宮頸癌是世界范圍內(nèi)女性常見的惡性腫瘤，在女性癌癥死亡原因中位居第三位，是婦科惡性腫瘤患者最常見的死亡原因。約有80%的新發(fā)病例和85%的死亡病例發(fā)生在發(fā)展中國家，其中超過70%的病例診斷時已處于局部晚期。局部晚期宮頸癌（LACC）廣義上泛指ⅠB2～ⅣA期宮頸癌，而狹義的LACC一般是指ⅠB2和ⅡA2期宮頸癌。同步放化療（CCRT）作為晚期宮頸癌的標準治療方案，5年總生存率可達40%，然而，對于LACC的標準治療方案目前仍存在爭議，其生存率仍然令人沮喪。1982 年，F(xiàn)rei首先提出了新輔助化療（NACT）的概念，20世紀90年代，為提高LACC患者的手術(shù)切除率，降低術(shù)后復發(fā)及轉(zhuǎn)移發(fā)生率，又提出了局部晚期宮頸癌新輔助化療的概念。然而，目前對于LACC患者術(shù)前行NACT的臨床治療效果同樣存在爭議。

基于2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期標準，對于未發(fā)現(xiàn)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ⅠB1和ⅡA1期宮頸癌首選手術(shù)或放療，而對于ⅠB2、ⅡA2和ⅡB期，仍無最佳的確切治療方案。目前主要的治療方式包括宮頸癌手術(shù)和（或）術(shù)后輔助放療，新輔助化療+宮頸癌手術(shù)和（或）術(shù)后輔助放療，以及同步放化療等。宮頸癌手術(shù)通常包括盆腔淋巴結(jié)切除和（或）腹主動脈旁淋巴結(jié)切除。對于ⅡB期以上的宮頸癌，放療是其主要治療方式。由于宮頸癌對化療敏感，迄今為止已經(jīng)進行了多個關(guān)于化療聯(lián)合放療以及手術(shù)的臨床試驗。基于5項大型隨機臨床試驗研究結(jié)果，1999年美國國家癌癥研究所（NCI）發(fā)表聲明，建議將鉑類為基礎的同步放化療（CCRT）作為LACC的標準治療方案。在歐洲、日本和拉丁美洲，多項研究證實NACT+宮頸癌手術(shù)與單獨放療相比，患者的總生存期和無病生存期明顯延長，被認為是有效的替代治療方案。而關(guān)于NACT+宮頸癌手術(shù)與單獨手術(shù)治療相比的臨床試驗，并沒有明確證實NACT的有效性。另有研究證實，NACT+宮頸癌手術(shù)與單純手術(shù)相比，患者的總生存期差異無統(tǒng)計學意義。此外，在歐洲、日本、韓國以及拉丁美洲，LACC的其他治療方式被認為具有同樣的治療效果，包括NACT+宮頸癌手術(shù)、CCRT+輔助化療或?qū)m頸癌手術(shù)、NACT+CCRT等。因此，關(guān)于LACC的標準治療方案，在世界范圍內(nèi)并沒有達成共識，新輔助化療在LACC中的應用存在較大爭議。

NACT有助于縮小腫瘤體積，提高手術(shù)切凈率，消除病灶周圍微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)中播散，降低術(shù)后轉(zhuǎn)移風險，減少術(shù)中補充治療的風險因素，為術(shù)后治療方案的選擇提供依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)，與單純手術(shù)相比，NACT顯著降低了宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率，原因在于NACT可能誘導癌細胞發(fā)生了凋亡。Gong等研究證實，NACT可以降低ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者行宮頸癌手術(shù)時相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，同時可以減少術(shù)后放療或同步放化療的相關(guān)副反應。另外，NACT可以幫助篩選對腫瘤有效的化療方案，更適宜于部分中晚期妊娠合并LACC的患者。對于沒有條件行CCRT的醫(yī)院，NACT是可以選擇的有效替代治療方案。然而，NACT弊端在于若患者對化療不敏感，則導致治療周期延長，醫(yī)療費用增加且用藥過度，另外還可能導致腫瘤在術(shù)前發(fā)生進展。因此，在實施NACT前需充分考慮其利弊。

一項涉及21個隨機臨床試驗的系統(tǒng)回顧和薈萃分析中指出，盡管該研究共入組患者3000多例，但仍然無法確定NACT治療LACC的益處和風險。NACT治療LACC的有效性仍有待進一步確定。

3.1    NACT治療LACC化療方案的臨床試驗    Mori等在研究中指出，紫杉醇+卡鉑方案化療后行宮頸癌手術(shù)是ⅠB2～ⅡB期宮頸癌有效的治療方式，患者5年無進展生存期（PFS）和總生存時間（OS）分別為79.2%和83.1%，作者還指出，雖然該方案可以改善預后，但仍需要進行大規(guī)模的臨床試驗與同步放化療的療效進行比較。Huang等在對52例ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者行NACT的研究中證實，術(shù)前行多西他賽+順鉑方案化療具有較高的反應率，可以較少病理相關(guān)的風險因素，例如深間質(zhì)浸潤和淋巴脈管間隙浸潤，而相關(guān)副反應可以耐受。He等對NACT治療LACC的短期療效進行了分析，結(jié)論指出，紫杉醇+順鉑化療方案治療LACC具有顯著的局部療效，可以縮小腫瘤體積，改善肌層浸潤。一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗同樣證實了NACT的可行性，ⅠB2～ⅢB期的宮頸癌患者行拓撲替康+順鉑方案化療后再行宮頸癌手術(shù)，2年P(guān)FS和OS分別為79%和95%，雖然具有較高的反應率，但仍需要進行Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗比較其他鉑類為基礎的化療方案。Angioli等對35例ⅠB2～ⅡB期患者行NACT的研究中發(fā)現(xiàn)，紫杉醇+卡鉑同樣是局部晚期宮頸癌的有效化療方案，總的臨床反應率為78.3%，最常見的副反應是骨髓抑制、惡心、嘔吐以及1、2級神經(jīng)病變，發(fā)生率分別為56.5%、56.5%和17.4%。Yang等比較了伊立替康+順鉑與紫杉醇+順鉑治療LACC的有效性，結(jié)論指出，雖然NACT并未提高LACC患者的總生存期，然而兩種化療方案具有相似的療效，均減少了術(shù)后行輔助放療的概率，然而前者的化療毒性較大，盡管是可以耐受的。

3.2    NACT聯(lián)合手術(shù)與直接手術(shù)治療LACC的有效性及安全性臨床試驗    Kim等為探討NACT治療LACC的有效性，選取FIGO分期ⅠB1～ⅡA期患者244例，分為NACT（61例）組和直接手術(shù)（PST）（183例）組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的PFS和復發(fā)概率差異無統(tǒng)計學意義，而對于OS，ⅡA期NACT組低于PST組，ⅠB期兩組患者差異無統(tǒng)計學意義。研究還發(fā)現(xiàn)，ⅠB期NACT和PST兩組患者其治療有效性差異無統(tǒng)計學意義，而對于ⅡA期，NACT雖然降低了中危因素，但是可能導致預后不良，需要追加放療。Abou-Taleb等對165例ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者進行了回顧性分析，其中70例行NACT（伊立替康+奈達鉑）+宮頸癌手術(shù)，73例直接手術(shù)，22例單獨放療，3組間的PFS和OS無顯著性差異。Yin等回顧性分析了476例ⅠB2～ⅡB期患者，隨機分為NACT+宮頸癌手術(shù)、宮頸癌手術(shù)和CCRT 3組，3組患者5年無病生存期（DFS）分別為85%、77.44%、52.94%，5年OS為88.67%、80.21%、64.37%，與宮頸癌手術(shù)和CCRT兩組相比，NACT+宮頸癌手術(shù)可以提高患者的長期DFS和OS，同時作者將NACT+宮頸癌手術(shù)組又分為紫杉醇+順鉑和長春新堿+博來霉素+順鉑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者可以明顯提高患者長期DFS和OS。與此研究結(jié)果相反，Gong等回顧性分析了800例ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者，分為NACT+宮頸癌手術(shù)和廣泛全子宮切除手術(shù)兩組，兩組患者的5年P(guān)FS分別為80.3%和81%，5年OS分別為81%和78.5%，PFS和OS無顯著性差異，但是NACT減少了手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。

3.3    相關(guān)RCT研究    2010年Cochrane綜述了包括1072例患者在內(nèi)的6個RCT研究結(jié)果，與手術(shù)組相比，NACT組患者的PFS明顯延長，但是兩組OS無顯著性差異，且NACT也未改善局部控制率、遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率及復發(fā)率。此外，兩組患者的全子宮切除率差異也無統(tǒng)計學意義。結(jié)論指出，盡管NACT可能改善患者的預后，但這些結(jié)果并不能證明與手術(shù)相比NACT具有較明顯的療效，NACT的使用仍需停留在臨床試驗階段，盡管患者可以從NACT中獲益，NACT相對于直接手術(shù)的療效仍有待進一步確定。2012年Cochrane更新了其研究數(shù)據(jù)，涵蓋6個RCT共1078例患者，結(jié)果肯定了NACT的療效，NACT+宮頸癌手術(shù)組患者的PFS和OS明顯提高，局部復發(fā)率降低，但遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率并未得到改善。雖然這些結(jié)果表明局部晚期宮頸癌可以從NACT中獲益，但是研究僅基于少數(shù)臨床試驗結(jié)果，仍有必要進行進一步的研究。

化療屬于全身系統(tǒng)性治療，與局部放療相比，更有望改善患者的遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率。然而，以上研究結(jié)果表明，NACT組患者的遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率和全子宮切除率與手術(shù)組相比差異并無統(tǒng)計學意義。此外，多數(shù)研究中在術(shù)后還追加了輔助放療，所以并不能確定局部復發(fā)率的改善是否僅與NACT有關(guān)。雖然與直接手術(shù)相比，NACT組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率和宮旁轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低，但是將來仍需要更多的臨床試驗來進一步證實NACT用于治療LACC的益處。

妊娠期宮頸癌約占所有宮頸癌的2%，大多數(shù)為早期浸潤癌。對于此類患者是否可以繼續(xù)妊娠尚不確定，若在妊娠早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌，通常情況下選擇終止妊娠行全子宮切除術(shù)。在患者充分了解病情進展的風險后，也可延遲至產(chǎn)后行全子宮切除術(shù)。Zagouri等進行了包括24項研究在內(nèi)的Meta分析，47例患者接受了鉑類為基礎的單藥或聯(lián)合NACT+手術(shù)治療，經(jīng)過術(shù)后12.5個月的隨訪時間，所有幼兒健康狀況均良好，且患者的預后良好，結(jié)論指出，順鉑在妊娠中晚期合并宮頸癌的治療中安全有效。第二次國際共識會議指南中指出：妊娠期婦科癌癥，妊娠14周以后常用的化療方案安全。

NACT治療LACC的益處尚未證實，而且該治療方案同時存在弊端，例如延長了治療周期，增加了醫(yī)療費用，并且可能導致腫瘤進展。因此，選擇合適的患者對于治療成功及改善預后十分重要。Hou等對38例ⅠB2～ⅡB期行NACT患者的研究中發(fā)現(xiàn)，L-valine（左旋纈氨酸）和L-tryptophan（左旋色氨酸）在完全緩解和部分緩解組的表達明顯升高。為了明確新輔助化療的有效性是否與宮頸癌組織病理學類型有關(guān)，He等對1987—2012年進行的2項RCT和9個觀察性研究進行了Meta分析，研究指出，NACT可以顯著改善ⅡB期以上宮頸鱗狀細胞癌患者的PFS和OS。Takatori等回顧性分析了33例ⅠB2～ⅡB期宮頸鱗狀細胞癌行NACT后與預后相關(guān)的因素，包括年齡、體能狀態(tài)（PS）、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、化療前腫瘤體積、SCC抗原值、抗腫瘤反應、組織學類型、切除標本的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、新輔助化療后術(shù)后輔助治療等。研究發(fā)現(xiàn)，在上述因素中，治療前是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、NACT治療后SCC水平以及抗癌藥物治療的成功率與患者的預后相關(guān)，而CT發(fā)現(xiàn)是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是惟一重要的預后因素。

從以上文獻數(shù)據(jù)看，NACT在LACC的治療中發(fā)揮著重要作用，但我們必須明確該治療方案的適應證和禁忌證。剛剛頒布的2019年NCCN指南指出，雖然放療條件有限的地區(qū)可以選擇NACT聯(lián)合手術(shù)治療LACC，但與單純手術(shù)治療比較，患者的預后并沒有得到改善，基于多項臨床試驗結(jié)果，指南并不推薦使用新輔助化療治療局部晚期宮頸癌。盡管NACT治療宮頸癌的療效還有待進一步驗證，但該治療方式可以減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素及血管脈管間隙受累，或可避免術(shù)后放療等額外的治療，而聯(lián)合化療可能獲得更好的治療結(jié)果?，F(xiàn)有證據(jù)表明，NACT較單純放療更有效，而以鉑類為基礎的CCRT其治療效果同樣優(yōu)于單純放療，是目前LACC的標準治療方案。我們?nèi)孕璧却龤W洲癌癥研究與治療組織（EORTC）進行的55 994隨機臨床試驗結(jié)果，它或許可以揭曉NACT治療ⅠB2～ⅡB期宮頸癌與CCRT相比哪種治療方案更為有效。（參考文獻略）