作者：陳施  陳倩

作者單位：100034 北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科

在過去三十年，全球范圍內(nèi)婦女的平均生育年齡呈升高趨勢。隨著我國經(jīng)濟的不斷發(fā)展，社會日趨進步，價值觀念的不斷轉(zhuǎn)變，相較于其他國家和地區(qū)，我國婦女平均妊娠年齡偏高，其中高齡妊娠比率亦較高[1]；隨著調(diào)整人口結(jié)構(gòu)政策的全面實施，高齡妊娠比例必然不斷增加。
      

既往研究已經(jīng)充分說明了高齡妊娠可以導致胎兒染色體異常的疾病增加，同時高齡妊娠也是孕產(chǎn)婦死亡的獨立高危因素，其合并妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎死宮內(nèi)等合并癥的幾率明顯升高。因而，加強對高齡妊娠的孕期管理，降低高齡妊娠不良事件的發(fā)生率是很有必要的。

高齡妊娠可導致胎兒染色體疾病的風險增加。Zhu等[2]回顧分析了2001至2010年中國多個醫(yī)療中心的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)中國高齡妊娠染色體疾病的發(fā)病率為1.53%，其中常見的5種染色體（21、18、13、X、Y）異常占總疾病的93.9%。2007年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指南推薦對高齡孕婦直接給予侵入性產(chǎn)前診斷[3]。染色體核型分析具有較高的準確性及穩(wěn)定性，被作為染色體疾病診斷的金標準。隨著我國圍產(chǎn)保健工作的普及，近10年中高齡孕婦接受染色體核型分析的比率由20% 增加到 46%[2] 。但染色體核型分析診斷完成時間較長（2～3周），需要采用侵入性方法（羊水穿刺、絨毛穿刺或臍血穿刺等）獲取胎兒組織進行培養(yǎng)，同時伴隨著臨床需求不斷增加，實驗室工作量過度飽和等問題的出現(xiàn)，其臨床應(yīng)用也達到了瓶頸。
     

近年來，隨著二代測序技術(shù)、熒光染色體原位雜交（fluorescence in situ hybridization, FISH）技術(shù)、染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis, CMA)等技術(shù)的快速臨床轉(zhuǎn)化，傳統(tǒng)的產(chǎn)前診斷和篩查模式受到了巨大挑戰(zhàn)。對高齡孕婦選擇何種模式進行篩查，給臨床醫(yī)生也帶來了困擾。

（一） 無創(chuàng)產(chǎn)前檢測 

無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（non-invasive prenatal testing，NIPT）指采集孕婦外周血，并利用胎兒來源的游離核酸進行常見非整倍體篩查。國外多個研究顯示對高危孕婦（高齡妊娠、血清學結(jié)果異常等）采用NIPT 檢測，在特異度均超過99%的情況下，21-三體綜合征的檢出率可達99%，18-三體綜合征可達97%，13-三體綜合征及性染色體異常的檢出率略低，分別為87%和90%[4]。因而ACOG與國際產(chǎn)前診斷協(xié)會（International Society for Prenatal Diagnosis，ISPD）分別推出相應(yīng)指南，提出高齡人群可選擇NIPT對常見的非整倍體疾病篩查，可以使這部分人群大大獲益，從而減少不必要的有創(chuàng)檢查[5-6]。同時ISPD指南也指出NIPT對13-三體綜合征的檢測效率較低，當出現(xiàn)染色體嵌合時（包括限于胎盤的嵌合），其結(jié)果的準確性會受到影響，也可能由于母體血漿樣本中游離胎兒DNA （cell-free fetal DNA，cff DNA）不足，或孕婦體重指數(shù)高等其他原因造成實驗失??；且目前各檢測平臺尚缺乏與該方法相關(guān)的質(zhì)量控制和技術(shù)檢測統(tǒng)一標準，因而NIPT僅能作為篩查檢測，并不能作為產(chǎn)前診斷[6]。
      

我國2015年初在全國開展試點工作至今，已累積了大量的經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，并出臺了我國高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)規(guī)范。
      

由于NIPT結(jié)果的復(fù)雜性，因而對NIPT的咨詢與解釋十分重要。高齡孕婦在行NIPT檢測前應(yīng)進行遺傳咨詢，由臨床醫(yī)師詳細了解孕婦病史，并通過超聲檢查明確孕周及胎兒有無結(jié)構(gòu)異常。應(yīng)明確告知高齡孕婦進行NIPT檢測的獲益和風險：對于獲益，應(yīng)客觀描述NIPT針對不同非整倍體的檢出率、假陽性率和檢測失敗的可能性；對于風險，應(yīng)交代假陽性的可能原因，包括胎盤嵌合、雙胎之一消失和母體腫瘤。同時還應(yīng)該給孕婦提供其他傳統(tǒng)產(chǎn)前篩查、診斷方法的選擇，孕婦應(yīng)在知情同意的前提下自愿選擇NIPT，而不應(yīng)作為臨床常規(guī)檢查項目。對于NIPT高風險病例有必要進行侵入性產(chǎn)前診斷確診。
       

雖然NIPT的臨床應(yīng)用可以提高對高齡妊娠染色體疾病的檢出率，但超聲在高齡孕婦胎兒結(jié)構(gòu)畸形的篩查作用仍是不可取代的。國際婦產(chǎn)科超聲學會（International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, ISUOG）發(fā)布的NIPT對產(chǎn)前超聲檢測的影響的共識中，強調(diào)對所有的孕婦都應(yīng)該在妊娠早期進行胎兒頸部透明層厚度(nuchal translucency, NT)的超聲篩查，如果孕期超聲提示有胎兒結(jié)構(gòu)畸形，即使NIPT結(jié)果正常，仍需要行染色體核型分析[7]；該指南還提出，與21-三體綜合征相關(guān)的一些超聲軟指標由于其陽性預(yù)測值低，假陽性率較高，對于NIPT結(jié)果正常的孕婦不必要尋找這些超聲軟指標[7]。因而對高齡孕婦進行系統(tǒng)的超聲篩查仍然是十分必要的。

（二）FISH檢測 

FISH技術(shù)是利用熒光標記的特異性寡核苷酸片段作為探針，與染色體、細胞或組織中的核酸按照堿基互補配對原則進行雜交，通過熒光系統(tǒng)檢測，對待測DNA進行定性或相對定位分析。相對于傳統(tǒng)的周期較長的染色體核型分析，F(xiàn)ISH技術(shù)可在24～48 h內(nèi)為染色體數(shù)目異常提供快速診斷。FISH的準確性高達99.6%～99.98%。FISH技術(shù)在臨床應(yīng)用中主要針對胎兒常見染色體（13、18、21、X、Y）非整倍體異常的產(chǎn)前檢測。需要注意的是FISH檢查不能診斷其他染色體數(shù)目異常及染色體結(jié)構(gòu)異常，也不能檢出其他的遺傳性疾?。ㄈ鐔位蜻z傳病、多基因遺傳?。?br>       

我國熒光原位雜交技術(shù)在產(chǎn)前診斷中應(yīng)用的專家共識指出，F(xiàn)ISH檢查目前主要針對:（1）唐氏綜合征血清學產(chǎn)前篩查高風險孕婦，有常見染色體非整倍體產(chǎn)前診斷需求，無不良孕產(chǎn)史，超聲檢查未發(fā)現(xiàn)異常者；（2）NIPT高風險孕婦需要明確診斷者[8]。對于孕周過大、染色體核型分析細胞培養(yǎng)失敗或其他原因不能行細胞遺傳學產(chǎn)前診斷者，F(xiàn)ISH技術(shù)可作為補救診斷手段之一。

對于高齡孕婦，常見的五種染色體（21、18、13、X、Y）異常占總疾病的93.9%[2]。因而對高齡孕婦單獨應(yīng)用FISH檢查有可能對其他染色體異常漏診。FISH作為快速產(chǎn)前診斷技術(shù)與細胞遺傳學技術(shù)（染色體核型分析）聯(lián)合應(yīng)用，可對所有具備侵入性細胞遺傳學產(chǎn)前診斷指征的胎兒進行檢測，有助于盡早獲得胎兒常見染色體數(shù)目的信息。在進行胎兒FISH檢測前和檢測后，應(yīng)進行產(chǎn)前咨詢，告知該檢查的優(yōu)點和局限性，讓受檢者充分地知情同意。

（三）CMA技術(shù) 

CMA技術(shù)開啟了分子水平產(chǎn)前診斷的新領(lǐng)域。CMA技術(shù)可分為兩大類：基于微陣列的比較基因組雜交技術(shù)和單核苷酸多態(tài)性微陣列技術(shù)。前者需要將待測樣本DNA與正常對照樣本DNA分別標記、進行競爭性雜交后獲得定量的拷貝數(shù)檢測結(jié)果，而后者則只需將待測樣本DNA與一整套正?；蚪M對照資料進行對比即可獲得診斷結(jié)果。CMA能夠在全基因組水平進行掃描，對于檢測染色體組微小缺失、重復(fù)等不平衡性重排具有突出優(yōu)勢。通過CMA技術(shù)能夠很好地檢出染色體不平衡的拷貝數(shù)變異(copy number variant, CNV)。Hillman等[9]通過meta分析發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎兒結(jié)構(gòu)異常的基礎(chǔ)上應(yīng)用CMA檢查，相較于傳統(tǒng)的胎兒染色體核型分析可提高10％的檢出率。
      

雖然CMA可以提高異常染色體的檢出率，但CMA無法檢出平衡性染色體重排、無法可靠地檢出低水平的嵌合體，也無法檢出三倍體。并且CMA臨床應(yīng)用最大的挑戰(zhàn)在于它可以檢出一些對臨床意義不明確的拷貝數(shù)變異。由于拷貝數(shù)變異在正常人群中出現(xiàn)的比例很高，因而對拷貝數(shù)變異的正確判讀和解釋就十分有必要，否則可能會增加胎兒父母的焦慮，甚至是錯誤的終止妊娠。當檢測到拷貝數(shù)變異，通過對父母樣本進行檢測并輔以家系綜合分析，可以協(xié)助對胎兒樣本檢測結(jié)果的判讀。
      

加拿大關(guān)于CMA在產(chǎn)前診斷中應(yīng)用的指南中指出：對于超聲或胎兒磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）檢查存在胎兒結(jié)構(gòu)異常，且非整倍體快速掃描結(jié)果是陰性時，可以應(yīng)用CMA代替染色體核型分析；而對于染色體結(jié)構(gòu)性異常高風險的孕婦（如高齡妊娠、血清學檢測陽性、三倍體綜合征孕產(chǎn)史或超聲軟指標異常的孕婦）不推薦應(yīng)用CMA，但強調(diào)在進行CMA檢查前應(yīng)該向醫(yī)學遺傳學家詳細咨詢，以確保能夠詳細了解該檢查的益處、局限性及可能出現(xiàn)的結(jié)果[10]。相信隨著人們對基因組的不斷了解，并能建立完善的拷貝數(shù)變異相關(guān)數(shù)據(jù)庫。在未來產(chǎn)前診斷領(lǐng)域里，CMA技術(shù)一定可以得到更廣泛的應(yīng)用。

（一）高齡妊娠母體合并癥的管理 

我國的一項大樣本多中心回顧性研究顯示，妊娠期高血壓、妊娠合并慢性高血壓、子癇前期、子癇的發(fā)生風險隨年齡增加呈線性升高趨勢，在≥35歲的高齡孕婦，尤其是≥40歲的超高齡孕婦發(fā)生風險更加明顯[1]。
     

朱麗榮等[11]的研究也證實我國高齡初產(chǎn)婦發(fā)生前置胎盤、妊娠期高血壓、慢性高血壓合并妊娠、妊娠期糖尿病、糖耐量受損、貧血和子宮肌瘤合并妊娠的比例均顯著高于非高齡組。
     

因而在孕期保健中，需加強對高齡孕產(chǎn)婦的管理和監(jiān)測。孕前咨詢時，對有計劃推遲妊娠年齡，或計劃妊娠的高齡女性，應(yīng)該加強健康教育，告知妊娠期的相關(guān)風險，普及妊娠相關(guān)知識，使其可以主動配合產(chǎn)前檢查。

近年來多個研究從流行病學、生物化學、生物物理檢測等多個方向?qū)ふ易影B前期篩查指標，來單獨或聯(lián)合預(yù)測子癇前期發(fā)病。但目前對于子癇前期尚缺乏可靠、有效的臨床預(yù)測方法，還有待進一步研究。
     

我國《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》推薦，對存在子癇前期復(fù)發(fā)風險（如有子癇前期史尤其是較早發(fā)生子癇前期史或重度子癇前期史）、有胎盤疾病史（如胎兒生長受限及胎盤早剝病史）、存在腎臟疾病及高凝狀況等子癇前期高危因素者，可在妊娠早中期（12～16周）開始口服阿司匹林（50～100 mg）,維持到孕28周;并對鈣攝入低的人群（＜600 mg/d），推薦口服鈣補充量至少為1 g/d，以預(yù)防子癇前期[12]。
       

對于妊娠期高血壓疾病的治療，仍堅持鎮(zhèn)靜、降壓、解痙和適時終止妊娠的原則。妊娠期高血壓疾病血壓控制目標：無靶器官損傷者，收縮壓控制在130～155 mmHg，舒張壓控制在80～105 mmHg；并發(fā)器官功能損傷者，收縮壓控制在130～139 mmHg，舒張壓控制在80～89 mmHg。降壓過程力求平穩(wěn)，不可波動過大，血壓不可低于130/80 mmHg。

我國2014年妊娠合并糖尿病指南中推薦，對于計劃妊娠的糖尿病患者孕前應(yīng)進行妊娠咨詢，盡量控制血糖，使糖化血紅蛋白＜6.5%，使用胰島素者糖化血紅蛋白可＜7%，并評估是否合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、神經(jīng)病變、心血管病變等合并癥[13]。

對于妊娠期糖尿病患者仍遵循合理飲食、運動，必要時加用胰島素治療的原則。該指南同時增加了口服降糖藥在GDM孕婦中應(yīng)用的指導。通過生活干預(yù)血糖不能達標的孕婦首先推薦應(yīng)用胰島素控制血糖。而對于胰島素用量較大或拒絕應(yīng)用胰島素的孕婦，考慮到未控制的妊娠高血糖對胎兒危害遠大于口服降糖藥物的潛在風險，在知情告知的基礎(chǔ)上，可慎用二甲雙胍和格列本脲[13]。

我國2007年至2008年剖宮產(chǎn)率高達46.2%[14]。剖宮產(chǎn)史孕婦再次妊娠，是目前產(chǎn)科面臨的重要問題。
    

 剖宮產(chǎn)史孕婦再次妊娠有合并瘢痕妊娠（cesarean scar pregnancy, CSP）、子宮破裂、兇險性前置胎盤等嚴重并發(fā)癥的風險。對于剖宮產(chǎn)史孕婦的妊娠管理，早孕期可行超聲檢查除外瘢痕妊娠。中晚孕期行超聲檢查需注意子宮下段瘢痕連續(xù)性，確定胎盤位置，排除胎盤植入。研究表明，剖宮產(chǎn)史孕婦再次妊娠間隔時間少于18個月，子宮破裂風險顯著升高[15]。有研究嘗試應(yīng)用產(chǎn)前超聲檢查測量子宮下段瘢痕厚度來預(yù)測子宮破裂的風險，但也有學者提出妊娠晚期子宮下段厚度的臨界值存在很大的差異[16-17]。目前尚無規(guī)范化測量的統(tǒng)一標準可以用于指導臨床工作。 

剖宮產(chǎn)史再次妊娠的分娩方式有兩種：再次剖宮產(chǎn)（elective repeat cesarean section, ERCS）和剖宮產(chǎn)后陰道分娩（vaginal birth after cesarean, VBAC）。2010年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會公布的VBAC臨床指南中VBAC的適應(yīng)證為：有1次子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)，術(shù)后傷口愈合良好，無感染；骨產(chǎn)道正常；前次剖宮產(chǎn)指征不存在，無新的剖宮產(chǎn)指征；無嚴重妊娠合并癥及并發(fā)癥，無其他不適于陰道分娩的內(nèi)外科合并癥；無再次子宮損傷史（如子宮穿孔、子宮肌瘤剔除、子宮破裂）；末次妊娠距前次剖宮產(chǎn)19個月以上；產(chǎn)前超聲觀察子宮下段無瘢痕缺陷；患者了解陰道分娩和再次剖宮產(chǎn)的利弊，在充分知情同意基礎(chǔ)上愿意陰道試產(chǎn)；開展VBAC的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)具備較好的監(jiān)護設(shè)備，并能隨時進行手術(shù)、輸血、搶救[18]。

（二）高齡妊娠胎兒合并癥的妊娠管理 

近期研究發(fā)現(xiàn)，高齡妊娠會增加死胎、低出生體重兒、胎兒窘迫及新生兒轉(zhuǎn)入新生兒監(jiān)護病房的風險[19]。Fretts等[20]研究認為，在妊娠37～41周，每周都進行階段性的產(chǎn)前檢查，有助于減少發(fā)生死胎的風險,并降低引產(chǎn)及剖宮產(chǎn)率。
      

Nicholson等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠39周之后胎兒不良結(jié)局的發(fā)病率明顯增加，對于高齡孕婦最適宜的分娩時間是38 5周～39 6周。Walker和Page等[22-23]研究證實，在妊娠39周引產(chǎn)對于高齡孕婦可以降低胎兒的不良結(jié)局，并且不增加剖宮產(chǎn)率。因而上述學者主張對于高齡孕婦39周終止妊娠為宜。目前我國高齡妊娠仍然是在妊娠41周引產(chǎn)，因在這方面尚缺乏大樣本研究支持，故高齡孕婦終止妊娠的時機還有待進一步的研究。需要在妊娠晚期對高齡孕婦應(yīng)進行嚴密監(jiān)測，以警惕胎兒不良事件的發(fā)生。

總之，孕前提供合理的咨詢，圍產(chǎn)期加強對高齡孕婦的管理，并為高齡孕婦提供正確的產(chǎn)前篩查及診斷信息，可以有效降低高齡妊娠母胎相關(guān)不良事件的發(fā)生。