俗話說“心肝寶貝”，肝臟對于人體的重要性不言而喻。而這么重要的一個肝臟，卻常常成為腫瘤轉(zhuǎn)移的目標。

為什么受傷的總是肝？這里面自然有人體解剖結(jié)構(gòu)方面的原因，不過肝臟本身的組織特性也絕對難辭其咎。

近日，賓夕法尼亞大學(xué)的Jae Lee和Gregory Beatty等研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細胞在早期，就會脅迫周圍組織分泌IL-6，改造肝臟微環(huán)境，增加其中髓系細胞數(shù)量，并引起細胞外基質(zhì)沉積，便于癌細胞轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究發(fā)表在Nature上[1]。

腫瘤轉(zhuǎn)移，尤其是肝轉(zhuǎn)移這樣的遠處臟器轉(zhuǎn)移，一直是腫瘤造成死亡的重要原因[2]。而不同種類的腫瘤也有著不同的轉(zhuǎn)移模式，像乳腺癌，就經(jīng)常轉(zhuǎn)移到骨、肺、肝和腦，而肺腺癌則偏愛腦、骨、腎上腺和肝。

在各種轉(zhuǎn)移瘤中，肝和肺可以說是最常躺槍的兩個器官了。它們倆，一個經(jīng)右心接受全身的靜脈血和淋巴，一個經(jīng)門靜脈接受消化道的血，都是進入血液循環(huán)的腫瘤細胞所要經(jīng)過的第一個毛細血管網(wǎng)。這也就誕生了腫瘤轉(zhuǎn)移的血流動力學(xué)假說[3]。

腫瘤細胞（紅色）卡在毛細血管網(wǎng)中

不過血流動力學(xué)假說并不能解決所有的問題，比如Stephen Paget在對735例乳腺癌患者的尸檢中，發(fā)現(xiàn)其中32.8%的患者有肝轉(zhuǎn)移，卻只有2.3%的患者有脾轉(zhuǎn)移[4]，血流動力學(xué)假說完全解釋不了為何脾轉(zhuǎn)移如此之少。為此，Paget提出了種子-土壤假說。

種子-土壤假說把轉(zhuǎn)移的癌細胞比作種子，而把靶器官中的各種細胞、基質(zhì)比作土壤，只有合適的種子遇到了合適的土壤，才能生根發(fā)芽，長成腫瘤轉(zhuǎn)移灶[5]。

在各種腫瘤中，胰腺癌最偏愛肝臟，85%的胰腺癌會轉(zhuǎn)移到肝臟，74%只轉(zhuǎn)移到肝[6]。肝臟緣何如此受胰腺癌偏愛，Jae Lee和Gregory Beatty等展開了研究。

研究人員使用KRAS和TRP53突變的自發(fā)性胰腺癌小鼠，對比了16周齡以上，已長出胰腺癌的小鼠，和8~10周齡，還處于癌前病變階段的小鼠的肝組織，發(fā)現(xiàn)那些已經(jīng)長成胰腺癌的小鼠肝臟中，髓系細胞的數(shù)量增加了，還出現(xiàn)了細胞外基質(zhì)纖連蛋白和I型膠原的表達沉積增加。

髓系細胞增加和細胞外基質(zhì)的沉積可都是胰腺癌為轉(zhuǎn)移所做的準備[7]。接下來，研究人員又把帶標記胰腺癌細胞注入了這兩組小鼠體內(nèi)。那些本就有胰腺癌的小鼠肝臟中，帶熒光的腫瘤負擔(dān)足足是對照組的3倍，數(shù)量更多，體積更大，長得還更快。

本就有胰腺癌的小鼠新增的腫瘤負擔(dān)更大

通過對肝細胞mRNA的測序，研究人員在兩組小鼠中找出了275個存在表達差異的蛋白，其中差異最大的要數(shù)IL-6–JAK–STAT3相關(guān)的蛋白了。進一步對STAT3激活情況的分析表明，本就有胰腺癌的小鼠中，80~90%的肝細胞中的STAT3都被磷酸化激活了，而對照組只有2%。

到底是什么激活了這些STAT3？研究人員把目光轉(zhuǎn)向了它上游的IL-6。研究人員發(fā)現(xiàn)，在敲除了IL-6的小鼠中，胰腺的原發(fā)瘤沒有受到影響，不過肝臟中，STAT3的激活減弱了，髓系細胞趨化因子血清淀粉樣蛋白（SAA）的表達下降了，髓系細胞和細胞外基質(zhì)的積累也都減少了，更重要的是，肝臟對轉(zhuǎn)移瘤的接受能力下降了。而封鎖住IL-6的受體也產(chǎn)生了相似的效果。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，這些改造肝臟微環(huán)境的IL-6并不是胰腺癌細胞產(chǎn)生的，當(dāng)然也不是肝細胞產(chǎn)生的，而是胰腺癌細胞脅迫周圍正常的宿主細胞產(chǎn)生的。

胰腺癌脅迫周圍正常細胞分泌IL-6

為了進一步確定肝細胞中STAT3在促進肝轉(zhuǎn)移中的作用，研究人員特異性敲除了小鼠肝細胞中的STAT3。敲除STAT3同樣沒有影響胰腺的原發(fā)瘤，卻降低了肝臟接受腫瘤轉(zhuǎn)移的能力，阻止了肝臟SAA的生產(chǎn)。而敲除SAA也同樣在不影響原發(fā)瘤的情況下，減少了肝臟中的轉(zhuǎn)移瘤。

較高的血SAA水平與預(yù)后不良相關(guān)

而在人類胰腺癌患者中，研究人員調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血液中的SAA水平與小鼠一樣，也增加了，而且高水平的SAA與預(yù)后不良相關(guān)。在7位胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者中的5人里，研究人員也確實發(fā)現(xiàn)了肝細胞中SAA和STAT3的過表達。

此外，在非小細胞肺癌肝轉(zhuǎn)移患者和結(jié)腸癌患者中，研究人員也分別發(fā)現(xiàn)了循環(huán)SAA水平的增加和肝細胞中SAA過表達?；蛟S胰腺癌這一改造肝臟微環(huán)境，促進轉(zhuǎn)移的機制，在其它腫瘤中也存在。

或許在將來，我們可以通過靶向肝細胞中的IL-6–JAK–STAT3通路，來阻止腫瘤肝轉(zhuǎn)移這一癌癥死亡的主要原因。

參考文獻：

1. LEE J W, STONE M L, PORRETT P M, et al. Hepatocytes direct the formation of a pro-metastatic niche in the liver[J]. Nature, 2019.

2. Lopez-Soto A, Gonzalez S, Smyth M J, et al. Control of metastasis by NK cells[J]. Cancer cell, 2017, 32(2): 135-154.

3. Weiss L. Metastasis of cancer: a conceptual history from antiquity to the 1990s[J]. Cancer metastasis reviews, 2000, 19(3-4): I.

4. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast[J]. The Lancet, 1889, 133(3421): 571-573.

5. Fidler I J. The pathogenesis of cancer metastasis: the'seed and soil'hypothesis revisited[J]. Nature Reviews Cancer, 2003, 3(6): 453.

6. Hess K R, Varadhachary G R, Taylor S H, et al. Metastatic patterns in adenocarcinoma[J]. Cancer, 2006, 106(7): 1624-1633.

7. Costa-Silva B, Aiello N M, Ocean A J, et al. Pancreatic cancer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver[J]. Nature cell biology, 2015, 17(6): 816.

8. Urieli-Shoval S, Linke R P, Matzner Y. Expression and function of serum amyloid A, a major acute-phase protein, in normal and disease states[J]. Current opinion in hematology, 2000, 7(1): 64-69.

本文作者  |  孔劭凡

心疼肝