田小銀，羅征秀

呼吸道感染，尤其呼吸道病毒感染，是兒童常見(jiàn)病。盡管大多數(shù)病毒感染有自限性，但部分患兒可因嚴(yán)重下呼吸道病毒感染導(dǎo)致住院、甚至危及生命安全。隨著病毒學(xué)研究進(jìn)展，呼吸道感染病毒診斷技術(shù)有了很大進(jìn)步，新的有效抗病毒藥物不斷被研發(fā)，了解和掌握兒童常見(jiàn)呼吸道病毒感染的治療進(jìn)展對(duì)臨床醫(yī)師具有重要意義。

兒童；呼吸道病毒；病毒感染；治療

急性呼吸道感染是兒科臨床常見(jiàn)病、 多發(fā)病，其中，呼吸道病毒感染占很大比例。嚴(yán)重下呼吸道病毒感染是兒童住院的主要病因之一，如不能得到及時(shí)有效治療，可能會(huì)危及兒童生命安全。在全世界范圍內(nèi)，呼吸道感染是導(dǎo)致5歲以下兒童死亡的主要原因［1-3］。近年來(lái)，隨著病毒學(xué)研究的進(jìn)展，對(duì)病毒感染的治療手段取得了很大進(jìn)步，現(xiàn)將常見(jiàn)兒童呼吸道病毒感染的治療進(jìn)展介紹如下。

1　一般治療

對(duì)于呼吸道病毒感染患兒，對(duì)癥支持治療居重要地位，且效果肯定，包括吸氧、補(bǔ)液、加強(qiáng)呼吸道管理等。在吸空氣條件下，患兒動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）≤92%或動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）≤60 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），應(yīng)予鼻導(dǎo)管/頭罩/面罩吸氧，使SaO2維持在92%以上，氧療患兒應(yīng)每4小時(shí)檢測(cè)體溫、心率、呼吸和SaO2［4］；當(dāng)患兒SaO2始終能保持94％，或病情穩(wěn)定4 h以上并能正常進(jìn)食，方可停止吸氧［5］。對(duì)于進(jìn)食量下降的患兒，應(yīng)給予適當(dāng)補(bǔ)液防止脫水。加強(qiáng)呼吸道管理包括霧化、排痰、保持呼吸道通暢等。有研究顯示高滲鹽水霧化吸入能減輕氣道水腫、黏液阻塞，能夠改善毛細(xì)支氣管炎患兒治療當(dāng)天臨床評(píng)分、縮短住院時(shí)間［6］。

2　抗病毒治療

隨著對(duì)呼吸道病毒感染研究的逐漸深入，雖不斷有新型抗病毒藥物問(wèn)世，但目前臨床可選用的特異性病因治療尚有局限，大量抗病毒藥物仍處于臨床研究階段［7］。以下針對(duì)不同病毒病原體介紹幾種常見(jiàn)呼吸道抗病毒治療用藥。

2.1　呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）　RSV是引起2歲以下兒童急性下呼吸道感染最常見(jiàn)的病原體，其給患兒及家庭帶來(lái)了巨大的醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［8-9］，但目前臨床上尚無(wú)防治RSV感染的疫苗及特效抗病毒藥物。利巴韋林（ribavirin）作為核苷類廣譜抗病毒藥物，可抑制多種DNA、RNA病毒復(fù)制，但在RSV感染中的應(yīng)用頗有爭(zhēng)議。1986年其霧化制劑成為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）惟一獲批的抗RSV藥物［10］，推薦可在嬰幼兒毛細(xì)支氣管炎中使用；也曾有報(bào)道提出，在嚴(yán)重免疫缺陷病人中，早期使用利巴韋林霧化吸入，可有效阻止RSV由上呼吸道進(jìn)展為下呼吸道感染，同時(shí)，降低RSV下呼吸道感染病死率，然而，其有效性仍缺乏權(quán)威性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究證實(shí)，且利巴韋林的藥物毒性進(jìn)一步限制了它的臨床使用［11-13］。隨著單克隆抗體藥物的廣泛研制，高質(zhì)量的研究表明，帕利珠單抗（palivizumab），即針對(duì)RSV 的F蛋白A抗原位點(diǎn)上抗原決定簇的單克隆抗體，能阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞，在高?；純篟SV感染預(yù)防性使用中的有效性及耐受性得到了肯定，尤其在＜36周早產(chǎn)、合并支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、有顯著血流動(dòng)力學(xué)改變的先天性心臟病患兒中，可顯著降低RSV感染住院率，還可降低RSV感染后反復(fù)喘息的發(fā)生率［9，14］，2003年帕利珠單抗已獲得FDA批準(zhǔn)用于RSV感染預(yù)防性用藥。同時(shí)，隨著帕利珠單抗的問(wèn)世，于1996年獲FDA批準(zhǔn)的靜脈注射RSV免疫球蛋白（RSV-IVIG）不再屬于推薦用藥［15］。目前，仍有較多種類的抗RSV單克隆抗體及高效價(jià)特異性抗體處于研究階段，期待可在臨床中得到有效應(yīng)用［4］。

2.2　流感病毒（influenza virus，IV）　IV是一種單鏈RNA病毒，屬正黏病毒科，甲型、 乙型流感病毒為引起人類呼吸道感染的主要型別，其特點(diǎn)是起病急、 傳染性強(qiáng)、 傳播迅速，易引起流行及大流行，具有高致病性的流感病毒容易出現(xiàn)變異，產(chǎn)生新亞型，易感者普遍缺乏免疫力。全球經(jīng)過(guò)各國(guó)藥品管理部門批準(zhǔn)上市的抗流感藥物有4大類7個(gè)品種，分別為：M2離子通道抑制劑金剛烷胺（1966年，美國(guó)首先上市）和金剛乙胺（1993年，美國(guó)首先上市），神經(jīng)氨酸酶抑制劑扎那米韋（1999年，澳大利亞和美國(guó)首先上市），磷酸奧司他韋（1999年，瑞士首先上市，陸續(xù)在加拿大、歐洲、美國(guó)和中國(guó)上市）和帕拉米韋（2010年，韓國(guó)首先上市），RNA聚合酶抑制劑法匹拉韋（2014年，日本首先批準(zhǔn)），血凝素HA抑制劑阿比多爾（1993年，俄羅斯首先上市）。金剛烷胺為最早用于抗流感病毒的藥物，其作用機(jī)制是與病毒表面的M2膜蛋白特異性結(jié)合，阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，同時(shí)還能抑制病毒的脫殼和核酸釋放，干擾病毒的早期復(fù)制，但此類藥物僅對(duì)含有M2膜蛋白的甲型流感病毒有效。由于病毒株突變迅速，致使M2膜蛋白的某些氨基酸發(fā)生改變，在治療期間即可迅速產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象，使該類藥物的有效性明顯降低［16-17］，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)也限制其在兒科的臨床應(yīng)用，現(xiàn)已不主張使用［18-20］。神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）是流感病毒表面的糖蛋白，很少受病毒株突變的影響，屬高度保守的活化區(qū)，通過(guò)其活性裂解病毒結(jié)合物末端的氨基酸殘基，有利于病毒從感染的宿主細(xì)胞釋放，并避免釋放后的凝聚，從而促進(jìn)病毒在分泌物的擴(kuò)散和傳播。神經(jīng)氨酸酶抑制劑則通過(guò)抑制NA的活性，使病毒難以從宿主細(xì)胞釋放和擴(kuò)散。臨床抗流感病毒治療中，口服制劑奧司他韋最為常用［21］，除確診患者，對(duì)于流感病毒高度暴露風(fēng)險(xiǎn)者（如與確診或疑似病例密切接觸的家庭成員），推薦預(yù)防性使用奧司他韋，對(duì)于中度暴露風(fēng)險(xiǎn)者（如與確診或疑似病例密切接觸的醫(yī)務(wù)工作者），可酌情考慮使用［22-23］，同時(shí)，適當(dāng)?shù)母綦x預(yù)防措施至關(guān)重要；霧化吸入制劑扎那米韋曾報(bào)道在部分患者中出現(xiàn)較嚴(yán)重的支氣管痙攣，而限制了其廣泛使用。另一種靜脈注射制劑帕拉米韋，僅被推薦用于治療無(wú)并發(fā)癥的流感病毒輕癥感染。PB2帽子結(jié)合區(qū)抑制劑的代表藥物VX-787，對(duì)甲型流感主要亞型及奧司他韋耐藥株均有良好的體內(nèi)外抗病毒活性，Ⅱ期臨床結(jié)果顯示VX-787可顯著降低病毒數(shù)量及流感樣癥狀嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間［24］。硝唑尼特是第一個(gè)噻唑類抗感染藥物，可抑制包括神經(jīng)氨酸酶抑制劑耐藥的病毒株在內(nèi)的多種類型流感病毒復(fù)制，Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示硝唑尼特可減少急性無(wú)合并癥流感患者癥狀持續(xù)時(shí)間［25］。隨著對(duì)流感病毒認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，發(fā)現(xiàn)甲型流感病毒HA蛋白鏈為高度保守的區(qū)域，以HA蛋白為治療靶點(diǎn)的抗病毒抗體成為研究熱點(diǎn)［26］，如VIS410、MEDI8852等正在臨床試驗(yàn)研究中。

2.3　巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）　1956年在CMV包涵體病死亡嬰兒的唾液腺和腎臟中被首次分離并報(bào)道，為雙鏈DNA病毒，屬皰疹病毒科。人巨細(xì)胞病毒（HCMV）感染在我國(guó)廣泛流行，可引起多個(gè)系統(tǒng)，如呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟等病變，從輕微無(wú)癥狀感染到重癥感染甚至死亡。開(kāi)環(huán)核苷類藥物如更昔洛韋（丙氧鳥(niǎo)苷，GCV）為目前臨床抗HCMV感染的一線藥物， 且不易產(chǎn)生耐藥性， 其作用機(jī)制為GCV在病毒胸苷激酶和細(xì)胞激酶作用下轉(zhuǎn)化為活化的三磷酸型，競(jìng)爭(zhēng)抑制DNA聚合酶而干擾病毒的復(fù)制。抗病毒治療分為2個(gè)階段， 誘導(dǎo)治療5 mg/kg（靜脈滴注＞1 h），1次/12 h，2～3周；維持治療5 mg/kg， 1次/d， 連續(xù)5～7 d， 總療程3～4周。該藥口服生物利用度差， 主要為靜脈注射用藥［27-28］。用藥期間需監(jiān)測(cè)血常規(guī)、 肝腎功能， 隨訪血、 尿HCMV-DNA動(dòng)態(tài)變化。

3　其他治療

3.1　干擾素（interferon，IFN）　IFN是病毒等IFN誘生劑作用于機(jī)體某些細(xì)胞后所產(chǎn)生的特異性糖蛋白，根據(jù)其抗原特異性和分子結(jié)構(gòu)，將IFN分為α、β 、γ、ω 4種類型，其中以α和γ在臨床上應(yīng)用較廣泛。IFN-α是輔助T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，同靶細(xì)胞表面干擾素受體結(jié)合，誘導(dǎo)靶細(xì)胞內(nèi)2，5-寡腺苷酸合成酶、雙鏈核糖核酸（dsRNA）依賴蛋白酶、MX蛋白等的活化，而抑制病毒蛋白的合成，抑制病毒核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。目前應(yīng)用于臨床的IFN-α主要通過(guò)基因工程由細(xì)菌合成，其霧化制劑可用于呼吸道病毒感染的吸入治療，具有一定程度抗DNA、RNA病毒的作用。但需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)包括發(fā)熱、消化道反應(yīng)、白細(xì)胞及血小板減少、皮疹等。

3.2　免疫治療　免疫治療包括主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫。前者主要為注射各類病毒疫苗，但由于病毒株的迅速突變，且同種病毒型別也可再次感染，極大地阻礙了有效病毒疫苗的研制［8］。被動(dòng)免疫主要包括：（1）輸血或新鮮血漿。血液和新鮮血漿中含有多種抗體，對(duì)病毒感染起輔助治療作用，目前逐漸被靜脈注射人免疫球蛋白代替。一項(xiàng)關(guān)于嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）及流感病毒感染的研究提示，輸注恢復(fù)期患者血漿可顯著降低其病死率，對(duì)于近年來(lái)新出現(xiàn)的冠狀病毒，中東呼吸綜合征病毒（middle east respiratory syndrome-soronavirus，MERS-CoV）感染，尚無(wú)特異性抗病毒治療，且利巴韋林和干擾素等廣譜抗病毒藥物療效不佳，恢復(fù)期患者血漿輸注可能為未來(lái)的治療方向［29-31］。（2）免疫球蛋白。人血漿中提取的特異性或非特異性免疫球蛋白，主要含有IgG和少量其他球蛋白，可用于病毒性感染的防治。（3）高效價(jià)特異性抗體。經(jīng)免疫后的動(dòng)物或人血清提取純化制成，特異性抗體水平高，使機(jī)體迅速獲得被動(dòng)保護(hù)免疫力，可抑制病毒吸附敏感細(xì)胞從而阻止感染，也可中和并清除病毒。

3.3　中醫(yī)中藥治療　中醫(yī)通過(guò)辨證施治，多成分、多靶點(diǎn)治療不斷變異的病毒感染性疾病，中藥（尤其清熱解毒類中藥）在現(xiàn)代臨床醫(yī)療實(shí)踐中顯示了一定療效。然而目前對(duì)中藥抗呼吸道病毒感染的有效部位或有效成分、抗病毒機(jī)制、配伍和組方規(guī)律等尚缺乏深入研究，使中藥在呼吸道病毒感染的運(yùn)用尚無(wú)突破性進(jìn)展。

參考文獻(xiàn) (略)

（2018-12-30收稿）