián)合治療）。

十七、治療耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）感染患者時(shí)應(yīng)用多黏菌素B或黏菌素，應(yīng)該單藥還是聯(lián)合治療？

推薦意見29：對(duì)于CRAB引起的侵襲性感染，應(yīng)用多黏菌素B或黏菌素時(shí)，推薦加用對(duì)病原菌MIC顯示敏感的1個(gè)或更多的藥物聯(lián)合治療（最佳實(shí)踐推薦；委員會(huì)投票10比5主張聯(lián)合治療）。

推薦意見30：如果治療CRAB感染并沒有第二個(gè)MIC顯示敏感的藥物可以獲得，推薦單獨(dú)使用多黏菌素B或黏菌素（弱推薦，中等質(zhì)量證據(jù)；委員會(huì)投票8:7主張單藥治療）。

十八、治療耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）感染患者時(shí)應(yīng)用多黏菌素B或黏菌素，應(yīng)該單藥還是聯(lián)合治療？

推薦意見31：對(duì)于CRPA引起的侵襲性感染，應(yīng)用多黏菌素B或黏菌素時(shí)，推薦加用對(duì)病原菌MIC顯示敏感的1個(gè)或更多的藥物來聯(lián)合治療（最佳實(shí)踐推薦；委員會(huì)投票14比1主張聯(lián)合治療）。

推薦意見32：如果治療CRPA感染并沒有第二個(gè)MIC顯示敏感的藥物可以獲得，推薦多黏菌素B或黏菌素與1種和/或2種非敏感藥物（如碳青霉烯類）聯(lián)合使用。應(yīng)當(dāng)選擇非敏感藥物里MIC相對(duì)最低的藥物（最佳實(shí)踐推薦；委員會(huì)投票11:4主張聯(lián)合治療）。

十九、醫(yī)療保健相關(guān)性肺炎（HAP）或呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者應(yīng)當(dāng)給予多黏菌素吸入治療嗎？如果是，選擇哪種制劑？

推薦意見33：懷疑或確診廣泛耐藥（XDR）革蘭陰性菌HAP或VAP患者，推薦在多黏菌素靜脈治療時(shí)進(jìn)行附加多黏菌素霧化吸入治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。

推薦意見34：進(jìn)行多黏菌素霧化吸入治療時(shí)，黏菌素或多黏菌素B都是適合的（弱推薦；非常低質(zhì)量證據(jù)）。

多黏菌素的鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射

二十、腦膜炎或腦室炎需要鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射多黏菌素嗎？

推薦意見35：多重耐藥（MDR）或XDR革蘭陰性菌引起的腦室炎或腦膜炎患者，靜脈應(yīng)用多黏菌素的同時(shí)，推薦每天腦室內(nèi)注射（IVT）或鞘內(nèi)注射（ITH）12.5萬單位CMS（約4.1mg CBA）或5mg（5萬IU）多黏菌素B。

推薦意見36：由于應(yīng)用多黏菌素B經(jīng)驗(yàn)較少，更推薦CMS用于腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射。