在短短不到一年的時間內，美國FDA先后批準了免疫聯合化療的3個肺癌的一線適應癥，打破了肺癌日久傳統的一線化療用藥體系。另外，還有2項適應癥已在審評中，其中一個為小細胞肺癌，目測今年會有結果。獲批的適應癥都不要求PDL1表達，如下表可見，隨著多個新適應癥獲批，免疫聯合化療必將成為2019年全球晚期肺癌患者的主要一線治療及發(fā)展趨勢。

當然，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）也緊跟上世界的腳步，已經在審評PD1+化療的2個一線治療適應癥，小道消息稱有望馬上在春節(jié)后獲批。肺癌治療的最強組合，國內自然不會放過。

其實，最新的NCCN指南也已經在獲批前就推薦免疫聯合化療作為晚期肺癌的一線治療。無論是小細胞或非小細胞肺癌，PD1+化療都是一線治療優(yōu)先推薦。

（1） 無使用帕博利珠單抗或阿特珠單抗禁忌癥的腺癌、大細胞癌、病理類型不確定的非小細胞肺癌患者：將「（順鉑或卡鉑）+培美曲塞+帕博利珠單抗」列為首選方案。

（2）對于無使用帕博利珠單抗禁忌癥的肺鱗狀細胞癌患者，將「帕博利珠單抗+卡鉑+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）」列為首選方案。新增了「帕博利珠單抗+順鉑+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）」作為一個治療選擇。

（3）將「阿特珠單抗+卡鉑+依托泊苷」、序貫阿特珠單抗列為廣泛期小細胞肺癌的首選方案。

以上的種種獲批適應癥及指南推薦都來源于充足的臨床數據。近年來多個III期試驗都爆出了免疫+化療一線治療的優(yōu)勢。下表為免疫聯合化療一線治療晚期NSCLC的III期試驗?？梢钥闯鰺o論是PD1/PDL1單抗，免疫聯合化療一線治療的各方面獲益都優(yōu)于化療，安全性稍差，但尚可控。

小細胞方面，IMPOWER133試驗對比了Tecentriq（阿特珠單抗，atezolizumab）聯合依托泊苷+卡鉑（EP），與EP的一線療效。結果顯示，聯合組的中位OS延長了2個月（12.3m vs 10.3m）。1年OS率為atezolizumab組51.7%，對照組38.2%。atezolizumab組的中位PFS延長了0.9m（5.2m vs 4.3m）。

毫無疑問，PD1+化療是目前晚期肺癌一線治療的最佳方案，其長期療效及安全性都經得起考驗。2019年，臨床醫(yī)生及患者用藥策略也將往聯合治療發(fā)展，以提高獲益。

隨著K藥（Keytruda）及O藥（Opdivo）的上市，國產PD1也不甘示弱，短時間內君實PD1及信達PD1先后上市，并且公布價格比進口K藥O藥便宜數倍。

另外，就在前兩周O藥也公布了肺癌“6+7”援助計劃，優(yōu)惠后價格降了一倍。

注：價格計算不包括援助計劃。

緊隨著，還有兩家國產PD1的上市受理，有望近期獲批。

隨著多個國產PD1的上市以及各種援助計劃的公布，免疫治療不再是個高不可攀的夢。2019年，相信不久后，必將迎來人人都用得起PD1的時代。

2018WCLC上公布的PACIFIC研究隨訪結果顯示，III期不可切除NSCLC患者同步放化療之后加用Durvalumab維持治療可提高患者PFS（17.2m vs 5.6m）及OS，目前中位生存期未達到。NCCN指南也推薦Durvalumab作為同步放化療后的維持治療，推薦力度從2A升為1級。免疫作為低毒長效的維持治療方式將成為未來發(fā)展的趨勢。

試驗共入組21名I-IIIA期（早期、中期）的非小細胞肺癌，62%是腺癌，81%均為II-IIIA期患者。在手術前先接受1-2次PD-1（opdivo）治療，然后在第二次治療4周內安排手術。

試驗結論：

①術前PD-1抗體的使用，不會導致手術時間被拖延：21位患者，20位患者是在接受了2次PD-1后按計劃完成了手術；1位患者由于出現了3級的免疫性肺炎，提前安排了手術，手術過程順利。從第二針O藥打完，到手術的時間是18天，完全在計劃內（4周）。

②21位患者，在接受O藥治療前后（尚未接受手術前），拍了兩次片子。結果提示：2名患者腫瘤明顯縮小、18名患者腫瘤穩(wěn)定、1名患者腫瘤進展，術前用1-2次PD-1，疾病控制率是96%！此試驗為術前使用PD1帶來了臨床指導。

小結：目前還有PEARLS及ANVIL等多個免疫新輔助/術后鞏固試驗在進行，免疫治療已從多方面嘗試攻克肺癌，發(fā)揮其優(yōu)勢，大家可拭目以待。

新的一年，眾多試驗階段靶向藥也將會獲批進入臨床使用，而一些國外獲批的靶藥如勞拉替尼、布加替尼、TDM1等也有望在國內上市。再加上一些醫(yī)保政策的實施將使廣大民眾有機會用到好藥（如奧希替尼等）。靶向治療可期待的展望枚不勝數。

艾維替尼（Avitinib，AC0010）是由艾森生物自主研發(fā)的國內首個第三代EGFR靶藥，其作用如同奧希替尼（AZD9291），對EGFR常見敏感突變（19del/L858R）及T790M都有抗癌活性。該藥的1期試驗共納入52例既往經過EGFR靶藥治療進展的患者，二線使用艾維替尼治療，其中87%（45例）為T790M陽性。結果顯示，患者的總體客觀有效率（ORR）為36.5%，疾病控制率（DCR）為75%。亞組分析，T790M突變的患者有效率明顯更高（42.2% vs 0%）。無進展生存期（PFS）的估計范圍為14.0至35.6周。

2018年8月9日，CDE公示了第三十一批擬納入優(yōu)先審評程序藥品注冊申請的名單，其中備受關注的首個國產三代EGFR TKI-艾維替尼赫然在列，有望近期獲批，造福民生！具體審評信息如下：

達克替尼（Dacomitinib）是美國制藥巨頭輝瑞公司研發(fā)的第二代 EGFR 基因突變肺癌靶向藥物。2018 年 5 月 21 日獲得 CDE 承辦受理，并獲優(yōu)先審評資格。2018年ARCHER 1050披露的研究數據顯示，達克替尼和吉非替尼的客觀緩解率相似，分別75%和72%。接受達克替尼治療患者的無進展生存期為14.7個月，持續(xù)反應時間為14.8個月，完勝吉非替尼治療患者的9.2個月及8.3個月。與接受吉非替尼治療的患者相比，達克替尼組患者的總生存期得到了顯著提高，為34.1個月 vs. 26.8個月；30個月的總生存率為56.2% vs. 46.3%。達克替尼目前處于「在審評審批中」狀態(tài)，預計在 2019 年第二季度獲批。

鹽酸恩莎替尼（X-396）是貝達藥業(yè)和控股子公司 Xcovery共同開發(fā)的高選擇性第2代ALK抑制劑，擬開發(fā)用于ALK陽性非小細胞肺癌患者。2018年12月27日，恩莎替尼用于此前接受過克唑替尼治療后進展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的上市申請獲得NMPA受理（受理號：CXHS1800044、CXHS1800045、CXHS1800046）。根據貝達藥業(yè)公布的數據，鹽酸恩莎替尼對克唑替尼耐藥的ALK陽性非小細胞肺癌患者有良好的療效和安全性。療效性方面，獨立評審委員會（IRC）評估的整體ORR為48.7%，疾病控制率為87.8%；顱內ORR為66.7%，顱內病灶控制率達92.8%，整體療效和顱內療效均達到預期指標。恩莎替尼有望成為第一個上市的國產ALK靶向肺癌新藥。

達拉非尼和曲美替尼分別針對BRAF和MEK1/2的抑制劑，它們通常存在于非小細胞肺癌和黑色素瘤等癌種中。當二者一起使用時，其在治療BRAF V600E突變的效果優(yōu)于單藥治療。一項II期研究分析57名IV期 BRAF V600E突變的非小細胞肺癌病人，受試者均接受過至少一線化療。所有病人接受口服達拉非尼聯合口服曲美替尼。 研究顯示，截止最終隨訪日期，ORR為63.2%，其中2名患者達到CR，34名患者達到PR。中位PFS為9.7個月。

2017年6月22日，FDA批準了達拉非尼聯合曲美替尼用于BRAF V600E突變的非小細胞肺癌患者。2019年1月7日，CDE已受理諾華“達拉非尼”和“曲美替尼”的上市申請。

奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）作為二線用藥（1代靶藥耐藥后T790M陽性可用）迅速獲得全球及中國的上市審批。但是，FLAURA試驗的公布，又再次引起世界腫瘤專家對奧希替尼的重新審視。研究頭對頭比較了EGFR陽性患者一線使用一代EGFR-TKI（易瑞沙/特羅凱），或使用三代EGFR-TKI奧希替尼的療效差異。結果顯示：奧希替尼組無進展生存期（PFS）高達18.9個月，而對照組只有10.2個月，奧希替尼幾乎翻倍！腦轉移方面繼續(xù)發(fā)揮優(yōu)勢，奧希替尼組的PFS高達15.2個月，而對照組只有9.6個月，展現出強大的入腦能力。有效率更是高達80%以上，疾病控制率為97%！

如此令人振奮的數據，也促使美國2019肺癌臨床用藥指南（NCCN指南）將奧希替尼作為EGFR陽性肺癌患者的一線用藥，且優(yōu)于其他靶向藥物選擇，給予了“preferred”首選的推薦。

值得注意的是，真實世界中，EGFR突變的患者在后線治療用到奧希替尼的幾率只有6-25%左右，占比非常少。體質的下降，治療中各種因素引發(fā)的惡性事件，經濟條件匱乏，未能檢測出T790M突變等因素都導致現實情況下能在一代耐藥后順利序貫三代的患者大大減少。因此，對于EGFR突變的肺癌患者朋友們來說，小編還是建議積極使用療效最佳的藥物，控制好病情，保存住體質，獲得更長的生存期，并享受更高的生活質量。

與其他EGFR-TKI靶向藥相比，奧希替尼穿透血腦屏障的能力更強，入腦濃度更高。在AURA3試驗中，使用奧希替尼的顱內客觀有效率（ORR）明顯優(yōu)于化療，分別為 70% vs 31% ，較化療提高了1倍多！無進展生存期（PFS）方面，在所有腦轉移的人群中，奧希替尼組的中位PFS比化療（培美曲賽+鉑類）組延長了4.3個月（8.5m vs 4.2m）。另外，在116例腦轉移患者中，接受奧希替尼治療組的CNS進展發(fā)生率為15%，低于化療組的24%，且CNS新發(fā)病灶數更少（11% vs 22%）。

在III期FLAURA試驗的CNS轉移患者中，奧希替尼一線的中位PFS明顯優(yōu)于1代靶向藥，分別為15.2m vs 9.6m，一線控制腦轉移能力依然強悍。在所有556例患者中，出現CNS轉移進展（包括新發(fā)及已知腦轉移）的發(fā)生率分別為奧希替尼組6%（17例）及1代靶向藥組15%（42例），治療過程中奧希替尼組出現腦進展的患者明顯更少。另外，在治療過程中兩組分別新出現3%（奧希替尼組）及7%（1代靶向藥組）的腦轉移患者，同樣印證了奧希替尼強勁的預防腦轉的能力。

對于難治的軟腦膜轉移，BLOOM研究證明經過多線治療失敗的患者（不依賴于T790M突變情況），160mg的奧希替尼對于軟腦膜病灶的控制有效且安全。也因此，在目前的肺癌NCCN指南中，積極推薦奧希替尼作為軟腦膜進展的治療方式之一，無論有無T790M突變都可用。

奧希替尼對腦/軟腦膜轉移的療效確切，并且可起到防腦轉于先的作用，無論是初治或經治（合并T790M），奧希替尼都是這類患者的首選方案。

一年來，國內外多個ALK二代、三代靶藥上市，給克唑替尼耐藥后患者帶來希望。2019年，盼望二代靶藥布加替尼及三代王牌藥勞拉替尼能在國內上市，造福ALK突變患者。

18年11月2號，FDA批準勞拉替尼（lorlatinib）上市，用于治療ALK陽性（克唑替尼治療后進展/其他至少一種ALK-TKI治療后進展，或艾樂替尼/色瑞替尼一線治療后進展）NSCLC患者。Ⅱ期試驗結果顯示，對于初治的ALK陽性的NSCLC患者，ORR達到90%，DCR到97%；≥二線治療的ORR達69%；甚至3-5線治療的ORR依然達到39%，療效驚人。無論既往用過幾種靶藥，包括化療，勞拉替尼始終能夠作為ALK耐藥最終保底的藥物。勞拉替尼也在各線治療展示強勁的爐內控制力。最新的NCCN指南將勞拉替尼列為三線保底治療推薦。

2018年8月，ALK二代藥艾樂替尼（Alectinib）已在中國重磅上市。最新NCCN指南中優(yōu)先推薦艾樂替尼作為ALK+的一線治療用藥。該推薦基于ALEX研究，艾樂替尼一線治療的PFS達25m（比克唑替尼延長近一倍），ORR為76%。

作為二線用藥，在NP28673（中位PFS為8.9m）及NP28761（中位PFS為8.1m）研究中，總體ORR達到42.6%，DCR達到85.3%。

二代ALK-TKI布加替尼的ATLA-1L試驗結果成功驚艷眾人，與克唑替尼頭對頭對比中的中位PFS有明顯優(yōu)勢（未達到 vs 9.8m），在腦轉移ORR方面也同樣完勝克唑（78% vs 29%）。最新NCCN指南也將布加替尼添加到初治ALK+的一線治療中。

在3個二代TKIs對比方面，ALTA研究中布加替尼的ORR為54%，優(yōu)于艾樂替尼（ORR為50%）和色瑞替尼（ORR為36%）；mPFS為12.9個月。

Ib/II期試驗納入EGFR靶向耐藥后出現MET陽性的患者，使用INC280+吉非替尼治療的總體有效率為29%。另一項II期試驗，用INC280治療MET14跳躍突變的NSCLC患者，既往經過治療的患者ORR為39.1%，初治患者可達到72%。

一項II期試驗納入了EGFR及MET陽性（T790M陰性）NSCLC患者，發(fā)現Tepotinib+吉非替尼治療MET IHC3+的ORR為68.4%，化療只有33.3%；MET擴增的ORR為66.7%，化療為42.9%。兩種靶向藥聯用療效比化療明顯更好，給臨床提供了EGFR-TKI耐藥后無T790M突變的治療借鑒。

T-DM1這款新型偶聯物，除了在乳腺癌有相當不錯的療效外，在II期basket研究中，對于HER2陽性晚期肺癌患者（既往治療線數不限）的有效率達到44%，PFS達5個月。

I/II期試驗納入患者的既往治療線數不限，結果NSCLC患者的ORR達到77%。基于此結果，FDA批準該藥突破性療法認定。

EMRGING試驗對比了厄洛替尼及化療（吉西他濱+順鉑）用于IIIA-N2期NSCLC新輔助/輔助治療的療效。結果發(fā)現，厄洛替尼新輔助治療提高了ORR，分別為54.1% 和34.3%（p=0.092），PFS延長（HR=0.42），提高了淋巴結降期率（10.8% vs 2.9%），安全性與既往報道一致。

吳一龍教授領銜的ADJUVANT研究針對EGFR突變的可切除的Ⅱ~ⅢA期非小細胞肺癌(NSCLC)患者探討術后靶向輔助治療的療效。結果顯示，吉非替尼組和標準化療組患者的無復發(fā)生存期分別為28.7個月和18個月，嚴重不良反應事件(≥3級)發(fā)生率分別為12.3%和48.3%(P <0.001)。該項研究也讓肺癌學者們再次考慮術后靶藥輔助治療的可行性。

SELECT研究結果顯示，厄洛替尼作為術后輔助治療的2年無病生存率為88%，其中I期患者為96%，II期患者為78%，III期患者為91%，中位無病生存期（DFS）和總生存期（OS）未達到，五年無病生存率為56%，五年總生存率為86%。

2019年，新的一年，多個CDE受理的免疫及靶向藥都即將上市，國內晚期肺癌患者有更多好藥可用。并且靶向免疫也嘗試從多方面挑戰(zhàn)肺癌。更多的贈藥政策也即將推出，大家共期待。