經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Transarterial chemoembolization, TACE)，是經(jīng)動(dòng)脈或靜脈內(nèi)導(dǎo)管將塞物有控制地注入到病變器官的供應(yīng)血管內(nèi)，使之發(fā)生閉塞，中斷血供，以期達(dá)到控制出血、治療腫瘤和血管性病變以及消除患病器官功能之目的。目前對(duì)不能接受根治性治療如肝移植、腫瘤切除術(shù)或經(jīng)皮射頻消融術(shù)的肝細(xì)胞肝癌(HCC)患者，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)或放療栓塞術(shù)(Transarterial radioembolization, TARE)是治療的核心手段。

肝癌( hepatocellular carcinoma, HCC )是世界上死亡率和發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，雖然手術(shù)切除是治療肝癌的首選治療方法，但由于我國(guó)肝癌90％以上有乙肝感染背景和合并肝硬化、肝功能不全，腫瘤多中心發(fā)生以及早期擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，僅有20％-30％左右的患者能夠獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)。

近期研究證據(jù)顯示：對(duì)于無(wú)血管侵犯、3厘米及以下單結(jié)節(jié)型HCC患者，TACE與腫瘤切除術(shù)及射頻消融術(shù)后的5年總生存率相似。盡管已應(yīng)用數(shù)十年，碘油(超液化碘油?, Lipiodol? Ultra Fluid, Guerbet, France)作為一種親腫瘤性且不透射線的藥物運(yùn)輸載體在腫瘤介入治療中的地位依然重要。藥物緩釋微球 (Drug-eluting bead, DEB)是栓塞術(shù)中一種較新型的藥物輸送方式， 既可維持藥物濃度，也可持續(xù)釋放抗癌藥?，F(xiàn)有三種DEB可供臨床選擇使用，即Tandem? (CeloNova Biosciences Inc.)， DC-Beads? (BTG, UK)和 HepaSphere? (BioSphere Medical, Inc., USA)。經(jīng)動(dòng)脈放療栓塞術(shù)已被證實(shí)可安全有效地運(yùn)用于晚期肝癌及有肝血管侵犯的患者。兩種放射性栓塞微?？晒┡R床選擇使用，即SIR-Spheres? (Sirtex Medical Limited, Australia)和 TheraSphere? (BTG, UK)。 本文總結(jié)肝癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈治療的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。

關(guān)鍵詞：經(jīng)動(dòng)脈；化療栓塞；肝細(xì)胞癌；藥物緩釋微球；微球；碘油；放療栓塞；釔-90.

1. 肝細(xì)胞癌微創(chuàng)治療的選擇

經(jīng)皮消融術(shù)，包括經(jīng)皮注入無(wú)水乙醇療法(percutaneous ethanol injection, PEI) 和射頻消融術(shù) (radiofrequency ablation, RFA)，是非外科手術(shù)切除或無(wú)肝移植適應(yīng)癥的早期肝細(xì)胞癌 (HCC)患者的首選療法。常規(guī)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Transarterial chemoembolization, TACE) 是不能接受根治療法的HCC患者的金標(biāo)準(zhǔn)療法。如接受每種療法的患者的基礎(chǔ)肝功能相似，則單結(jié)節(jié)型小肝癌患者化療栓塞術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率與外科腫瘤切除和RFA術(shù)一致[1，2 ]。

PEI 和RFA 均廣泛用于臨床。應(yīng)用PEI時(shí)腫瘤內(nèi)的纖維間隔和/或腫瘤包膜會(huì)阻隔乙醇導(dǎo)致藥物分布不均勻。PEI 對(duì)直徑大于2厘米的腫瘤治療效果有限，并且需要?dú)v經(jīng)多次注射。相比之下，RFA可以導(dǎo)致腫瘤及周邊實(shí)質(zhì)的凝固性壞死，消除一些未檢測(cè)到的衛(wèi)星灶。RFA對(duì)單結(jié)節(jié)型小肝癌的治療與外科切除一樣有效[3，4]。然而靠近主要器官或肝包膜的病灶是RFA禁忌癥[5]。Giorgio等[6]比較了隨機(jī)分組接受PEI或RFA的直徑≤3厘米的單結(jié)節(jié)型HCC患者治療后的5年生存，發(fā)現(xiàn)兩組間總生存率與局部復(fù)發(fā)率均無(wú)差異。Oeda等 [7]評(píng)估了98例接受PEI的患者和92例接受RFA的患者中治療方法與總生存率二者間的聯(lián)系。PEI組的5年生存率為40%，而RFA組為51%(p = 0.04)。腫瘤分期II期患者RFA治療后的個(gè)體生存優(yōu)于PEI (5年生存率: RFA組48% vs PEI組 28%, p = 0.03)。不過(guò)RFA的并發(fā)癥更多，且比PEI更昂貴。近期一項(xiàng)關(guān)于前瞻性10年期8500病例的薈萃分析顯示，RFA能使早期HCC和肝功能Child–Pugh A級(jí)的患者以更低花費(fèi)獲得與外科切除術(shù)后相似的預(yù)期壽命和生活質(zhì)量[8]。對(duì)于關(guān)于符合行經(jīng)皮消融術(shù)條件的患者，雖然RFA通常被用為一線治療，但對(duì)合適的小肝癌患者應(yīng)考慮使用更低花費(fèi)及并發(fā)癥率更低的PEI，尤其是對(duì)于由于病灶位置難以行RFA的患者[9，10]。

巴塞羅那臨床肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)[11]廣泛應(yīng)用于歐洲跟美國(guó)的HCC治療[圖1]。歐洲肝病研究協(xié)會(huì)(EASL)跟美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)[12]指南支持BCLC分期系統(tǒng)有利于評(píng)估預(yù)后及計(jì)劃治療。

圖1. 歐洲肝病研究協(xié)會(huì)(EASL)；歐洲癌癥研究與治療組織 (EORTC)。EASL-EORTC肝細(xì)胞肝癌治療臨床實(shí)踐指南。巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)及治療策略 (BCLC)，2011年最新版。

在亞洲，肝功能欠佳的晚期肝癌患者中外科切除術(shù)的運(yùn)用更為激進(jìn)。圖2顯示日本肝病協(xié)會(huì)(JSH)于2010年更新版提議的基于共識(shí)的臨床實(shí)踐指南[13]。香港肝癌(HKLC)協(xié)會(huì)新近發(fā)布的分期及治療分配體系確認(rèn)了對(duì)屬于BCLC中期及晚期的肝癌患者實(shí)施的治療較BCLC分期的推薦治療更為激進(jìn)[圖3. 14]。

圖2.日本肝病協(xié)會(huì)(JSH)提議的基于共識(shí)的HCC治療流程圖2010年修訂版

附注：

*1 =當(dāng)肝外轉(zhuǎn)移非為影響預(yù)后的因素時(shí)，就像肝外轉(zhuǎn)移為陰性那樣采取治療方案。

*2 =索拉非尼是此種病情標(biāo)準(zhǔn)化治療的首選。

*3 =根據(jù)日本循證臨床實(shí)踐指南，推薦對(duì)乏血供結(jié)節(jié)密切隨訪觀察。不過(guò)，局部射頻消融術(shù)用于下列病例：(1) 結(jié)節(jié)病理診斷為早期HCC，(2) Gd-EOB-MRI顯示結(jié)節(jié)攝取降低，或(3) CTAP(CT動(dòng)脈門靜脈造影)顯示門靜脈血流減少，原因?yàn)橐阎@些結(jié)節(jié)通常會(huì)進(jìn)展為典型的晚期HCC。

*4 =當(dāng)無(wú)手術(shù)切除指征時(shí)，即使對(duì)直徑超過(guò)3 cm的HCC結(jié)節(jié)也常用TACE與射頻消融術(shù)的聯(lián)合治療。

*5 = TACE為此病情的一線治療。對(duì)TACE難治性病人推薦運(yùn)用內(nèi)植性肝動(dòng)脈灌注化療。治療方案通常為低劑量FP(5-FU + CDDP)或動(dòng)脈內(nèi)5-FU灌注聯(lián)合系統(tǒng)性IFN治療。肝功能為Child-Pugh A 級(jí)的TACE難治性病人可選擇索拉非尼(Sorafenib)治療。

*7 =米蘭標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤結(jié)節(jié)直徑≤3 cm且結(jié)節(jié)數(shù)目≤3；或孤立性結(jié)節(jié)≤5 cm。對(duì)頻繁復(fù)發(fā)的HCC病人，即使肝功能良好(Child-Pugh A/B) 有時(shí)也可考慮肝移植。

*8 = 對(duì)Vp3(門靜脈初級(jí)分支受侵)或Vp4 (門靜脈主干受侵)的HCC病人， 推薦運(yùn)用索拉非尼和肝動(dòng)脈灌注化療。

*9 =當(dāng)門靜脈最低限度受侵時(shí)，諸如Vp1(門靜脈三級(jí)或更外周的分支受侵)或Vp2 (門靜脈二級(jí)分支受侵)時(shí)，常用外科切除和TACE治療。

*10=在無(wú)肝移植指征，無(wú)肝性腦病，無(wú)不可控性肝膿腫，無(wú)低膽紅素水平(<3.0 mg/dl)的情況下，即使對(duì)Child-Pugh C級(jí)的病人也應(yīng)采取局部射頻消融術(shù)或亞段TACE。然而，因無(wú)Child- Pugh C級(jí)病人生存獲益的證據(jù)，這只能視作一種試驗(yàn)性治療；尚需闡明該問(wèn)題的前瞻性研究。即使在Child-Pugh A/B 級(jí)病人中，相對(duì)年輕的病人或根治性治療后的早期復(fù)發(fā)HCC有時(shí)也采用肝移植。

圖3.香港肝癌治療方案 (HKLC)。EVM(extrahepatic vascular invasion/ metastasis): 肝外血管侵犯/轉(zhuǎn)移。早期腫瘤：≤5 cm，≤3的腫瘤結(jié)節(jié)，無(wú)肝外血管侵犯；中期腫瘤：1)≤5 cm，或>3的腫瘤結(jié)節(jié)，或有肝外血管侵犯，或2) >5 cm，>3腫瘤結(jié)節(jié)且無(wú)肝外血管侵犯；晚期腫瘤: 1) ≤5 cm， >3腫瘤結(jié)節(jié)且有肝外血管侵犯, 或 2) >5 cm， >3腫瘤結(jié)節(jié)和/或有肝外血管侵犯， 或 3) 腫瘤擴(kuò)散。

近來(lái)Yang等 作者比較了肝癌切除，RFA及傳統(tǒng)TACE于長(zhǎng)期生存方面的療效[15]。他們發(fā)現(xiàn)在小于3厘米的單結(jié)節(jié)型HCC且無(wú)血管侵犯的患者中，如患者的基礎(chǔ)肝功能接近，則傳統(tǒng)TACE (c-TACE)與肝癌切除、RFA術(shù)后的患者5年總生存率沒有區(qū)別。此外，雖然部分患者需要重復(fù)治療，但初始治療為c-TACE的大多數(shù)患者可達(dá)完全緩解 (complete response, CR)；而完全緩解是生存的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素之一。將c-TACE用作初始治療時(shí)，應(yīng)立求得完全緩解，并監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)。以前一系列研究證明TACE治療早期HCC后的總生存率近似于外科切除術(shù)[16， 17]，Yang等上述結(jié)果與此一致。

2. 動(dòng)脈栓塞化療(TACE)操作流程

依據(jù)AASLD [12] 和 EASL [11]發(fā)布的指南，HCC患者無(wú)手術(shù)、肝移植或消融術(shù)適應(yīng)癥時(shí)，如無(wú)血管侵犯或肝外擴(kuò)散，推薦TACE為一線治療。肝腫瘤TACE包括下列步驟：

(1)評(píng)估門靜脈通暢性(2)肝血管造影術(shù)評(píng)估肝動(dòng)脈解剖及其可能變異(3)確定腫瘤動(dòng)脈血供(4)識(shí)別治療過(guò)程中需避開的動(dòng)脈，諸如胃右動(dòng)脈和十二指腸上動(dòng)脈(5)確認(rèn)門靜脈開放性或有門靜脈癌栓時(shí)經(jīng)側(cè)支循環(huán)入肝的血流

在TACE之前，進(jìn)行一次細(xì)致的血管造影術(shù)以查找定位所有的腫瘤動(dòng)脈血供，其中包含任何可能存在的肝外動(dòng)脈腫瘤血供。置入導(dǎo)管后，注射任何化療藥物前進(jìn)行一次動(dòng)脈造影以確定血管解剖至關(guān)重要。這種超選擇性造影可能顯示腹腔動(dòng)脈或腸系膜上動(dòng)脈造影未顯現(xiàn)的結(jié)構(gòu)，如膽囊動(dòng)脈、胃右動(dòng)脈、起自治療的肝靶動(dòng)脈的鐮狀動(dòng)脈；或可顯示導(dǎo)絲誘發(fā)的靶動(dòng)脈痙攣。TACE操作目的在于完全阻斷腫瘤血供分支，檢查瘤體的肝外側(cè)支動(dòng)脈血供必不可少。包膜下腫瘤或外生型腫瘤的肝外側(cè)支動(dòng)脈血供更常見。隨訪CT 掃描中如發(fā)現(xiàn)存活腫瘤的周邊部分，應(yīng)注意觀察有無(wú)此類動(dòng)脈；原因是肝臟解剖緊鄰橫膈，橫膈血供可以直接供應(yīng)到肝臟，右膈下動(dòng)脈是最常見的側(cè)支循環(huán)。對(duì)出現(xiàn)肝動(dòng)靜脈短路(AV短路)的病人可實(shí)行改良式TACE，運(yùn)用明膠海綿栓塞或球囊阻斷肝靜脈[18]。

隨機(jī)臨床試驗(yàn)(randomized clinical trials, RCTs)顯示在生存改善方面阿霉素和其他藥物如順鉑或表柔比星(epirubicin)無(wú)明顯差異，至今并無(wú)證據(jù)表明任何單一化療藥物超越其他藥物，或多藥聯(lián)合化療優(yōu)于單種藥物化療[19] 。

TACE并非早期肝癌的推薦一線治療， 因超早期HCC血供并不豐富，其主要血供來(lái)自門靜脈[20] 。

一個(gè)療程傳統(tǒng)TACE后患者完全緩解很罕見，應(yīng)固定治療間隔或根據(jù)治療后反應(yīng)安排多個(gè)療程[21]。大多數(shù)復(fù)發(fā)的腫瘤由鄰近段支動(dòng)脈供血[22]。每3-8周評(píng)估一次患者。如橫斷面圖像觀察到顯示腫瘤活性造影增強(qiáng)區(qū)域，則追加TACE療程。根據(jù)肝動(dòng)脈解剖，整個(gè)治療一般需2到4個(gè)療程。

3. 動(dòng)脈栓塞化療(TACE)的臨床證據(jù)

證實(shí)生存期改善的最可靠方法為大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCTs)。然而最初小型的RCTs未顯示TACE治療對(duì)HCC患者的生存期有顯著改善。2002年西班牙和香港的兩個(gè)RCTs證實(shí)了c-TACE相對(duì)于最佳保守治療對(duì)患者的生存期有改善[23， 24]。上述RCTs隨后出現(xiàn)累積薈萃分析[25， 26]，研究顯示相比接受保守治療的對(duì)照組病人，TACE組的病人2年總死亡率顯著降低。近期一項(xiàng)含99名HCC患者的亞洲前瞻性合作研究中，傳統(tǒng)TACE中位生存期為3.1年，2年總生存率為75%[27]。

4. 栓塞劑

應(yīng)用栓塞劑可實(shí)現(xiàn)經(jīng)導(dǎo)管血管阻塞，諸如明膠海綿、淀粉微球、聚乙烯醇(PVA)顆粒或膠原微粒。某些栓塞劑不是生物降解類，諸如聚乙烯醇顆粒。諸如明膠海綿、淀粉微球等生物降解類栓塞劑可反復(fù)用于經(jīng)導(dǎo)管治療。一般來(lái)說(shuō)栓塞肝動(dòng)脈末端分支的小栓塞劑(小于 100 μm)由于能預(yù)防腫瘤側(cè)支動(dòng)脈循環(huán)的形成而頗受歡迎。不過(guò)體積過(guò)小的栓塞劑如明膠粉劑會(huì)遠(yuǎn)至更細(xì)的血管而損傷瘤外的正常肝組織如膽管系統(tǒng)。

大鼠模型研究揭示栓塞顆粒的平均直徑最低為40 μm。直徑小于40 μm的微?？梢苑植贾练前邢蚱鞴俦热绶蝃28]。另一方面大于1000 μm的顆?？梢砸饘?dǎo)管堵塞。稀懸浮液的慢速灌注可致更多的遠(yuǎn)端動(dòng)脈閉塞[29]。顆粒的彈性及形狀同樣發(fā)揮作用；與表面規(guī)則的顆粒相比，表面不規(guī)則的栓塞顆粒趨向阻塞較大直徑的血管，高彈性顆粒更可能到達(dá)小血管[30]。動(dòng)脈內(nèi)栓塞術(shù)中的一個(gè)常見問(wèn)題是顆粒反流，這可導(dǎo)致含其他器官甚至重要器官的非靶區(qū)栓塞。降低注入速率可減少反流和非靶區(qū)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。大小校準(zhǔn)的微球（聚乙烯醇或丙烯酸共聚物明膠顆粒）可根據(jù)靶向血管而選擇顆粒大小 [31]。

4.1明膠海綿

明膠海綿是最常用的栓塞劑之一，它是由純化豬源性凝膠合成的止血?jiǎng)袌?chǎng)上叫Gelfoam?。為制備栓塞微粒，可將凝膠片切碎后混入液體內(nèi)軟化。微粒大小范圍通常控制在0.5 – 2 mm。明膠海綿的血管閉塞為暫時(shí)性，幾天到幾周內(nèi)會(huì)血管再通， 因此暫時(shí)性栓塞利于重復(fù)性動(dòng)脈內(nèi)治療。由于明膠海綿顆粒大小常為毫米級(jí)，有可能在較大動(dòng)脈內(nèi)結(jié)塊，而不能流入靶向小血管。明膠海綿也可制成粉劑而進(jìn)入小血管，以此實(shí)現(xiàn)更遠(yuǎn)端的血管栓塞。不過(guò)因明膠粉滲入組織內(nèi)部比Gelfoam? 深得多，更有可能導(dǎo)致非靶區(qū)栓塞。

4.2聚乙烯醇(PVA)

聚乙烯醇(PVA)顆粒引起永久性或半永久性血管閉塞。PVA安全性高，但因PVA顆粒大小及形狀差異頗大，偶爾容易結(jié)塊而堵塞導(dǎo)管。幾家供應(yīng)商研發(fā)了TACE專用的PVA微球，諸如PVA (Cook, BloomingtonUSA)，Contours SE? 微球(Boston Scientific, Natick, USA) 和 Bead Block? (BTG，Surrey UK)。LC Bead? (BTG, Surrey UK)是由水凝膠核心覆蓋聚乙烯醇構(gòu)成。此類產(chǎn)品大小范圍為100–1200μm[32]。一項(xiàng)比較研究顯示應(yīng)用明膠海綿與PVA顆粒作TACE治療，兩者之間基本沒有患者生存期的差異 [33]。

4.3 Embosphere? 三丙烯微球?

為克服顆粒大小及形狀不規(guī)則產(chǎn)生的問(wèn)題，球形顆粒業(yè)已開發(fā)應(yīng)用。Embosphere?（三丙烯微球?）是Merit Medical公司(Rockland, MA, USA)推出的一種球形栓塞劑。Embosphere?是永久性栓塞劑而且大小統(tǒng)一。三丙烯微球?不易聚集，表面光滑有親水性，可比PVA顆粒滲入更深而栓塞更小血管[34]。然而Embosphere?或PVA何者為臨床更有效的栓塞劑目前尚不明了。

4.4. Embozene? Embozene?

Embozene?是美國(guó)CeloNova生物科學(xué)公司(CeloNova BioSciences Inc., Atlanta, GA, USA)新近研發(fā)的一種抗炎抗菌的長(zhǎng)效栓塞劑[35]。Embozene? 微球是唯一提供固定校準(zhǔn)規(guī)格的栓塞劑，即100、 250、400、500、700和 900 μm。然而大小如此嚴(yán)控的Embozene? 微球是否對(duì)栓塞有附加臨床功效有待驗(yàn)證。

4.5.生物降解性淀粉微球Spherex?

一些研究提示使用暫時(shí)性栓塞劑導(dǎo)致的栓塞后綜合征較輕[36]。如前文討論，明膠海綿可維持長(zhǎng)達(dá)幾周的血管閉塞，生物降解性淀粉微球(Spherex?, Magle Life Science, Lund, Sweden； EmboCept?, Pharmacept, Berlin, Germany)則提供持續(xù)時(shí)間較短的小血管暫時(shí)性閉塞。Spherex?由懸浮于生理鹽水的無(wú)菌淀粉微球組成。TACE流程包含抗腫瘤藥物與Spherex? 的聯(lián)合灌注[37]。EmboCept S? (PharmaCept, Berlin, Germany)新近上市，其離體半降解期為35分鐘，只有50 μm一種規(guī)格。淀粉微球在血流中被血清淀粉酶降解，60-80分鐘內(nèi)血管再通。以Spherex?、碘油?、抗腫瘤藥的混合物作栓塞劑的TACE術(shù)后患者反應(yīng)良好，該方法可作為不能耐受長(zhǎng)效栓塞劑的患者的一種姑息治療 [37]。

4.6 Lipiodol? 碘油?

碘油?(液化碘油?, Lipiodol? Ultra Fluid, Guerbet, Roissy, France)是一種碘的重量比為38%的油性造影劑。碘油?結(jié)合了4種特性，這可解釋它為何于TACE程序中廣泛應(yīng)用：a)不透X線，b)可用于藥物運(yùn)輸，具有輸送治療劑的多功能性，c) 親腫瘤性，d) 誘發(fā)腫瘤微血管的暫時(shí)性栓塞[38-41]。碘油?設(shè)計(jì)目的并非達(dá)到完全及永久性動(dòng)脈閉塞，因其最終會(huì)被沖出靶器官/靶區(qū)。當(dāng)?shù)庥?被選擇性注射入肝動(dòng)脈時(shí)，由于腫瘤的富血管性產(chǎn)生的虹吸作用及瘤內(nèi)缺乏Kupffer細(xì)胞，碘油?會(huì)選擇性地更多殘留在腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)達(dá)幾周至一年以上。碘油?被用作運(yùn)輸抗腫瘤藥的工具。廣譜抗腫瘤藥通常與碘油?聯(lián)用。當(dāng)?shù)庥?和藥物的混合液被注入腫瘤的供血?jiǎng)用}時(shí)，抗腫瘤藥從碘油?處緩慢釋放并長(zhǎng)時(shí)間維持瘤內(nèi)高濃度。

CT掃描上碘油?攝取不均勻的患者比攝取均勻的患者隨訪期腫瘤復(fù)發(fā)率更高。碘油?標(biāo)記程度被發(fā)現(xiàn)是獨(dú)立的預(yù)后因素[42， 43]。

5. 藥物緩釋微球

藥物緩釋微球是一種相對(duì)新穎的給藥方法。這些微球既可固定劑量，又能持續(xù)可控地釋放抗腫瘤藥。相比接受傳統(tǒng)化療栓塞術(shù)的病人，DEB-TACE術(shù)后病例可觀察到血藥濃度峰值顯著降低[44，45]。市售的兩種微球，即DC/LC-Beads? (Biocompatibles,UK) 和HepaSphere? (BioSphere Medical, Inc., USA)可作為阿霉素載體用于HCC治療。

近期一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(Precision 意大利研究)比較了177名病人DC-Beads?與傳統(tǒng)TACE二者的臨床療效和安全性。發(fā)現(xiàn)其1年、2年生存率相似：使用DC/LC-Beads的TACE為86.2%和 56.8%，傳統(tǒng) TACE 為 83.5%和 55.4% (p = 0.949)。除用DEB的TACE術(shù)后病人疼痛較輕外，二組間副反應(yīng)發(fā)生率嚴(yán)重性無(wú)明顯差異[46]。近期發(fā)表兩項(xiàng)薈萃分析（涉及7項(xiàng)RCT， 約700名病人）比較了DEB-TACE與傳統(tǒng)TACE，結(jié)論是兩種技術(shù)的臨床療效及耐受性相似[47，48]。值得注意的是，兩項(xiàng)薈萃分析都未納入Precision意大利研究。至今無(wú)重要證據(jù)支持DEB-TACE臨床療效或安全性更佳。

傳統(tǒng)TACE及基于藥物緩釋微球的TACE的重要特征總結(jié)見表1

6.動(dòng)脈導(dǎo)管放療栓塞術(shù)

由于正常肝組織對(duì)放射敏感，外粒子束照射HCC治療作用有限。放射劑量超過(guò)40 Gray (Gy)單位的肝區(qū)照射可能導(dǎo)致臨床-病理綜合征，特征包括腹水、無(wú)黃疸性肝腫大、肝血清酶升高，一般治療后幾周到幾個(gè)月發(fā)生?？紤]到這些限制因素，微創(chuàng)性肝動(dòng)脈放療栓塞術(shù)(TARE)相應(yīng)出現(xiàn)。放療栓塞術(shù)定義為經(jīng)皮動(dòng)脈導(dǎo)管注入加載放射性同位素的微米級(jí)栓塞劑。釔-90(90Y)是該技術(shù)常用放射性核素。90Y 是一種純?chǔ)螺椛湓?，放射衰減后為穩(wěn)定的鋯；其物理半衰期為64.2小時(shí)。其產(chǎn)生的輻射平均組織穿透力為2.5 mm，最大為11 mm。因90Y的組織穿透力有限實(shí)現(xiàn)了局限性高劑量輻射，使肝壞死風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。市場(chǎng)上有兩種栓塞微球：即SIR-Spheres?(Sirtex Medical Limited, Australia)和TheraSphere? (Biocompatibles, UK)。兩種制劑在許多重要方面有所不同。TheraSphere? 放射性比度更高(2500 Bq)而微球數(shù)目較低(1.2 百萬(wàn)微球/3 GBq)。而SIR-Sphere?放射性比度較低但微球數(shù)目更多(約 40-80 百萬(wàn)微球/3 GBq)。

TheraSphere?1999 年獲FDA批準(zhǔn)上市，為無(wú)手術(shù)切除指征卻能適當(dāng)放置肝動(dòng)脈導(dǎo)管的HCC病人治療。TheraSphere?由直徑20 至 30 μm非生物降解性玻璃微球合成，90Y是玻璃成分之一。每千克組織含1 GBq(27 mCi)90Y，釋放輻射劑量為50 Gy。SIR-Sphere?2002年獲食品安全管理局的預(yù)售許可，聯(lián)合氟尿苷（floxuridine）用于治療肝癌腸道轉(zhuǎn)移。SIR-Sphere?由含90Y生物降解性樹脂類微球組成，微球平均直徑為35 μm (范圍: 20–60 μm)。1個(gè)5 mL瓶?jī)?nèi)含3 GBq的90Y ，每瓶含40-80 百萬(wàn)的微球。校準(zhǔn)時(shí)每個(gè)微球放射性比度為50 Bq。

用于TACE的微粒超過(guò)100微米，與之形成對(duì)比用于TARE則是小得多的微粒(25-35 微米)，可到達(dá)腫瘤微血管。TARE的臨床經(jīng)驗(yàn)顯示患者栓塞后綜合征發(fā)生率低 [49-62]。Gulec等回顧性分析了接受90Y 樹脂微球(SIR-Sphere?)栓塞治療的40名原發(fā)和轉(zhuǎn)移性肝癌患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。治療平均放射性比度為1.2 GBq ，腫瘤吸收劑量范圍為40.1 到494.8 Gy。作者推斷TARE中無(wú)瘤侵犯的肝組織可接受高達(dá)100Gy的輻射劑量而不會(huì)造成靜脈閉塞或肝衰竭。作者進(jìn)一步提出產(chǎn)生腫瘤治療效果的最低劑量為40Gy。

一些單中心回顧性研究報(bào)道TACE和TARE術(shù)后生存率大致相當(dāng)。一項(xiàng)包含463名以TACE或 TARE 治療的患者的比較研究顯示TARE術(shù)后常見疲勞和發(fā)熱，而TACE術(shù)后更常見腹痛，腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高[57]。TARE的腫瘤反應(yīng)率(療效)高于TACE(49% vs. 36%，P = 0.052)?？傮w來(lái)說(shuō)，盡管TARE的腫瘤進(jìn)展時(shí)間顯著長(zhǎng)于TACE (13.3 vs. 8.4 月， P = 0.0232)，中位5年生存率無(wú)顯著差異。最大規(guī)模的比較研究顯示TARE導(dǎo)致的所有類型的副反應(yīng)、腫瘤反應(yīng)率和腫瘤進(jìn)展時(shí)間要優(yōu)于傳統(tǒng)TACE，但總體生存無(wú)差異[58]。目前大多數(shù)以TARE治療的病人均不適合采用TACE治療，因其高腫瘤負(fù)荷、血管侵犯或既往TACE無(wú)很好效果。因?yàn)橛蟹前袇^(qū)栓塞的危險(xiǎn)性，放療性栓塞是經(jīng)導(dǎo)管栓塞術(shù)其中技術(shù)最難的一種。任何病人擬用90Y微球栓塞治療有兩種絕對(duì)禁忌癥 [55，62]。第一禁忌癥為治療前99mTc 標(biāo)記大顆粒聚合白蛋白(MAA)放射核素掃描顯示明顯的肝-肺分流(>20%)；單次灌注將導(dǎo)致>30Gy入肺，多次灌注將導(dǎo)致50Gy入肺。第二禁忌癥為當(dāng)前導(dǎo)管插入術(shù)下沒有辦法阻止微球到達(dá)胃腸道。只有動(dòng)-靜脈分流入肺的程度有限(通常少于20%)及無(wú)微球到達(dá)胃腸道的可能性時(shí)，病人才考慮行TARE。

支持應(yīng)用TARE治療HCC的證據(jù)來(lái)自大規(guī)模研究，研究對(duì)象納入了終末期HCC， 不適合其他局部治療或TACE治療失敗的病人。 放療性栓塞可用于TACE治療后繼續(xù)發(fā)展的HCC病人，和門靜脈受侵犯的晚期病人。

許多關(guān)于TheraSphere? 和 SIR-Sphere?臨床研究（美國(guó)和歐洲總共有25項(xiàng)） 正在進(jìn)行，旨在評(píng)價(jià)其治療原發(fā)或繼發(fā)肝癌的可行性、有效性和耐受性。

7.HCC患者中TACE的療效評(píng)價(jià)

4966名接受超選擇性傳統(tǒng)TACE，且無(wú)血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移及前期治療的日本患者中，中位生存期為3.3年[63]。中位生存期按腫瘤分期，則HCC早期為16至45個(gè)月，中期為15.6至18.2個(gè)月，晚期為6.8至13.6個(gè)月[1]。EASL和歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)聯(lián)合發(fā)布的臨床實(shí)踐指南規(guī)定對(duì)HCC的療效評(píng)估應(yīng)基于治療4周后對(duì)比增強(qiáng)CT或MRI的mRECIST標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)方法對(duì)以TACE 或TARE 治療的HCC病人并無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，諸如經(jīng)典的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST) [64]。RECIST標(biāo)準(zhǔn)僅依賴于腫瘤抑制作用指標(biāo)之一的腫瘤縮小率，但它僅僅適合細(xì)胞毒性藥物。TACE和TARE直接導(dǎo)致腫瘤壞死，但其抗腫瘤行為并不導(dǎo)致總體腫瘤負(fù)荷的減少，而是導(dǎo)致可以由對(duì)比增強(qiáng)放射學(xué)識(shí)別的存活腫瘤的減少。因此針對(duì)HCC的RECIST標(biāo)準(zhǔn)修正，測(cè)量存活腫瘤的靶病灶直徑的修訂版RECIST (mRECIST) 來(lái)衡量TACE和TARE治療效果更好。EASL 或mRECIST衡量的TACE后腫瘤反應(yīng)已被證明跟生存結(jié)局相關(guān)[65， 66]。

術(shù)前甲胎蛋白(AFP)不是術(shù)后臨床療效的預(yù)測(cè)因素。病人治療前的高AFP值于治療后下降提示有療效，不過(guò)這并不可靠，因此AFP不應(yīng)替代動(dòng)態(tài)影像學(xué)檢查。治療后早期腫瘤標(biāo)記物濃度上升可能反應(yīng)細(xì)胞溶解而不是疾病進(jìn)展。

如果TACE的第一個(gè)療程不能達(dá)到腫瘤完全壞死，應(yīng)該進(jìn)行第二次治療，因?yàn)榭赡苁清e(cuò)過(guò)了腫瘤供血?jiǎng)用}。連續(xù)兩個(gè)療程TACE都無(wú)療效的病人應(yīng)考慮其他治療方案[1]。

8.總結(jié)及未來(lái)發(fā)展

TACE同樣可降低3-5cm病灶的分期而允許后續(xù)RFA治療。一項(xiàng)189名HCC<7cm的患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，c-TACE + RFA比單一RFA獲得的總生存率及無(wú)復(fù)發(fā)率更高[67]。近期一項(xiàng)薈萃分析比較了RFA 聯(lián)合TACE治療與單一RFA對(duì)HCC 患者的療效（含571名病人的7項(xiàng)試驗(yàn)），結(jié)論是相比單一RFA，RFA 聯(lián)合TACE治療達(dá)到更高的總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)率[68]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)為代表的介入治療由于具有微創(chuàng)，療效確切，易于實(shí)施等優(yōu)點(diǎn)，已作為不能手術(shù)切除肝癌的首選治療方法得到廣泛應(yīng)用。