一篇重要的新文章回顧了最近發(fā)現(xiàn)的腺苷A2A受體-多巴胺D2受體(A2AR-D2R)和腺苷A1受體-多巴胺D1受體(A1R-D1R)異構(gòu)體的特性，這兩種異構(gòu)體都是咖啡因的主要靶點，并討論了這些發(fā)現(xiàn)的治療意義。臨床前證據(jù)表明，咖啡因和選擇性A2AR拮抗劑可用于治療抑郁癥的動機性癥狀以及注意力缺陷/多動障礙的認知和情感障礙。

此外，新的研究表明，調(diào)節(jié)脊髓運動神經(jīng)元興奮性的A1R-D1R異聚體，可作為A1R拮抗劑靶向治療脊髓損傷的靶點。發(fā)表在《咖啡因和腺苷研究雜志》（Journal of Caffeine and Adenosine Research）上的這項研究，對咖啡因和選擇性腺苷受體拮抗劑作為潛在的新的治療工具進行了討論。

雖然抑郁癥通常被認為涉及情緒癥狀，如悲傷和消極情緒，但重要的是抑郁癥的特點是動機功能障礙，如冷漠或無能，精神運動遲緩，疲勞和普遍缺乏行為激活。這些抑郁癥的動機癥狀會使人非常虛弱，而且很難治療。盡管選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）是抑郁癥最常用的治療藥物，并且對治療焦慮和情緒相關(guān)癥狀非常有用，但它們在治療動機功能障礙方面相對較差。此外，人類精神病理學的動機障礙不僅限于抑郁癥，精神分裂癥和帕金森氏癥患者也表現(xiàn)出消極癥狀、無能和疲勞。由于所有這些原因，開發(fā)激活相關(guān)精神癥狀的動物模型非常重要。

該領(lǐng)域的大量研究也集中在對腺苷作用的藥物上。將腺苷A2AR激動劑CGS2168直接施用于小鼠伏隔核，可產(chǎn)生低效力的偏倚，并減少對杠桿按壓任務(wù)的努力。此外，A2AR拮抗劑如異四聯(lián)苯胺，MSX-3，MSX-4，和preladenant能夠逆轉(zhuǎn)由D2R拮抗劑，氟哌啶醇和依替必利和囊泡單胺轉(zhuǎn)運體抑制劑丁苯那嗪引起的低努力偏倚。與A2AR拮抗作用相反，A1R的阻斷不會逆轉(zhuǎn)D1拮抗作用對D1R或D2R的影響。當使用A2AR拮抗劑逆轉(zhuǎn)D2R拮抗劑的作用時，逆轉(zhuǎn)效果最大，這也與解剖學數(shù)據(jù)一致。

非選擇性腺苷拮抗劑，咖啡因和茶堿，也被證明在基于努力選擇的測試中發(fā)揮作用?？Х纫蚝筒鑹A逆轉(zhuǎn)了D2R拮抗對與努力相關(guān)選擇的影響，在沒有食物限制的大鼠中，咖啡因(5或10 mg/kg)增加了杠桿按壓輸出。綜上所述，這些研究表明作用于A2A受體的藥物，以及非選擇性腺苷拮抗劑，可能有助于治療抑郁癥患者的動機障礙。

ADHD是兒童最常見的慢性精神疾病之一，全球兒童/青少年患病率估計為5.9-7.1％，成人患病率為1.2-7.3％。ADHD在很多情況下持續(xù)到成年，其發(fā)生與注意力缺陷，活動過度和/或認知沖動有關(guān)。在ADHD中，對額皮質(zhì)多巴胺能神經(jīng)傳遞紊亂的主要作用是目前用精神興奮劑（更常見的是哌醋甲酯）進行藥物治療的基礎(chǔ)。然而，近年來對腺苷受體對多巴胺神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)作用的認識有所增加。有足夠的證據(jù)表明，腺苷受體是治療多巴胺神經(jīng)傳遞失調(diào)(包括ADHD)等多種疾病藥物開發(fā)的靶點。

許多研究表明，咖啡因治療改善了青少年和成人SHR(一種經(jīng)過驗證的ADHD動物模型)的記憶和注意力缺陷，并使多巴胺能功能正?；??？Х纫蚣毙灾委煾纳屏顺扇薙HR在不同行為模式下表現(xiàn)出的社會記憶、物體識別記憶、空間學習缺陷等。急性給予選擇性A2AR拮抗劑也能改善短期社會記憶，但選擇性A1R拮抗劑則不能。

重要的是，慢性咖啡因治療為SHR提供了長期的認知益處。青春期長期服用咖啡因能夠提高成人SHR的短期識別能力，改善記憶和注意力缺陷，還能通過減少SHR的紋狀體和額葉皮質(zhì)中的多巴胺再攝取來使多巴胺能功能正常化。這些結(jié)果符合A2AR介導的腺苷和TrkB介導的BDNF信號級聯(lián)之間充分證明的相互作用。

研究還調(diào)查了慢性咖啡因攝入和體育鍛煉對SHR情緒障礙的影響。結(jié)果表明，慢性咖啡因攝入和體育鍛煉對SHR具有顯著的獨立抗抑郁作用，且不改變快感缺乏癥樣行為。這些發(fā)現(xiàn)首次提供了，在ADHD動物模型中觀察到的長期咖啡因攝入對情緒障礙有益的證據(jù)。對咖啡因與ADHD的臨床和臨床前研究的回顧強烈表明，我們可能需要重新考慮咖啡因在ADHD中可能的治療作用，并且需要進行更好的對照研究（也包括控制A2AR基因多態(tài)性）。