從NCCN指南看膽囊癌的規(guī)范化綜合治療

梁廷波

中國實用外科雜志  2016 Vol.36(10) : 1025-1028

膽囊癌雖發(fā)病率較低但惡性程度很高。手術(shù)為根治膽囊癌的惟一可能手段，但進展期腫瘤的手術(shù)效果較差。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南的推陳出新為臨床醫(yī)生診治膽囊癌提供了規(guī)范化的循證醫(yī)學(xué)支持。根據(jù)NCCN 指南，規(guī)范的術(shù)前評估、合理的手術(shù)方式及個體化的輔助治療是延長膽囊癌病人生存期的關(guān)鍵。

膽囊癌；指南；綜合治療

中圖分類號：R6 文獻標(biāo)志碼：C

膽囊癌為起源于膽囊及膽囊管的惡性腫瘤，雖總體發(fā)病率并不高，但惡性程度極高，病人的長期存活率甚至不如胰腺癌。規(guī)范化的術(shù)前評估、合理的手術(shù)方式及個體化的術(shù)后輔助治療是提高膽囊癌治療效果的關(guān)鍵。

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）出版的惡性腫瘤臨床指南依托最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，強調(diào)多學(xué)科協(xié)作，已成為指導(dǎo)臨床腫瘤診治的重要參考。最新出版的2016 年第1 版NCCN 膽囊癌指南較2015 年版本做了部分修訂。該指南更新的內(nèi)容主要有：（1）更加強調(diào)多學(xué)科聯(lián)合診治的重要性。（2）強調(diào)檢測血清癌胚抗原（CEA）及CA19-9 水平僅為提供基線臨床數(shù)據(jù)，并不能用于診斷腫瘤。（3）對于膽囊癌伴黃疸的病例，推薦常規(guī)行肝外膽管切除。（4）對于膽囊癌術(shù)后隨訪策略更加明確。推薦術(shù)后前2 年每6 個月復(fù)查影像學(xué)檢查，此后每年復(fù)查1 次，至術(shù)后5 年。并首次提出血清CEA 及CA19-9 檢測可作為術(shù)后常規(guī)隨訪項目。本文將以最新NCCN 指南為基礎(chǔ)，系統(tǒng)闡述當(dāng)前膽囊癌的綜合診治策略。

1 膽囊癌的分期系統(tǒng)及評估策略

1.1 膽囊癌的分期系統(tǒng)

準(zhǔn)確的分期是指導(dǎo)膽囊癌治療的關(guān)鍵。美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（UICC）聯(lián)合發(fā)布的TNM 分期為目前應(yīng)用最廣泛的分期系統(tǒng)。其他尚有日本膽道外科學(xué)會（JSBS）分期及歐洲的Nevin 分期系統(tǒng)，前者主要為日本學(xué)者所用，后者因年代過于久遠(yuǎn)，目前已經(jīng)被學(xué)術(shù)界棄用。

1.2 可切除性評估

膽囊癌解剖位置特殊，較易侵犯鄰近肝組織及肝門部血管、膽管。規(guī)范的術(shù)前評估應(yīng)包括超聲檢查（含器官聲學(xué)造影）、肺部CT 平掃、腹部CT 增強掃描、磁共振增強掃描等以準(zhǔn)確判斷腫瘤的可切除性。正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）在膽囊癌中的價值尚無定論，部分回顧性分析提示PET-CT 可協(xié)助評估腫瘤的局部浸潤范圍及是否存在全身轉(zhuǎn)移，可避免部分可切除病例的術(shù)前分期過低。鑒于膽囊癌容易播散轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性，對術(shù)前已存在腹腔廣泛轉(zhuǎn)移的病例行診斷性腹腔鏡探查術(shù)可避免不必要的開腹手術(shù)。NCCN 指南在膽囊癌的術(shù)前評估章節(jié)雖提到腹腔鏡探查術(shù)但并未明確該術(shù)的應(yīng)用指征。Agarwal 等［1］近期發(fā)表一項包括409 例膽囊癌病例的前瞻性研究，所有病例均行診斷性腹腔鏡探查，其中23.2%的病例在探查中發(fā)現(xiàn)腹腔彌漫轉(zhuǎn)移而無法根治切除，腹腔鏡探查的準(zhǔn)確率約為55.9%。筆者認(rèn)為，對于瘤體較大、局部浸潤明顯、血清CEA 或CA19-9 顯著升高的病人可考慮行診斷性腹腔鏡探查，以避免不必要的開腹手術(shù)。

2 膽囊癌的手術(shù)治療

2.1 手術(shù)切除范圍

首先必須強調(diào)，膽囊癌根治性手術(shù)的目的是實現(xiàn)R0 切除（切緣陰性），切緣陽性（鏡下或肉眼）為影響膽囊癌術(shù)后生存的重要因素。故手術(shù)切除范圍需根據(jù)腫瘤的分期及術(shù)中探查所見而定，力爭達到R0 切除。

T1a 膽囊癌僅需切除膽囊即可達到根治的目的，而Ⅱ期及以上的病例需行膽囊切除合并肝臟部分切除以達到根治目的，這已成為學(xué)術(shù)界的共識。然而對于T1b 膽囊癌是否需聯(lián)合肝臟部分切除目前尚存在爭議。既往研究提示切緣陰性的單純膽囊切除對T1b 期膽囊癌已足夠，但近年來越來越多的研究顯示T1b 膽囊癌行聯(lián)合肝臟部分切除可顯著提高該類病人的存活率［2-3］，故膽囊切除聯(lián)合肝臟部分切除已漸漸成為T1b 期膽囊癌根治的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。最新的NCCN 指南也體現(xiàn)了這一點，指南建議所有T1b 期及以上的膽囊癌常規(guī)行膽囊切除聯(lián)合肝臟部分切除及區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

對于T1b 期及以上的膽囊癌而言，為達到陰性切緣，肝臟的切除范圍可選擇距膽囊床2～3 cm 的肝臟楔形切除、肝ⅣB 及Ⅴ段切除或右半肝甚至右三葉切除。若估計殘肝體積過小，可考慮術(shù)前行門靜脈栓塞（PVE）以促進殘肝再生。但部分研究發(fā)現(xiàn)，PVE 對膽囊癌的效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)劣于膽管細(xì)胞癌。PVE 在膽囊癌中的失敗率約為32%，而在膽管癌中僅12%［4］。另一研究發(fā)現(xiàn)約43.2%的膽囊癌病人在PVE 后殘肝體積仍無法耐受手術(shù)，而肝門部膽管癌的這一比例僅為17.3%［5］，具體原因尚不得而知。對于部分侵犯膽囊管、肝總管或膽總管的病例，為獲得陰性切緣可能需要聯(lián)合肝外膽管切除。部分學(xué)者甚至提出常規(guī)聯(lián)合肝外膽管切除［6］，但NCCN 指南并不推薦。研究表明這不僅增加并發(fā)癥的發(fā)生率，而且并不能改善病人術(shù)后的總體存活率［7］。

2.2 擴大切除的意義

局部進展期特別是Ⅳ期膽囊癌行擴大切除的意義一直存在較大爭議。一些較為激進的外科醫(yī)生嘗試聯(lián)合周圍器官切除、血管切除重建以達到根治目的。Dixon 等［8］報道聯(lián)合多器官切除的膽囊癌病例中位生存期為17 個月，圍手術(shù)期病死率僅為2%，提示擴大切除是安全的，且可能改善病人生存期。近期Yamamoto等［9］同樣發(fā)現(xiàn)肝切除聯(lián)合胰十二指腸切除雖然會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，但并不增加圍手術(shù)期病死率，而且總體生存時間明顯優(yōu)于非手術(shù)組。但必須要強調(diào)的是，擴大切除術(shù)后獲得長期生存的病例通常不伴有N2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［10］，故對術(shù)前評估高度懷疑N2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例行擴大切除的意義不大。有報道表明擴大切除術(shù)的圍手術(shù)期死亡率及5 年存活率分別為10% ～15% 及12% ～19%［11］。結(jié)合術(shù)后輔助治療可能是改善擴大切除術(shù)后膽囊癌病人生存期的重要途徑。有研究表明擴大切除結(jié)合輔助放化療較單純膽囊切除可明顯提高病人的5 年存活率（57% vs.27%）［12］。

2.3 淋巴結(jié)清掃的問題

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為影響膽囊癌預(yù)后的重要因素。T1a 期膽囊癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率極低（<2.5%［13］），不需要任何形式的淋巴結(jié)清掃。對于T1b 期膽囊癌目前NCCN 指南推薦常規(guī)行淋巴結(jié)清掃，因T1b 期腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率可達15%［13］。就Ⅱ期及以上的膽囊癌手術(shù)而言，徹底清掃肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)是達到根治標(biāo)準(zhǔn)的必要條件。而肝十二指腸韌帶以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示預(yù)后不良，即使清掃區(qū)域擴大至該范圍也徒勞無益［14］。AJCC 第7 版分期相較于第6 版的一大改變是將其他區(qū)域淋巴結(jié)如腹腔干、腹主動脈、下腔靜脈及腸系膜上動脈周圍淋巴結(jié)歸為N2。而N2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被視為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（Ⅳ期），等同于腹腔種植轉(zhuǎn)移。故目前擴大淋巴結(jié)清掃（清掃范圍超過肝十二指腸韌帶）的目的主要是為了準(zhǔn)確分期，而并非為改善術(shù)后生存期。近年來，AJCC 的淋巴結(jié)分期系統(tǒng)也受到了越來越多的挑戰(zhàn)，較多的證據(jù)表明術(shù)中清掃的淋巴結(jié)陽性率（lymph node ratio，LNR）相較于N2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更能準(zhǔn)確判斷預(yù)后［15-16］，故淋巴結(jié)分期中納入LNR 可能更優(yōu)。更新版的AJCC 分期系統(tǒng)會不會做出相應(yīng)的改變，我們拭目以待。術(shù)中清掃淋巴結(jié)最低數(shù)目目前尚未明確，部分學(xué)者認(rèn)為清掃8 枚以上的淋巴結(jié)才具有診斷價值［16-17］。當(dāng)然，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移本身比清掃的淋巴結(jié)數(shù)目更有意義。

2.4 意外發(fā)現(xiàn)膽囊癌的處理

必須指出，多數(shù)膽囊癌為術(shù)中或術(shù)后病理學(xué)檢查意外發(fā)現(xiàn)。對于意外發(fā)現(xiàn)膽囊癌的處理，NCCN 指南的建議分成兩部分。（1）術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)的膽囊癌：NCCN 指南建議行標(biāo)準(zhǔn)的膽囊癌根治術(shù)（膽囊切除，肝Ⅳ、Ⅴ段切除及肝門淋巴結(jié)清掃），若術(shù)者經(jīng)驗不足應(yīng)中止手術(shù)，并推薦病人至較大的醫(yī)學(xué)中心接受再次手術(shù)。應(yīng)避免術(shù)中活檢以防止腫瘤播散。（2）術(shù)后病理學(xué)檢查報告提示膽囊癌：根據(jù)最新NCCN 指南，T1a 期膽囊癌無須再次手術(shù)，建議定期觀察隨訪；而T1b 期及以上的腫瘤建議首先完善CT 或MRI 檢查，必要時行腹腔鏡探查以明確腫瘤的可切除性。若評估腫瘤可根治性切除，應(yīng)盡早行膽囊癌根治性切除術(shù)（肝臟部分切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃，必要時行肝外膽管切除）。

3 膽囊癌的輔助治療

術(shù)后輔助治療對膽囊癌的意義目前尚不明確。部分研究提示輔助化療或放化療可改善病人的總體存活率［12，18-19］，但這些研究均為回顧性分析，并且數(shù)據(jù)往往同時包含其他膽道系統(tǒng)惡性腫瘤。目前尚無大樣本前瞻性研究提示新輔助或輔助治療可改善可切除膽囊癌病人的生存期［20］。目前正在進行的兩項Ⅲ期前瞻性臨床隨機對照研究有望闡明輔助治療的意義。對于Ⅱ期及以上的膽囊癌，NCCN 指南推薦以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療結(jié)合放療作為膽囊癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。

3.1 化療

膽囊癌術(shù)后化療一般推薦選用基于氟尿嘧啶類藥物［如吉西他濱或5- 氟尿嘧啶（5-FU）］的化療方案，可以單用或聯(lián)用順鉑等其他藥物［21］。一項回顧性研究納入103 例中晚期膽管癌（其中包括14 例膽囊癌術(shù)后病人）的研究顯示，接受吉西他濱聯(lián)合S1 化療組的5 年存活率明顯高于未接受化療組（57％ vs. 24％，P<0.001），提示吉西他濱聯(lián)合S1 化療方案可以明顯改善病人遠(yuǎn)期存活率［22］。一項Ⅲ期臨床試驗顯示，5-FU 聯(lián)合絲裂霉素化療可以明顯改善膽囊癌術(shù)后病人的5 年總體存活率和無瘤存活率［23］。另外，還有一項吉西他濱聯(lián)合順鉑化療應(yīng)用于膽囊癌根治術(shù)后病人的大規(guī)模多中心Ⅲ期臨床試驗正在進行中，預(yù)期可以使病人的2 年無瘤存活率從35%提高到55%［24］。

3.2 放療

一項病例配對隊列研究顯示，膽囊癌術(shù)后接受放療病人的1 年存活率明顯優(yōu)于未接受術(shù)后放療病人（68.2% vs. 58.0%），中位生存時間也明顯延長（18 個月vs.11 個月），但5 年存活率則沒有優(yōu)勢，提示術(shù)后輔助放療可以使病人短期生存獲益［25］。另外，還有研究表明，對于淋巴結(jié)陽性或肝臟受累的膽囊癌病人，術(shù)后輔助放療可以明顯改善其遠(yuǎn)期存活率［26］。

3.3 聯(lián)合放化療

為了追求更好預(yù)后，也有學(xué)者將5-FU 聯(lián)合放療應(yīng)用于膽囊癌術(shù)后病人的輔助治療。梅奧診所回顧性分析了73 例接受R0 切除的膽囊癌病人資料，其中25 例病人接受術(shù)后輔助放化療，雖然術(shù)后輔助放化療組的中位生存時間（4.8 年）和單獨手術(shù)組（4.2 年）相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但術(shù)后輔助放化療組的Ⅱ期病人更多，多因素分析提示聯(lián)合放化療是延長病人總體生存時間的獨立危險因素［27］。但也有研究顯示，聯(lián)合放化療與單獨化療或放療相比，并不能更好地改善Ⅱ期膽囊癌病人的總體存活率和無瘤存活率［28］。

4 展望

NCCN 指南的推出與不斷更新，標(biāo)志著惡性腫瘤的診治由“經(jīng)驗醫(yī)學(xué)”進入“循證醫(yī)學(xué)”時代。但同時需要指出的是，指南提供的規(guī)范化診治流程不應(yīng)成為臨床實踐的桎梏，以指南為基礎(chǔ)的個體化綜合診療才是膽囊癌診治的核心要素。具體來講，準(zhǔn)確的可切除性評估和分期是規(guī)范化治療的前提；根據(jù)不同腫瘤分期制定不同的手術(shù)方式是膽囊癌治療的關(guān)鍵；個體化的輔助治療方案是保障膽囊癌治療效果的重要組成部分。唯有做到這些，膽囊癌的診治才能更上一個臺階，才能使更多病人獲益。

（2016-06-20 收稿）