■作者：呂遠(yuǎn)，劉彩霞

■單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛婦產(chǎn)科 遼寧省母胎醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

摘要：隨著人類對(duì)遺傳性疾病認(rèn)識(shí)的加深以及檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展，越來(lái)越多的有遺傳病史的家庭可以通過(guò)產(chǎn)前診斷或者植入前診斷的方式獲得健康后代。為了更加準(zhǔn)確地提供相關(guān)咨詢信息，遺傳性疾病的診斷與遺傳咨詢已經(jīng)成為產(chǎn)科醫(yī)生必須掌握的技能之一。詳細(xì)詢問(wèn)病史后利用遺傳學(xué)基本知識(shí)與相應(yīng)的檢測(cè)技術(shù)，通過(guò)對(duì)患者及其家系成員實(shí)施遺傳檢測(cè)與咨詢，尋找導(dǎo)致疾病表型的染色體或基因問(wèn)題，從而為孕前咨詢和獲得健康后代提供確診及預(yù)防的依據(jù)亦變得尤為重要。文章對(duì)有遺傳性疾病史的女性如何進(jìn)行孕前咨詢進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞：遺傳性疾??；孕前咨詢；遺傳咨詢

遺傳性疾病孕前咨詢是由從事醫(yī)學(xué)遺傳的專業(yè)人員或醫(yī)師，根據(jù)遺傳的基本特征對(duì)咨詢者在妊娠前所提出的問(wèn)題進(jìn)行解答，并就咨詢者提出的生育問(wèn)題提供建議和具體指導(dǎo)意見(jiàn)供咨詢者參考［1］。由于大多數(shù)的遺傳性疾病仍缺乏有效的治療手段，因此，遺傳性疾病的出生前預(yù)防是降低出生缺陷發(fā)生率的主要措施，孕前遺傳咨詢及可靠的產(chǎn)前診斷或植入前診斷則是減少出生缺陷的關(guān)鍵所在。另外，隨著大眾對(duì)遺傳性疾病認(rèn)識(shí)的深入以及檢測(cè)方法的進(jìn)步，有遺傳性疾病史的家庭也要求更多地了解獲得健康后代的手段及風(fēng)險(xiǎn)。本文將對(duì)遺傳性疾病史女性孕前咨詢要點(diǎn)及相關(guān)知識(shí)進(jìn)行闡述。

1.孕前咨詢應(yīng)遵循的原則

由于是針對(duì)遺傳性疾病的孕前咨詢，根據(jù)其特點(diǎn)與醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的要求，首先應(yīng)遵循遺傳咨詢的一些基本原則［2］。

1.1    知情同意與非指令性原則

對(duì)咨詢者及其家系成員實(shí)施各種建議及風(fēng)險(xiǎn)告知之前都應(yīng)貫徹知情同意的原則，讓咨詢者充分了解咨詢的目的與必要性以及妊娠后的各種風(fēng)險(xiǎn)。孕前咨詢中需要實(shí)施的只是讓咨詢者了解疾病的病因、后果、預(yù)后、再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等，即非指令性咨詢。

1.2    信任與保護(hù)隱私原則

與咨詢者建立相互信任是咨詢順利進(jìn)行的前提之一。對(duì)隱私的保護(hù)通常有兩個(gè)方面，一是在家庭成員內(nèi)部，典型的例子是嚴(yán)重X連鎖隱性遺傳病，已生育患兒的妻子往往是致病基因攜帶者，這時(shí)妻子可能不希望丈夫家人知道這種情況，因此應(yīng)予以單獨(dú)咨詢；二是咨詢中獲得的資料必須保密，以免損害咨詢者的利益。

1.3    平等與信息公開(kāi)原則

咨詢者有知識(shí)水平、經(jīng)濟(jì)能力、城鄉(xiāng)的差異，在咨詢中必須一視同仁，不能因?yàn)樽稍冋咭粫r(shí)無(wú)法理解所提供的信息而減少咨詢的內(nèi)容，也不能因?yàn)樽稍冋呖赡軣o(wú)法承擔(dān)相關(guān)檢查與干預(yù)措施的費(fèi)用而忽略其選擇權(quán)。所有疾病相關(guān)的信息都應(yīng)向咨詢者公開(kāi)，以供其做出選擇或決定。

1.4    咨詢者教育與持續(xù)支持原則

一是根據(jù)咨詢者的教育文化背景，利用生活實(shí)例等通俗易懂的方式，平等與循序漸進(jìn)地進(jìn)行孕前及妊娠后相關(guān)情況的咨詢；二是需要糾正咨詢者通過(guò)其他途徑如網(wǎng)絡(luò)、同事及鄰居交流等獲得的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，比較典型的如血型不合及“傳男不傳女”等。

1.5    持續(xù)的交流與支持

一次孕前咨詢能夠?yàn)樽稍冋咛峁┐罅康男畔?，但由于咨詢者緊張不安的心理狀態(tài)、教育文化水平的限制以及家庭成員之間在信息理解上的差異和可能的紛爭(zhēng)，咨詢者仍可能需要更多的答疑解惑的機(jī)會(huì)。因此，在孕前持續(xù)反復(fù)交流的可能性是存在的。

2.遺傳性疾病家族史詢問(wèn)及癥狀診斷

家族史是遺傳性疾病與非遺傳性疾病的最大區(qū)別。因此，準(zhǔn)確了解咨詢對(duì)象的家族史是最根本的前提。在遺傳病家系中，對(duì)包括先證者在內(nèi)的所有已出現(xiàn)癥狀患者的臨床診斷均稱為癥狀診斷［3］。遺傳性疾病的癥狀診斷不僅要遵循一般疾病的診斷原則，最主要還是以遺傳學(xué)檢查的結(jié)果作為確診的依據(jù)。

2.1    家族史

調(diào)查家族史是遺傳性疾病診斷最重要的環(huán)節(jié)。在單基因病家族史的調(diào)查中，一個(gè)最重要的內(nèi)容是利用標(biāo)準(zhǔn)的系譜符號(hào)繪制系譜圖［4-6］。以系譜圖為基礎(chǔ)進(jìn)行系譜分析，其主要作用是判斷疾病的遺傳方式。

2.2    病史、癥狀與體征

遺傳性疾病具有先天性的特點(diǎn)并且根據(jù)遺傳物質(zhì)異常嚴(yán)重程度的不同，病史、癥狀與體征也各有不同。如染色體病由于涉及較多基因的缺失或重復(fù)，臨床上往往表現(xiàn)為同時(shí)累及多個(gè)組織器官的綜合征［7］；而多數(shù)單基因病的臨床表現(xiàn)比較單一，如地中海貧血以溶血性貧血為主要表現(xiàn)，進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥以進(jìn)行性肌無(wú)力、肌萎縮為主要表現(xiàn)，血友病以出血傾向?yàn)橹饕憩F(xiàn)等。

2.3    一般檢查

遺傳性疾病診斷中的一般檢查包括了除遺傳學(xué)檢查外的所有臨床檢查手段，如血清學(xué)檢查、生化檢查、影像學(xué)檢查、電生理檢查及病理檢查等。在單基因病中，因致病基因往往編碼一些重要的結(jié)構(gòu)蛋白或生物酶，因此通過(guò)對(duì)這些蛋白質(zhì)或其復(fù)合體的數(shù)量或活性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，可以為這些遺傳性疾病的擬診提供重要的依據(jù)［8］。如甲型血友病最具有診斷價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一就是FⅧ因子活性顯著降低。

2.4    遺傳學(xué)檢查

2.4.1    染色體病

通過(guò)染色體檢查證實(shí)染色體數(shù)目異常、結(jié)構(gòu)畸變以及微缺失微重復(fù)是染色體病最重要的確診依據(jù)。染色體病遺傳學(xué)檢查的標(biāo)本來(lái)源多樣，包括外周血、皮膚組織標(biāo)本、胎兒絨毛、羊水脫落細(xì)胞及臍血等。需要注意的是，將染色體檢查中發(fā)現(xiàn)的染色體可疑異常與臨床表現(xiàn)聯(lián)系起來(lái)是染色體病診斷的核心。另外則需盡量排除染色體多態(tài)性的可能。

2.4.2    基因病

主要指單基因病的遺傳學(xué)檢查。通過(guò)確定基因致病位點(diǎn)可以從病因水平為遺傳性疾病提供確診依據(jù)，因此通常也稱為基因診斷。但從嚴(yán)格意義上說(shuō)，基因診斷應(yīng)包括實(shí)驗(yàn)室基因檢測(cè)與臨床表型/基因型關(guān)系分析兩個(gè)步驟。目前高通量測(cè)序技術(shù)日益發(fā)展和測(cè)序數(shù)據(jù)的解讀及標(biāo)準(zhǔn)化日益完善，因此，根據(jù)相關(guān)指南［9］，對(duì)檢測(cè)報(bào)告中的致病位點(diǎn)致病性判讀是每個(gè)產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)掌握的，準(zhǔn)確的致病原因是后續(xù)咨詢的前提。

3.再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

3.1    染色體病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

染色體病是由于各種原因引起的染色體數(shù)目和（或）結(jié)構(gòu)異常的疾病。染色體畸變所導(dǎo)致的遺傳性疾病一般都比較嚴(yán)重，患者往往難以存活到生育年齡，或因各種原因無(wú)法結(jié)婚，或婚后不能生育，因此這類疾病在家系中通常是散發(fā)的，其主要源于雙親之一生殖細(xì)胞發(fā)生和成熟過(guò)程中新發(fā)的染色體畸變或雙親的染色體平衡易位。如夫妻一方為染色體平衡易位攜帶者，在自然生育中，這類夫妻可能出現(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)、死胎及畸形胎兒的情況，其獲得表型正常的后代理論概率為2/18，實(shí)際概率為1/3左右［10］。如夫妻一方為復(fù)雜的平衡易位，涉及3條或3條以上的染色體或夫妻雙方均為染色體平衡易位攜帶者，那么這類夫妻后代生育染色體病患兒的概率極高，需要做好充分的孕前告知。

3.2    單基因病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由于癥狀典型，病因明確，單基因病是目前臨床上被咨詢最多的遺傳病種。進(jìn)行單基因病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的前提條件是已知家系所患疾病的遺傳方式。

3.2.1    常染色體顯性遺傳病

顯性致病基因雜合子患者后代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50%。正常個(gè)體后代無(wú)風(fēng)險(xiǎn)。夫妻表型正常，但生育過(guò)顯性遺傳病的患兒，其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于正常家庭，并且要考慮到生殖細(xì)胞突變的可能［11］。

3.2.2    常染色體隱性遺傳病    隱性致病基因純合子后代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)取決于配偶是否攜帶同一致病基因的隱性致病突變，如攜帶，后代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50%，否則為0。隱性致病基因雜合子后代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦取決于配偶是否攜帶相同致病基因，如攜帶，后代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%，否則為0。

3.2.3    X連鎖顯性遺傳病    男性患者的女性后代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為100%，男性后代為0；女性患者的后代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)論男女均為50%。

3.2.4    X連鎖隱性遺傳病    男性患者的后代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為0；女性攜帶者的男性后代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為50%，女性后代再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為0。

3.3    多基因病與出生缺陷病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

多基因遺傳病基本遺傳規(guī)律也遵循孟德?tīng)柕倪z傳定律，但多基因遺傳病除了決定于遺傳因素之外，還受著環(huán)境等多種復(fù)雜因素的影響。常見(jiàn)的多基因病有一定的遺傳基礎(chǔ)，但是遺傳決定的不是疾病本身，而是這種疾病的遺傳易感性［12］。這樣的個(gè)體或者其后代是否發(fā)病取決于各種遺傳因素和環(huán)境因素的相互作用。

3.4    線粒體病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

核基因組或線粒體DNA突變導(dǎo)致線粒體呼吸鏈功能異常產(chǎn)生的疾病統(tǒng)稱為線粒體病，前者以常染色體顯性或隱性方式遺傳，后者遺傳方式為母系遺傳。核基因組突變的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可參照常染色體顯性或隱性遺傳病。線粒體DNA突變遵循母系遺傳的方式，因?yàn)槭芫训木€粒體全部由卵子提供［13］。線粒體DNA突變只能通過(guò)女性患者或女性攜帶者傳遞給下一代，母親通常是突變線粒體的攜帶者或患者［14］。因此，男性患者后代一般無(wú)風(fēng)險(xiǎn)，女性患者后代均有獲得突變線粒體的風(fēng)險(xiǎn)。另外，由于從母親處獲得的突變線粒體比例各有不同，因此后代的臨床表現(xiàn)可能存在較大差異［15］。

確定妊娠再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)后，將其告知給咨詢者并進(jìn)行合理地選擇是一個(gè)關(guān)鍵。首先，在這個(gè)過(guò)程中應(yīng)幫助咨詢者清晰理解患病的概率。在實(shí)踐中，應(yīng)強(qiáng)調(diào)每次生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)都是一樣的，但同樣重要的是應(yīng)當(dāng)幫助咨詢者對(duì)出生健康后代抱有積極態(tài)度，相對(duì)于1/4概率生育常染色體隱性遺傳病后代，換個(gè)角度也要讓咨詢者認(rèn)識(shí)到后代有3/4概率是表型正常的。其次，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高低并不是決定咨詢者是否采取風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的唯一因素，疾病的嚴(yán)重程度、是否可治、干預(yù)措施存在的其他風(fēng)險(xiǎn)及疾病帶來(lái)的長(zhǎng)期壓力等因素同樣重要。例如多指癥，雖然再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高（一般為顯性遺傳），但咨詢者幾乎不會(huì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)；而一些致死、致殘、致愚的遺傳病，即便只有1%的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，咨詢者也會(huì)積極考慮進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)。最后，還要充分考慮到咨詢者的教育、宗教、家庭、社會(huì)背景等。

4.妊娠方式的選擇

4.1    產(chǎn)前診斷

產(chǎn)前診斷是避免遺傳性疾病患兒出生的有效手段之一，是遺傳性疾病預(yù)防的重要環(huán)節(jié)。通過(guò)對(duì)孕婦外周血、絨毛組織、羊水細(xì)胞及臍血中胎兒細(xì)胞的染色體或基因進(jìn)行檢查，以判斷胎兒是否會(huì)發(fā)生嚴(yán)重染色體病或單基因病。產(chǎn)前診斷通常針對(duì)嚴(yán)重致死、致殘、致愚的染色體病或基因病，并且家系中先證者臨床診斷明確，致病染色體或基因已知，且胎兒有較高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

產(chǎn)前診斷可以最大限度地避免嚴(yán)重遺傳性疾病患兒出生，但應(yīng)認(rèn)識(shí)到這是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療行為，尤其是單基因病的產(chǎn)前診斷，都是通過(guò)檢測(cè)家系中已知基因突變的傳遞判斷胎兒狀況，而非對(duì)胎兒基因全序列進(jìn)行分析，因此無(wú)法發(fā)現(xiàn)新發(fā)生的生殖源性突變（de novo），理論上無(wú)法完全避免遺傳性疾病患兒的出生［11］。雖然遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷已有一套嚴(yán)格的程序，但也無(wú)法完全消除診斷技術(shù)的局限和實(shí)際操作中從業(yè)人員人為差錯(cuò)所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，因此必須進(jìn)行詳細(xì)的孕前遺傳咨詢，充分提示診斷的風(fēng)險(xiǎn)。

4.2    植入前診斷

根據(jù)胚胎植入前遺傳學(xué)診斷/篩查技術(shù)專家共識(shí)［16］，有遺傳性疾病家族史的家庭可選擇植入前診斷的方式獲得健康后代。相對(duì)于產(chǎn)前診斷，植入前診斷技術(shù)把遺傳性疾病控制在胚胎發(fā)育的最早階段，避免了早期或中期妊娠再行產(chǎn)前診斷結(jié)果陽(yáng)性時(shí)，孕婦面臨非意愿性流產(chǎn)所帶來(lái)的生理和心理上的創(chuàng)傷。

5.咨詢中的特殊情況

5.1    高齡夫妻

研究證明，孕婦年齡與后代染色體病的發(fā)生存在較顯著的相關(guān)性，尤其在孕婦年齡超過(guò)35歲時(shí)，這種風(fēng)險(xiǎn)顯著升高［17］。另外有文獻(xiàn)報(bào)道，男性高齡會(huì)增加后代染色體變異和基因突變的概率，從而使后代罹患某些遺傳性疾病，尤其是顯性遺傳性疾病，如軟骨發(fā)育不良［18］。

5.2    近親婚配

通常3代以內(nèi)有共同祖先的男女之間結(jié)婚稱為近親婚配。正常情況下個(gè)體均攜帶2~3種有害的常染色體隱性致病突變，由于近親婚配的夫妻從共同祖先處獲得相同致病突變位點(diǎn)的概率較高，因此同時(shí)為某種致病基因攜帶者的機(jī)會(huì)顯著高于隨機(jī)婚配夫妻，其后代就具有更高的常染色體隱性遺傳病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) ［19］。

5.3    收養(yǎng)

絕大多數(shù)情況下，有遺傳性疾病家族史的夫妻雙方咨詢的目的是獲得自己的健康后代，但是在一些特殊情況下，如夫妻雙方均為染色體平衡易位攜帶者，即使選擇植入前診斷受孕，也只有非常低的概率（理論值只有1/81）獲得染色體整倍體囊胚，夫妻雙方在咨詢后均認(rèn)識(shí)到生育自己的后代會(huì)面臨較高的疾病再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可能會(huì)選擇收養(yǎng)以保持家庭的完整，從遺傳學(xué)角度看，亦不失為一個(gè)合理的選擇，這時(shí)不應(yīng)過(guò)分強(qiáng)調(diào)通過(guò)產(chǎn)前診斷或植入前診斷等方式獲得正常后代。

5.4    遺傳性疾病病因未明確

對(duì)于未明確病因的遺傳性疾病，再次妊娠時(shí)仍無(wú)法進(jìn)行有針對(duì)性的產(chǎn)前診斷或者植入前診斷。對(duì)于可依靠孕期影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)并診斷的遺傳性疾病，如骨骼畸形，再次妊娠時(shí)可在常規(guī)孕期影像學(xué)檢查的基礎(chǔ)上合理地增加檢查次數(shù)。但是對(duì)于孕期無(wú)法通過(guò)影像學(xué)或其他手段間接診斷的疾病，如智力異常，一定要充分交代好再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并充分尊重咨詢者的選擇。

檢測(cè)技術(shù)和輔助生殖技術(shù)的飛速發(fā)展，給具有遺傳性疾病家族史的家庭獲得健康后代帶來(lái)了信心和希望。產(chǎn)科醫(yī)生在咨詢過(guò)程中扮演著極其重要的核心角色，不僅要準(zhǔn)確地詢問(wèn)并記錄遺傳性疾病家族中患者的臨床癥狀進(jìn)而為明確診斷提供依據(jù)，還要結(jié)合遺傳學(xué)檢查結(jié)果給予咨詢者客觀合理的再妊娠建議。另外，在咨詢過(guò)程中要嚴(yán)格把握各項(xiàng)檢測(cè)技術(shù)和咨詢的適應(yīng)證，切勿違反國(guó)家法律法規(guī)。

參考文獻(xiàn)：略