你好，我是王立銘，歡迎來到我的《科學(xué)前沿課：眾病之王的解決方案》。

你可能聽說過一個很有名的故事。

2015年8月，美國前總統(tǒng)吉米·卡特在90歲高齡被診斷患上了死亡率非常高、幾乎無藥可治的惡性黑色素瘤，而且已經(jīng)出現(xiàn)了大腦和肝臟的轉(zhuǎn)移。

連他自己，都覺得自己的生命就剩下幾周時間了。

但是在開始治療之后僅僅半年，卡特向全世界宣布，他大腦里的腫瘤奇跡般的徹底消失了！

卡特總統(tǒng)現(xiàn)在仍然健在，并且已經(jīng)成了美國歷史上最長壽的總統(tǒng)。

吉米·卡特總統(tǒng)

這到底是怎么回事？

卡特總統(tǒng)用了什么治療方法，為什么這么神奇？

拯救卡特總統(tǒng)的，其實就是我們上節(jié)課提到的新思路：挖掘內(nèi)力對抗癌癥。

但是，它跟我們上節(jié)課的方向又不一樣。

回憶一下，上一節(jié)課里我們提到過，癌細胞和人體系統(tǒng)之間有著復(fù)雜的相愛相殺的關(guān)系：

一方面， 癌細胞需要從人體系統(tǒng)中獲得支持，比如通過誘導(dǎo)血管的生長為自己提供養(yǎng)料和氧氣。

另一方面，癌細胞也需要逃避人體免疫系統(tǒng)對它們的追殺。

上節(jié)課我們的方向是，斷掉癌細胞的生命支持系統(tǒng)，取得了不錯的成績。

這節(jié)課，我們就從另一個方向入手，看看怎么樣能重啟我們的人體免疫系統(tǒng)，讓它來追殺癌細胞。

值得一提的是，2018年的諾貝爾獎就頒給了這個方向的兩位科學(xué)家。

重啟免疫系統(tǒng)，這個事兒聽起來簡單，實際上想要應(yīng)用是非常困難的。這背后有兩大基礎(chǔ)生物學(xué)的難題：

第一，免疫系統(tǒng)的功能是如何實現(xiàn)的？

第二，癌細胞又是通過什么辦法逃避免疫系統(tǒng)的追殺的？

解決了這兩個難題之后，才談得上去思考有什么手段能夠重啟人體的免疫系統(tǒng)，治療癌癥。

接下來，我們就對這兩個難題來一一解答。

1.免疫系統(tǒng)如何工作？

先說這第一個難題，免疫系統(tǒng)是如何工作的？

簡單來說，人體的免疫系統(tǒng)在一般時候總是保持沉默的，但是免疫細胞具備幾乎是無限的模式識別能力。

意思是，一旦免疫細胞發(fā)現(xiàn)了人體當(dāng)中沒有的、從來沒有見過的化學(xué)物質(zhì)，特別是蛋白質(zhì)分子，免疫系統(tǒng)的功能就會被快速啟動，通過各種方式把這些外來入侵者吞噬、分解、殺傷。

你要知道，不管是細菌病毒還是身體內(nèi)出現(xiàn)異常的細胞，它們的表面都攜帶著大量的、人體正常情況下不會出現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)。

所以通過這個方式，免疫系統(tǒng)就能夠識別并且清理入侵人體的各種細菌、病毒，還有人體當(dāng)中產(chǎn)生的異常細胞——這里面當(dāng)然也包括剛剛叛變的癌細胞。

但是我們也得知道，人體免疫系統(tǒng)的功能也必須被控制在一個合理的范圍內(nèi)。

如果免疫系統(tǒng)只能開啟不會關(guān)閉，總是處在過度活躍的狀態(tài)，或者如果免疫系統(tǒng)不光識別了外來的化學(xué)物質(zhì)，還開始識別追蹤人體本來就有的化學(xué)物質(zhì)，那它就很可能會誤傷友軍，攻擊人體內(nèi)部正常的細胞和組織。

這就會導(dǎo)致所謂的自身免疫疾病。比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、銀屑病等。

常見的自身免疫病

換句話說，免疫系統(tǒng)不光需要油門，還需要剎車。不光需要知道誰是敵人，還需要知道誰是朋友。

那到底具體是什么東西在限制免疫系統(tǒng)的功能，防止自身免疫疾病的出現(xiàn)呢？

在漫長的演化歷史上，人體大概發(fā)展出了這么兩個方法。

首先，免疫細胞裝上了剎車功能，能夠隨時被叫停。

在過去二三十年的時間里，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，免疫細胞上其實自帶好幾十個有剎車功能的蛋白質(zhì)。

這些蛋白質(zhì)也被叫做“免疫檢查點”，就像汽車通過高速路，或者人流進入機場需要接受檢查一樣，免疫系統(tǒng)的開工運行也需要通過這些免疫檢查點的綠燈放行才可以。

正常的人體細胞可以主動去接觸和結(jié)合這些免疫檢查點，給免疫系統(tǒng)踩剎車，防止免疫系統(tǒng)過度活躍。通過這個辦法，人體就能把免疫反應(yīng)局限在那些真的出現(xiàn)了入侵者，真的需要免疫細胞戰(zhàn)斗的部位。

第二個辦法，就是區(qū)分敵我。

大家發(fā)現(xiàn)，在免疫細胞誕生之后，首先需要學(xué)習(xí)的一件事就是區(qū)分人體自身的蛋白和外來的蛋白。

免疫細胞在誕生的時候就自帶一套模式識別系統(tǒng)，能夠識別某種特定的化學(xué)物質(zhì)。

但是在誕生以后，這些免疫細胞就會經(jīng)過一輪挑選，如果一個免疫細胞模式識別的對象是人體當(dāng)中本來就有的物質(zhì)，那它就會被人體主動清除掉。

因此，理論上講，所有剩下的人體免疫細胞，都應(yīng)該是專一對外的了。

2.給免疫系統(tǒng)踩剎車

知道了免疫系統(tǒng)是怎么工作的，那第二個難題也就迎刃而解了。

這第二個難題是，癌細胞是如何逃避免疫系統(tǒng)追殺的？

我們可以大膽推測：

既然免疫系統(tǒng)自帶剎車，還能夠嚴格區(qū)分敵我，那癌細胞就很有可能直接利用這兩套現(xiàn)成的機制，要么干脆主動給免疫細胞踩剎車，要么偽裝成正常的自身細胞，從而逃避免疫系統(tǒng)的識別和殺傷。

如果你想到要給免疫系統(tǒng)踩剎車，那就跟上個世紀90年代的美國科學(xué)家艾莉森（James Allison）不謀而合了。

艾莉森

他一直在關(guān)注一個免疫系統(tǒng)自帶的剎車，名叫CTLA-4的蛋白質(zhì)。

這個剎車蛋白質(zhì)對于免疫系統(tǒng)的正常功能是很重要的，如果把它去掉，免疫系統(tǒng)就會過分活躍，讓人患上自身免疫疾病。

根據(jù)這個特性，艾莉森猜測，也許癌細胞發(fā)展出了一種超能力，專門去踩CTLA-4剎車，把免疫系統(tǒng)的活動壓制到最低。這樣一來癌細胞就可以逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，自己的生長繁殖就不受控制了。

于是，艾莉森立刻提出一種新的對抗癌癥的技術(shù)手段：

如果能發(fā)明一種方法，破壞掉免疫系統(tǒng)自帶的剎車，讓癌細胞想踩剎車都無從踩起，不就可以讓免疫系統(tǒng)重新活躍起來，幫助我們對抗癌癥了么？

他立刻行動起來，設(shè)計了一種藥物專門結(jié)合CTLA-4，破壞這個剎車的功能，并且證明了這個藥物至少在動物模型里確實可以對抗癌癥。

基于艾莉森的這個思想，在2011年，專門結(jié)合CTLA-4剎車的新藥益伏（Yervoy）上市，成為了人類對抗黑色素瘤的利器。

在此之前，人類還沒有任何一種藥物能夠有效延長黑色素瘤患者的生命。

你可能還記得2010年上映的電影《非誠勿擾》里， 香山患上了黑色素瘤之后，給自己辦了場活人的追悼會然后投海自殺。

如果這部電影晚上映一年，可能這段情節(jié)就得重新?lián)Q掉重拍了！

3.革命性的癌癥免疫療法

那卡特總統(tǒng)的黑色素瘤也是新藥益伏治好的么？

其實并不是。

益伏當(dāng)然是一種革命性的重量級新藥。

但是益伏的潛在問題也挺大：別忘了，CTLA-4剎車對于人體免疫系統(tǒng)的正常功能是很重要的，如果破壞掉CTLA-4，人會患上嚴重的自身免疫疾病。

換句話說，用了益伏這種藥，人體的免疫系統(tǒng)確實是被重啟了，癌細胞也確實被追殺了，但是大量正常的人體細胞也同時被誤傷了。這會產(chǎn)生嚴重的副作用，也大大限制了益伏這種藥物的應(yīng)用范圍。

那怎么辦呢？

邏輯上說，一個更合理的辦法是，看看免疫系統(tǒng)的剎車當(dāng)中，有沒有哪種是專門被癌細胞偷偷利用的。

如果專門破壞這種剎車機制，就能讓免疫系統(tǒng)重新活過來對抗癌癥。與此同時，又不會讓人體免疫系統(tǒng)變得過度活躍，引發(fā)副作用。

那到底有沒有這樣的東西呢？

還真有。

在上個世紀90年代，就在艾莉森開始憧憬利用CTLA-4來治療癌癥差不多的同時，日本科學(xué)家本庶佑發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的另一個重要剎車，PD-1。

如果事情只到這里為止，那PD-1和CTLA-4，兩個免疫系統(tǒng)的剎車似乎看起來沒什么不一樣的。

但是在十幾年之后，在21世紀初，華人科學(xué)家陳列平發(fā)現(xiàn)，癌細胞特別喜歡偷偷踩PD-1這個剎車。

很多種類的癌細胞都會大量生產(chǎn)一個名叫PD-L1的蛋白質(zhì)，這個蛋白質(zhì)專門識別和結(jié)合PD-1剎車，讓免疫系統(tǒng)停止工作。

陳列平

到這里，CTLA-4和PD-1兩個剎車就立刻分出了高下。

既然癌細胞會專門利用PD-1剎車，那破壞掉PD-1剎車的療效和安全性應(yīng)該都會更好。

事實也確實如此。

在2014年，專門結(jié)合和破壞PD-1剎車的新藥，歐狄沃（Opdivo，也叫O藥）和可瑞達(Keytruda，也叫K藥)正式上市。

這兩個藥物的作用原理很簡單，它們的形狀就像一個大籠子，能夠結(jié)結(jié)實實地套在剎車蛋白PD-1上面，讓癌細胞想要猛踩剎車都夠不著。

通過這樣的方法，人體免疫系統(tǒng)就可以比較安全地被重新啟動，重新開始對癌細胞的追殺了。

這兩個藥物立刻成為人類對抗癌癥的神兵利器。奇跡般治好了卡特總統(tǒng)絕癥的，就是可瑞達。

利用CTLA-4和PD-1殺滅癌細胞示意圖

你也許已經(jīng)意識到了，這節(jié)課我們講到的，就是你在新聞媒體上經(jīng)?？吹降拇竺ΧΦ陌┌Y免疫療法。

癌癥免疫療法是人類對抗癌癥歷史上的一次重大革命。

特別讓人覺得充滿希望的是，在很多場合，這些藥物不光能顯著延長患者的壽命，在一部分患者當(dāng)中，這些藥物還能徹底治愈癌癥！

而且，和咱們上節(jié)課講過的抑制血管新生、對抗癌癥的思路相似的是，既然癌細胞的生長繁殖一定需要逃避免疫系統(tǒng)的追殺，那通過重啟免疫系統(tǒng)治療癌癥的藥物，天然就具備“廣譜”屬性，可能同時能夠用來對付多種不同的癌癥。

就拿歐狄沃做例子，這個藥物已經(jīng)被用來治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、肝癌、胃癌等等很多癌癥，適應(yīng)癥多的都數(shù)不過來！

因為這個原因，最早把癌細胞和免疫系統(tǒng)剎車聯(lián)系在一起的兩位科學(xué)家，艾莉森和本庶佑，也獲得了2018年的諾貝爾獎。

和我們之前討論過的所有癌癥治療方案一樣，癌癥免疫療法的發(fā)明，也深深地依賴人類對人體免疫系統(tǒng)的生物學(xué)理解，特別是癌細胞到底是如何逃避免疫系統(tǒng)追蹤和殺傷的。

既然癌細胞能主動給免疫細胞踩剎車，那反過來通過挖掘內(nèi)力，控制免疫系統(tǒng)這個剎車，就能夠重新喚醒免疫系統(tǒng)，讓它繼續(xù)追殺癌細胞了。

總結(jié)

這一講，我們繼續(xù)沿著“從外力到內(nèi)力”的思路，利用癌細胞和人體免疫系統(tǒng)相殺的關(guān)系，對抗癌癥。

我們首先解決了兩個生物學(xué)難題：

我們知道了免疫細胞有剎車功能，也懂得區(qū)分敵我。而癌細胞為了逃避免疫系統(tǒng)的追殺，會給免疫系統(tǒng)踩剎車，來壓制免疫系統(tǒng)的活動。

針對這兩點生物學(xué)知識，革命性的癌癥免疫療法就被開發(fā)了出來。原理很簡單，就是把剎車蛋白套上籠子，讓癌細胞沒辦法猛踩剎車。這樣人體免疫系統(tǒng)就可以被重新啟動，追殺癌細胞了。

這種“從外力到內(nèi)力”的思路，也為我們解決生活中其他難題帶來了啟發(fā)。

請注意，給免疫系統(tǒng)踩剎車只是癌細胞逃避免疫系統(tǒng)的猜想之一。

既然免疫系統(tǒng)還可以區(qū)分敵我，那癌細胞會不會偽裝成正常的身體細胞，來逃脫免疫系統(tǒng)的識別呢？

這個問題直接引出了癌癥前沿的另一場挖掘內(nèi)力的革命，我們下節(jié)課再仔細討論。

王立銘

兩位癌癥免疫療法的先驅(qū)艾莉森和本庶佑獲得了諾貝爾獎。從我們今天的課程里，你也應(yīng)該發(fā)現(xiàn)了，華人科學(xué)家陳列平在這個過程中也發(fā)揮了重大作用。你覺得他應(yīng)不應(yīng)該獲得今年的諾貝爾獎呢？歡迎在留言區(qū)跟我互動。

我們下一講見。