Wischmeyer Critical Care 

2017,21(Suppl 3):316

作者：Paul E.Wischmeyer

——上半部分節(jié)選

毫無疑問，在醫(yī)學和生活中，一種方案并不適合所有場景。我們不會在任何時候給每個病人服用相同的藥物或劑量，那么為什么我們有這樣一種錯覺，即我們應該在危重疾病的連續(xù)期內(nèi)，始終給予相同的營養(yǎng)呢？我們長期生活在這樣的假設下：危重病和創(chuàng)傷導致代謝/熱量需求的持續(xù)早期增加，即危重病的所謂“高代謝”。如果這不正確怎么辦？最近的數(shù)據(jù)表明，對于營養(yǎng)良好的患者，早期的熱量不足（滋養(yǎng)性喂養(yǎng)）可能有好處。但是我們必須面對這樣一個現(xiàn)實：目前全世界的重癥監(jiān)護室營養(yǎng)供應實際上導致了我們患者的“饑餓”，并且可能是導致長期生活質(zhì)量不佳的主要原因。為了開始確定最佳ICU恢復所需的實際熱量和蛋白質(zhì)供給，需要了解“饑餓”和從饑餓和瘦體組織損失中恢復。為了開始回答這個問題，我們必須看看具有里程碑意義的明尼蘇達州1945年饑荒研究。這項試驗確定了世界上許多關于饑餓的知識，最重要的是，在重癥監(jiān)護室發(fā)生的饑餓和大量的瘦體組織損失恢復所需的知識。近期和歷史數(shù)據(jù)表明，危重病的特點是早期嚴重分解代謝、瘦體組織丟失和持續(xù)數(shù)月或數(shù)年的不斷上升的高代謝。急性期早期腸內(nèi)營養(yǎng)應嘗試糾正微量營養(yǎng)素/維生素缺乏，在營養(yǎng)良好的患者中提供足夠的蛋白質(zhì)和中等的非蛋白質(zhì)熱量，在急性期，患者能夠產(chǎn)生大量的內(nèi)源性能量。復蘇后，需要增加蛋白質(zhì)（1.5–2.0 g/kg/天）和熱量來減少瘦體的損失并促進恢復。根據(jù)疾病前營養(yǎng)不良和瘦體組織減少狀況，當腸內(nèi)營養(yǎng)不足時，應進行營養(yǎng)不良篩查，并在復蘇后安全添加腸外營養(yǎng)。在入住ICU后，需要數(shù)月或數(shù)年的大量蛋白質(zhì)/熱量輸送，以促進功能恢復和LBM恢復，高蛋白口服補充劑對于獲得足夠的營養(yǎng)至關重要。

關鍵詞：蛋白質(zhì)、瘦體組織、肌肉、熱量、重癥監(jiān)護、ICU、生活質(zhì)量、康復、營養(yǎng)不良

背景：一種方案并不適合所有場景

毫無疑問，在醫(yī)學和生活中，一種方案并不適合所有場景。我們不在任何時候給每個病人服用相同的藥物或劑量的藥物，所以為什么我們會生活在這樣一種錯覺之下：我們應該在任何時候給予相同的營養(yǎng)或營養(yǎng)量？我們長期生活在這樣的假設下：危重疾病和創(chuàng)傷導致代謝/熱量需求的持續(xù)早期增加，即所謂的危重疾病和損傷的早期“高代謝”。如果這一直都是錯誤的呢？ 此外最近的數(shù)據(jù)表明，早期低熱量喂養(yǎng)（所謂的滋養(yǎng)性喂養(yǎng)）可能更優(yōu)。這是真的嗎？或者，現(xiàn)實情況是，我們目前在世界各地的ICU喂養(yǎng)實踐實際上導致了我們的患者“饑餓”，并且是導致長期生活質(zhì)量不佳的主要原因？在我們討論病人和損傷病人的實際熱量和蛋白質(zhì)需求之前，什么是“饑餓水平”的營養(yǎng)供給？即使是健康人，關于饑餓和熱量/蛋白質(zhì)缺乏的數(shù)據(jù)也非常有限。然而，很少有人了解，有一項里程碑式的研究定義了世界上關于饑餓的許多知識，和什么是從饑餓和大量瘦體組織損失中恢復所需要的，而這在重癥監(jiān)護室常見。這不是一項新的研究，它是70多年前完成的，幾乎可以肯定永遠不會重復。

“明尼蘇達州饑餓研究是有史以來最重要和最大膽的營養(yǎng)試驗嗎？

1944年，隨著第二次世界大戰(zhàn)接近尾聲，美國和世界各地的許多人開始認識到，對世界人民生存的最大威脅，無論是在戰(zhàn)爭的剩余時間還是之后，不是炸彈和子彈，而是饑餓！戰(zhàn)爭使歐洲和亞洲幾十萬人挨餓，重建這些國家是不可能的。

世界上許多地方缺乏基本營養(yǎng)。美國士兵進入解放后的歐洲城市，發(fā)現(xiàn)瘦弱、病態(tài)、饑餓的平民靠少量的土豆、面包和其他食物生存。當時，關于人類基本營養(yǎng)需求的知識很少。因此，美國和其他希望支持全世界救濟工作的國家認識到，人們迫切需要更深入地了解如何處理再喂養(yǎng)問題，以及如何提供從嚴重饑餓中恢復所需的營養(yǎng)。提供救命食品救濟的國家還能知道需要多少才能確保恢復？

因此，明尼蘇達大學年輕的生理學教授、戰(zhàn)爭部顧問Ansel Keys博士著手評估如此有限的飲食在生理和心理上會對平民產(chǎn)生怎樣的影響，以及什么是戰(zhàn)后“營養(yǎng)康復”最有效的方法。他和一小群科學家構(gòu)想了歷史上最雄心勃勃和最重要的人類臨床試驗之一——“明尼蘇達饑餓研究”。

隨著美國在第二次世界大戰(zhàn)中的參與越來越大，許多年輕人（和婦女）應征入伍。然而，由于宗教信仰、道德或良知，有些人選擇不戰(zhàn)斗。這些人被稱為盡責的反對者（COs），COs通常被派去做一些瑣碎的工作，如修路、林業(yè)工作和其他和平的家園貢獻。然而，在1944年，Ansel Keys給了一些英雄的COs機會，以一種傳奇的方式作出貢獻。Ansel Keys獲得了美國陸軍部的批準，從全國12000名COS尋找健康的男性。這些人回答了一份招聘手冊上的問題：“你會餓死，而讓他們（指難民）吃得更好嗎？”“（圖1）。幾個月內(nèi)，Ansel Keys獲得的正面反饋超過400次，100名男性接受了面談和體檢，經(jīng)過對試驗的廣泛篩選和解釋，選擇了36名受試者進行研究。

與大多數(shù)偉大的科學和醫(yī)學努力一樣，這項實驗是由政府（衛(wèi)生部長辦公室）、基礎支持（來自宗教團體）和私營企業(yè)資助的。1944年11月19日，36名健康的年輕人進入位于明尼蘇達大學足球場南塔的生理衛(wèi)生實驗室的磚砌圍墻。實驗室也是他們的宿舍，實驗室的無窗房間被稱為“我們的籠子”。

“實驗”包括一個3個月的基線期，在此期間受試者每天攝入3200千卡熱量，并定期參加體育活動。在整個實驗過程中進行了廣泛的生理學、認知、智力和實驗室測試。6個月的“半饑餓”期，從1945年2月12日開始，每天平均提供1800 kcal的“饑餓飲食”，其中0.7-0.9 g/kg/天的蛋白質(zhì)被視為“低蛋白飲食”。在半饑餓期，受試者最初平均每天攝入23 kcal/kg，蛋白質(zhì)攝入量為0.7 g/kg/天，計劃在研究結(jié)束前使受試者體重減輕約25%（約1.0千克/周）。雖然在半饑餓期能量和蛋白質(zhì)的絕對消耗量相當穩(wěn)定，但許多受試者體重下降過快，研究結(jié)束時，每千克的平均攝入量已增加到30 kcal/kg/天和0.9 g蛋白質(zhì)/kg/天，而這些能量下受試者持續(xù)存在顯著的饑餓。饑餓飲食是由反映歐洲沃頓地區(qū)（即土豆、蕪菁、蘆丁、面包等）飲食習慣的食物組成的。

半饑餓飲食的效果是迅速和驚人的。研究中的男性體重迅速下降，所有男性因蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良而出現(xiàn)明顯水腫。受試者的體力和精力迅速下降。通過后提升測功機上的測量，記錄了他們的肌肉力量強度下降21%。所有受試者都抱怨自己老了，經(jīng)常感到疲勞。出現(xiàn)明顯的抑郁、焦慮、神經(jīng)功能缺陷和性興趣喪失。受試者們開始沉迷于食物，在飲食上作弊成了一個問題。因此，Ansel Keys開始了一個伙伴系統(tǒng)來提高遵從性，在這個系統(tǒng)中，沒有人被允許單獨外出（“哥們兒系統(tǒng)”）。對其中一個24歲的受試者富蘭克林·沃特金斯來說，壓力太大了。他開始有了生動的、令人不安的食人夢，在夢中他會吃掉一個老人的肉。在“哥們兒”制度實施之前的進城之旅中，人們都知道他在饑餓飲食、喝奶昔和冰淇淋等方面做了大量的欺騙。最后，Ansel Keys和他對質(zhì)，沃特金斯情緒奔潰。隨后，沃特金斯變得焦躁不安，威脅要殺死AnselKeys并自殺。Ansel Keys立即將沃特金斯從研究中開除，并讓他住進大學醫(yī)院的精神科病房。在那里，經(jīng)過幾天的正常飲食，沃特金斯的認知和情緒完全正常化，他出院了。值得注意的是，沃特金斯的崩潰僅僅發(fā)生在實驗的饑餓階段的幾個星期內(nèi)。這項研究引起了全國的廣泛關注，其中包括1945年7月《生活》雜志上的一個突出描述（圖2）。

到6個月的饑餓期結(jié)束時，這些人幾乎減掉了四分之一的體重，從平均152.7磅（70公斤）降到115.6磅（52公斤）。受試者的平均心率急劇下降，從平均每分鐘55到35次。他們的血量下降了10%，心臟也縮小了。饑餓期的最后一天（1945年7月28日）受到了人們的熱情期待。然而，1945年7月29日，之最后3個月的研究包括一個結(jié)構(gòu)化的“營養(yǎng)康復”期。Ansel Keys把這些人分成四個小組，每個小組每天的食物量分別比饑餓階段提供的食物量高出400、800、1200或1600千卡，總共達到2200-3400千卡/天。不幸的是，這種攝入熱量的增加并沒有改善受試者們的饑餓狀態(tài)！任何一組的體重都沒有明顯增加，一些受試者在增加熱量的飲食中繼續(xù)丟失體重。這使Ansel Keys進一步增加每個小組受試者熱量800千卡/天。最終每組增加1200–2400kcal/天，總計熱量達到3000–4200 kcal/天，才使饑餓的受試者成功地增加了體重。為了幫助戰(zhàn)后的救援工作，Ansel Keys在實驗結(jié)束之前發(fā)布了與各種康復飲食中最有效的相關的早期結(jié)果。

在1945年芝加哥的一次科學會議上，AnselKeys指出：

必須提供足夠的食物，使在饑餓中被破壞的組織得以重建……我們的實驗表明，在一個成年男子的飲食中，每天給予2000kcal，沒有一個受試者獲得明顯康復。適當?shù)乃绞窃趲讉€月內(nèi)每天給予4000kcal左右。

這項研究于1945年11月20日正式結(jié)束。Ansel Keys說服12名男性在研究中再停留8周，以便在“無限制營養(yǎng)康復”階段對他們進行監(jiān)控。Keys觀察到，這些人能夠隨意進食，平均每天攝入5000Kal以上。其中一些人在一天內(nèi)攝入高達11500Kcal的熱量！幾個月里，這些人都有一種饑餓感，不管他們吃了多少，他們都無法滿足。在這些完全健康的年輕男性中，恢復到正常體重平均需要6個月到2年的時間。受試者未發(fā)現(xiàn)明顯的長期或永久性不良反應。這項工作促成了里程碑式的兩卷1385頁的出版物《人類饑餓的生物學》（1950年）。

我們能從明尼蘇達州饑餓研究中學到如何在疾病和康復中提供“目標導向”和有針對性的喂養(yǎng)嗎？

從這項研究和其他研究中，最早也是最引人注目的教訓之一是，一個正常、健康的個體需要保持體重和身體/心理功能所需的卡路里和蛋白質(zhì)量。在明尼蘇達州研究的對照期，最初的熱量攝入是3200千卡/天。正如我們認為發(fā)達國家經(jīng)常出現(xiàn)的肥胖和熱量攝入過量（在許多發(fā)展中國家顯然不是這樣）；根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，中度活躍的70 kg個體的30歲~60歲的男性每日能量需求（或總能量消耗（TEE）為3000 kcal/天（44 kcal/kg/天），女性為2500 kcal/天（36 kcal/kg/天）。數(shù)據(jù)如表1所示。世衛(wèi)組織為避免人類挨餓而建議的基線蛋白質(zhì)攝入量為~0.75 g/kg/天。有趣的是，這種熱量值實際上與明尼蘇達州研究的控制期相同。

當我們開始研究如何根據(jù)危重病的實際生理測量目標來提供有針對性的熱量和蛋白質(zhì)供給時，我們必須檢查危重病不同階段的熱量需求數(shù)據(jù)。“有針對性”營養(yǎng)提供強調(diào)，我們應考慮到長期的基礎代謝數(shù)據(jù)顯示，營養(yǎng)需求可以在嚴重疾病的過程中發(fā)生顯著變化。有人很好地描述，危重疾病的早期或“急性期”的特征是身體熱量儲備的大量調(diào)動，因為肌肉、糖原和脂肪儲備被分解以驅(qū)動葡萄糖的產(chǎn)生（見圖3）。

這種進化上防御性反應可以讓受應激或損傷的患者產(chǎn)生能量來逃離攻擊并從最初的傷害中恢復。這種對應激的代謝反應可在疾病期間產(chǎn)生50-75%的葡萄糖需求，這種內(nèi)生性葡萄糖生成不會被喂養(yǎng)或靜脈注射葡萄糖所抑制。此外，我們知道膿毒癥和創(chuàng)傷的早期急性期不是高代謝狀態(tài)，而是膿毒癥和創(chuàng)傷的TEE與靜息能量消耗（REE）之比分別為1.0和1.1。因此，在受傷的早期階段（受傷后的最初幾天），熱量需求不會增加。事實上，膿毒性休克越嚴重，身體“冬眠”時的靜息能量就越低，嚴重應激時會導致新陳代謝停止。如表1所示，來自Uehara等人的數(shù)據(jù)表明老年膿毒癥患者（平均年齡67歲）前2-5天（急性期）的REE為~1850kcal/天，TEE為~1920 kcal/天，TEE為25 kcal/kg。在膿毒癥后的第2周，其TEE增加到約3250kcal/天或47 kcal/kg/天，幾乎與世衛(wèi)組織對正常健康人類的要求相同。在年輕創(chuàng)傷患者中（平均年齡34歲），Uehara等人描述受傷后第2周的熱量需求增加到平均約4120千卡/天或59千卡/千克/天，幾乎與Keys證明的明尼蘇達州年輕受試者從饑餓中恢復所需的4000千卡/天相同。這表明，在危重病的后期恢復階段，機體代謝需求大幅增加，TEE的增加高出REE約1.7倍。隨著早期重癥監(jiān)護室流動項目的開始，隨著活動的增加，這可能會進一步增加。疾病中的能源供應來源從主要的內(nèi)源性供應和疾病早期的能量釋放過渡到后期或恢復階段的主要外生能量攝入需求。數(shù)據(jù)表明，我們應該考慮在危重疾病的急性期（最初24-96小時）早期減少非蛋白卡路里的攝入，并在恢復期間顯著增加卡路里的供給，如圖4所示。此外，新的數(shù)據(jù)表明硫胺素缺乏癥發(fā)生在高達35%的感染性休克患者中。

最近的一項隨機、雙盲、對照試驗，給感染性休克和乳酸升高的患者服用200毫克硫胺素。在感染性休克和乳酸升高的患者中，硫胺素的使用并沒有改善乳酸水平或其他結(jié)果。然而，在缺乏硫胺素的患者中，觀察到隨著時間的推移，接受硫胺素治療的患者死亡率顯著降低（p=0.047），并且降低了死亡率和24小時乳酸水平。

眾所周知在危重病的前24小時，蛋白質(zhì)損失增加了4倍。不幸的是大量的國際調(diào)查表明，在ICU入院后的前2周平均每天提供給患者僅0.6 g/kg蛋白質(zhì)。這是最新的ICU指南推薦的1.2-2.0 g/kg/天的蛋白質(zhì)輸送量的三分之一到一半。與通常所教的相反，提供額外的非蛋白熱量并不能顯著改善疾病中超過50%預計REE的氮平衡。因此，理想的“有針對性”喂養(yǎng)策略可能是在ICU入住早期（急性期）的總能量約為15-20 kcal/kg/天，同時確?；颊咴贗CU入住后盡早獲得足夠的蛋白質(zhì)輸送（1.0-1.2 g/kg/天）（圖4）。在急性期減少熱量攝入不適用于營養(yǎng)不良的（即ICU前體重顯著下降或NUTRIC SCORE評分（不考慮IL-6）>5的高風險）患者，這些患者不太可能有代謝儲備來產(chǎn)生所需的內(nèi)源性能量。

具有諷刺意味的是，我們最新的2016SCCM/ASPEN指南在更新中強調(diào)了這些要點，建議在ICU第一周內(nèi)需要PN的患者應考慮低熱量PN（≤20kcal/kg/天或估計能量需求的80%）和足夠的蛋白質(zhì)（≥1.2g蛋白質(zhì)/kg/天）。此外，在膿毒癥早期（或危重病的急性期），指南建議在膿毒癥的初始階段提供營養(yǎng)（定義為10-20 kcal/小時，最高500 kcal/天），在24-48小時后，隨著1.2-2 g蛋白質(zhì)/kg/天的提前輸送，達到目標能量的80%以上（如可耐受的話）。

是否有可能我們已經(jīng)“低熱量”喂養(yǎng)ICU患者遠遠超過急性期？

目前，加拿大重癥監(jiān)護營養(yǎng)小組定期開展的國際營養(yǎng)調(diào)查提供了大量的國際重癥監(jiān)護營養(yǎng)提供數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)顯示，ICU在前12天內(nèi)輸送的熱量平均為1034kcal和47 g蛋白質(zhì)（表1）。這一時期遠長于急性期的前1-5天，低熱量喂養(yǎng)（含足夠的蛋白質(zhì)）可能具有生理意義。事更麻煩的是，這個總數(shù)遠遠低于在明尼蘇達州饑餓研究中，1800 kcal/天和~0.8 g/kg/天導致嚴重饑餓！因此相比之下，重癥監(jiān)護室與Keys的饑餓研究的營養(yǎng)供給情況如下：明尼蘇達州饑餓研究（饑餓期）1800 kcal/天和0.75–0.8 g/kg/蛋白質(zhì)；全世界重癥監(jiān)護室前12天的ICU患者，1034 kcal/天和0.6 g/kg/蛋白質(zhì)。

這些數(shù)據(jù)證實，全世界ICU患者的平均能量和蛋白質(zhì)比傳說中的明尼蘇達饑餓研究要少得多，這項研究今天可能再也不會重復了，因為在健康志愿者身上引發(fā)潛在危及生命的饑餓的倫理問題。然而，在全世界范圍內(nèi)使重癥病人挨餓似乎是可以接受的，即使ICU患者面臨比明尼蘇達實驗受試者更嚴重的營養(yǎng)不良。此外，我們知道，隨著時間的推移，人類的饑餓會導致新陳代謝的積極減緩和蛋白質(zhì)分解代謝的減少。不幸的是，在重癥監(jiān)護室的第一周后，我們知道危重病會導致顯著的高代謝和嚴重的持續(xù)性蛋白質(zhì)損失。此外，我們知道30-50%的患者在入院時營養(yǎng)不良，這大大增加了ICU患者持續(xù)饑餓的風險。

我們怎樣才能證明每天給ICU患者造成的饑餓程度有多大？對于最終成為ICU后綜合征的“受害者”的ICU幸存者越來越多、再也不會走路或在ICU出院后恢復有意義的生活質(zhì)量。難道這不是一個ICU患者在忍受饑餓的解釋嗎？