摘要

ICU中抗生素的巨大消耗導(dǎo)致了巨大的體內(nèi)微生態(tài)破壞，促進(jìn)了耐多藥細(xì)菌(MDRB)在環(huán)境中的傳播。更有甚者，在接受經(jīng)驗(yàn)抗生素治療的ICU患者中，多達(dá)一半的患者沒有明確的診斷感染，而在有文獻(xiàn)記載的膿毒癥患者中，對(duì)降階梯治療和縮短抗生素使用時(shí)間均考慮不足，這突出了實(shí)施抗生素管理項(xiàng)目(ASP)和其他質(zhì)量改進(jìn)舉措的潛在益處。本文的目的是總結(jié)ICU抗生素治療優(yōu)化的現(xiàn)有證據(jù)、新出現(xiàn)的選擇和尚未解決的爭(zhēng)議。已有的研究尤其支持：需更好的識(shí)別患者M(jìn)DRB感染的危險(xiǎn)，更精確的診斷工具用以診斷和排除細(xì)菌性膿毒癥，選擇單藥或聯(lián)合用藥的方案的個(gè)體化理由，足夠的劑量和給藥方案,以確保實(shí)現(xiàn)藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo)，同時(shí)實(shí)時(shí)做好感染源控制，對(duì)初始治療的系統(tǒng)再評(píng)估，從而通過降階梯和縮短抗生素使用時(shí)間最小化對(duì)共存的微生態(tài)系統(tǒng)的附帶損害。

關(guān)鍵詞:抗生素管理，抗菌素耐藥，經(jīng)驗(yàn)性治療，危重癥，碳青霉烯類，預(yù)后，膿毒癥

前言

抗生素在世界范圍內(nèi)ICU中廣泛應(yīng)用。雖然早期充分實(shí)施經(jīng)驗(yàn)性抗菌素覆蓋對(duì)于治愈社區(qū)和醫(yī)院獲得性膿毒癥患者至關(guān)重要，但抗菌治療并不總是有針對(duì)性的，在超過兩例患者之外就可能存在一例沒有明確感染的抗生素使用。此外，抗生素的降階梯考慮還不夠充分。由此產(chǎn)生的選擇壓力以及對(duì)多重耐藥細(xì)菌(MDRB)交叉定植的無法完全控制，使ICU成為醫(yī)院內(nèi)耐藥病原體傳播的重要決定因素。作為抗菌藥物管理項(xiàng)目(ASP)的重要參與者，重癥醫(yī)師應(yīng)在嚴(yán)重感染和膿毒癥治療方案的制定、優(yōu)化和推進(jìn)方面處于領(lǐng)先地位，包括限制抗生素的過度使用。

這個(gè)基于文獻(xiàn)檢索(MEDLINE數(shù)據(jù)庫)敘事性綜述完成于2018年9月，我們?cè)噲D總結(jié)ICU抗生素治療優(yōu)化最新進(jìn)展和新觀點(diǎn)，特別是更好地識(shí)別有MDRB感染風(fēng)險(xiǎn)的患者，更精確的診斷/排除細(xì)菌性膿毒癥的診斷工具，選擇單藥或聯(lián)合用藥的方案的個(gè)體化理由，使用適當(dāng)?shù)膭┝亢徒o藥方案，以確保達(dá)到藥物PK/PD的目標(biāo)，同時(shí)實(shí)時(shí)做好感染源控制，對(duì)初始治療的系統(tǒng)的再評(píng)估，從而通過降階梯和縮短抗生素使用時(shí)間最小化對(duì)共存的生態(tài)系統(tǒng)的附帶損害。

      我們還旨在為在ICU中制定可操作ASP收集論據(jù)，包括改善患者預(yù)后和減少與抗生素相關(guān)的選擇壓力，這可能有助于控制MDRB在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的傳播。

抗生素治療如何導(dǎo)致耐藥

      產(chǎn)超廣譜-β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科(ESBLE)和MDR銅綠假單胞菌感染負(fù)擔(dān)穩(wěn)步上升，耐碳青霉烯不動(dòng)桿菌和耐碳青霉烯酶產(chǎn)腸桿菌科(CRE)在全球范圍內(nèi)蔓延，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古霉素腸球菌成為多個(gè)地域的重大問題。這些趨勢(shì)現(xiàn)在既適用于ICU獲得性感染，也適用于MDRB在醫(yī)院病房和其他醫(yī)療環(huán)境中的成功傳播帶來的輸入性細(xì)菌敗血癥(圖1)。

圖1根據(jù)世界衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)各區(qū)域報(bào)告，目前院內(nèi)獲得性感染的主要病原體的耐藥性。3GCR：第三代頭孢菌素耐藥，CR：碳青霉烯耐藥，MDR：多重耐藥，MR：耐甲氧西林。數(shù)據(jù)提取于2014年WHO抗菌素耐藥全球報(bào)告,2011-2014年國(guó)家醫(yī)療安全網(wǎng)絡(luò)/疾病控制和預(yù)防中心報(bào)告,2016年歐洲抗菌素耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)年度報(bào)告,2010-2015年國(guó)際醫(yī)院感染控制的聯(lián)合報(bào)告,2014年CHINET監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)報(bào)告,和其他參考文獻(xiàn)。在ICU獲得性感染的特定情況下，獲得的耐藥率數(shù)據(jù)在所有地理區(qū)域均在較高范圍。

      多達(dá)70%的ICU患者在某一天接受經(jīng)驗(yàn)或明確的抗菌治療。據(jù)最近估計(jì)，ICU人群的抗生素平均消耗量為每1000名患者日確定劑量(DDD值)為1563(95%置信區(qū)間1472-1653)，幾乎是普通病房患者的三倍，其中廣譜制劑應(yīng)用，如第三代頭孢菌素，存在著顯著差異。盡管大多數(shù)情況下，抗生素耐藥的潛在機(jī)制來自于并非直接由抗生素誘導(dǎo)的隨機(jī)的基因事件，但這些藥物所施加的選擇壓力是細(xì)菌耐藥性的一個(gè)強(qiáng)有力的驅(qū)動(dòng)因素(圖2)。

圖2 ICU中抗菌素耐藥性的驅(qū)動(dòng)因素。MDRB:多重耐藥細(xì)菌，ASP：抗菌藥物管理項(xiàng)目，ICP：感染控制項(xiàng)目?！爸苯印边x擇壓力表明：病原菌對(duì)所給藥物具有選擇性耐藥。綠色小插圖：對(duì)策的定位。ASP：可以完全包含旨在限制抗菌劑對(duì)生態(tài)影響的每一項(xiàng)干預(yù)措施，包括合理的經(jīng)驗(yàn)啟動(dòng)、選擇活性譜最窄(尤其是針對(duì)常住腸道厭氧菌)和腸道生物利用度最低的適當(dāng)藥物以及縮短治療時(shí)間。ICP可能包括教育干預(yù)，以確保高度遵守手部衛(wèi)生和其他標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施，在MDRB攜帶者(如碳青霉烯基腸桿菌科)中采取有針對(duì)性的接觸預(yù)防措施，適當(dāng)處理排泄物，以及環(huán)境消毒。

在患者層面，抗菌素暴露可使具有固有耐藥或獲得耐藥病原體過度生長(zhǎng)，獲得性耐藥在某種程度源自在感染部位的共生微生態(tài)系統(tǒng)的藥物使用。值得注意的是，一些機(jī)制可能導(dǎo)致對(duì)各種類型的耐藥性，特別是在非發(fā)酵革蘭氏陰性菌中外排泵的過表達(dá)，從而導(dǎo)致僅在單藥暴露后出現(xiàn)MDR變異。在ICU，一個(gè)特定抗生素的消耗量與臨床分離株的耐藥率相關(guān)，(包括碳青霉烯類或多粘菌素)，盡管這可能隨細(xì)菌種類和環(huán)境的不同而變化。

然而，除了其臨床抗菌譜外，在評(píng)價(jià)每種抗生素的生態(tài)影響時(shí)還應(yīng)考慮其抗厭氧特性。事實(shí)上，通過原位選擇、交叉?zhèn)鞑セ颦h(huán)境宿主獲得的MDR革蘭氏陰性菌可能會(huì)因?yàn)檎Ｄc道微生態(tài)(主要是常住菌)的抗菌素相關(guān)改變及其帶來的定植耐藥性而減輕?？箙捬蹙幬锸褂弥翱赡苊黠@傾向于與ESBL-E、產(chǎn)AmpC的腸桿菌科或CRE定植。抗厭氧菌藥物的膽汁排泄程度是評(píng)價(jià)其對(duì)腸道的潛在影響的另一個(gè)關(guān)鍵因素。

多重耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)因素

確定MDRB感染的風(fēng)險(xiǎn)因素的臨床價(jià)值是在獲得培養(yǎng)結(jié)果之前指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)治療，即：病原體識(shí)別和耐藥性檢測(cè)(AST)。然而，由于宿主、環(huán)境和病原體之間的復(fù)雜相互作用，沒有單一的算法來用于預(yù)測(cè)MDRB感染，因此需要采用個(gè)體化的概率方法來選擇經(jīng)驗(yàn)藥物(表1)。

       MDRB定植顯著增加了隨后MDRB感染的風(fēng)險(xiǎn)。然而，無論定植菌是什么，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子的陽性預(yù)測(cè)值都不會(huì)超過50%。例如，只有10-25%的ESBL-E攜帶者在ICU期間發(fā)生ESBL-E感染。MDRB攜帶者是否被感染與其他一系列因素有關(guān)，這些因素可能與獲得性定植風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)也可能不相關(guān)?？傊?，是否有文獻(xiàn)記載不應(yīng)被認(rèn)為是選擇經(jīng)驗(yàn)療法的唯一必要條件。      

       合并多種晚期疾病、住院時(shí)間過長(zhǎng)、侵入性操作使用以及之前抗生素暴露的患者患MDRB感染的風(fēng)險(xiǎn)增加?；颊叩牡赜蚴橇硪粋€(gè)決定風(fēng)險(xiǎn)的因素，因?yàn)槿?、區(qū)域、甚至同一城市的醫(yī)院內(nèi)的MDRB流行病學(xué)存在巨大差異。造成這些差異的原因可能包括社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素以及病例組合、抗菌藥物消耗和衛(wèi)生習(xí)慣的差異。