癌癥擴(kuò)散到身體的新部位導(dǎo)致大約90%的癌癥死亡。癌細(xì)胞能夠通過(guò)血管（血源性轉(zhuǎn)移）或淋巴系統(tǒng)（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）從原發(fā)性部位擴(kuò)散到身體的其他部位。通過(guò)侵入周?chē)牧馨凸?，癌?xì)胞遷移到鄰近的淋巴結(jié)并成為定植的腫瘤，從而導(dǎo)致它們侵入其他器官。如果癌細(xì)胞在淋巴結(jié)中適應(yīng)和生長(zhǎng)，那么它們很容易到達(dá)其他器官，從而導(dǎo)致更糟的患者生存前景。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自韓國(guó)基礎(chǔ)科學(xué)研究所（IBS）和韓國(guó)高等科學(xué)技術(shù)研究所（KAIST）的研究人員揭示出一種抑制癌細(xì)胞在淋巴結(jié)中生長(zhǎng)和擴(kuò)散從而阻止它們侵入身體新部位的機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年2月8日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Tumor metastasis to lymph nodes requires YAP-dependent metabolic adaptation”。

圖片來(lái)自IBS。

淋巴結(jié)是微小的結(jié)構(gòu)，含有免疫細(xì)胞，因而能夠抵抗癌癥等有害物質(zhì)。盡管存在這種內(nèi)在的免疫機(jī)制，但是癌細(xì)胞能夠在淋巴結(jié)中適應(yīng)和生長(zhǎng)。這種淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)在癌癥分期和預(yù)后中是至關(guān)重要的。這些研究人員猜測(cè)遷移的癌細(xì)胞必須具有在淋巴結(jié)中存活和生長(zhǎng)的替代機(jī)制，這與在它們開(kāi)始產(chǎn)生的地方是不同的。

這些研究人員使用了黑色素瘤動(dòng)物模型和乳腺癌動(dòng)物模型，這兩種癌癥被認(rèn)為最有可能首先擴(kuò)散到淋巴結(jié)。通過(guò)對(duì)在淋巴結(jié)中生長(zhǎng)的癌細(xì)胞與在原發(fā)性部位生長(zhǎng)的癌細(xì)胞進(jìn)行比較，他們發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞促進(jìn)與脂肪酸分解相關(guān)的基因表達(dá)，從而在一種稱(chēng)為脂肪酸氧化（fatty acid oxidation, FAO）的過(guò)程中產(chǎn)生能量。

與此同時(shí)，在原發(fā)性部位生長(zhǎng)的癌細(xì)胞促進(jìn)參與葡萄糖（作為能量來(lái)源）的基因表達(dá)，這就是眾所周知的瓦爾堡效應(yīng)（Warburg effect）。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，與其他器官不同的是，淋巴結(jié)中富含多種脂質(zhì)。論文第一作者Choong-kun Lee博士說(shuō)，“這些意想不到的結(jié)果讓我充滿信心：在富含脂質(zhì)的淋巴結(jié)微環(huán)境中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞優(yōu)先使用脂肪酸而不是葡萄糖作為能量來(lái)源?！彼l(fā)現(xiàn)將一種臨床上測(cè)試的脂肪酸氧化抑制劑治療攜帶黑色素瘤或乳腺癌的小鼠，幾乎完全抑制了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

這些研究人員試圖尋找能夠觸發(fā)轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞在代謝上適應(yīng)使用脂肪酸作為能量來(lái)源的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。通過(guò)廣泛的篩選和分析，他們確定了蛋白YAP（yes-associated protein）是刺激淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞發(fā)生脂肪酸氧化的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)分子。論文通訊作者Gou Young Koh博士說(shuō)，“我們很幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)這種不尋常的代謝適應(yīng)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中的YAP活化之間存在關(guān)聯(lián)性。在黑色素瘤患者的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中也發(fā)現(xiàn)了YAP活化。”

為了找出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腫瘤中YAP活化的主要刺激因子，這些研究人員研究了生物樣本。他們發(fā)現(xiàn)幾種膽汁酸物質(zhì)在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中顯著升高，其中已知這幾種膽汁酸物質(zhì)僅在肝臟和腸道中檢測(cè)到，在那里，它們促進(jìn)膳食脂肪消化。

Lee博士說(shuō)，“膽汁酸在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中但沒(méi)有在正常的健康淋巴結(jié)或原發(fā)性腫瘤中高度積累，這是非常有趣的?！背醪椒治霰砻髁馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移性腫瘤本身可能產(chǎn)生膽汁酸，從而激活YAP并刺激淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腫瘤的進(jìn)一步生長(zhǎng)。Koh博士說(shuō)，“這需要進(jìn)一步的廣泛驗(yàn)證。血液和淋巴循環(huán)中的膽汁酸在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移期間能夠通過(guò)某種機(jī)制在淋巴結(jié)中高度積累。”

癌細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)散時(shí)比預(yù)期中的更為聰明。Koh博士說(shuō)，“這項(xiàng)研究揭示了它們?nèi)绾瓮ㄟ^(guò)將能量來(lái)源切換為局部豐富的分子（如脂肪酸和膽汁酸）來(lái)適應(yīng)淋巴結(jié)等具有挑戰(zhàn)性的環(huán)境，從而侵入其他器官?！卑邢騀AO和YAP的藥物當(dāng)前已可獲得或者正在積極開(kāi)發(fā)中。通過(guò)這項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的FAO/YAP與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間存在的關(guān)聯(lián)性，醫(yī)生們可能能夠在黑色素瘤患者和乳腺癌患者中抑制隨后發(fā)生的癌細(xì)胞向遠(yuǎn)處部位轉(zhuǎn)移。Koh博士補(bǔ)充道，“在臨床應(yīng)用之前，肯定需要在轉(zhuǎn)移性癌癥患者中進(jìn)行更廣泛的研究?！?br data-filtered='filtered'>
原始出處：Choong-kun Lee et al. Tumor metastasis to lymph nodes requires YAP-dependent metabolic adaptation. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav0173.