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晚期結(jié)腸癌（mCRC）從標準化療時代到靶向治療時代再到如今的免疫治療時代，整體治療策略的應用顯著延長了 mCRC 患者的生存期。 患者特征:包括伴隨疾病、既往治療、年齡及體能狀態(tài) 分子學特征: RAS 、BRAF 、MSI 或 HER-2 患者意愿: 對生活質(zhì)量的渴望，對毒性范圍的耐受程度等 其中最重要的因素是分子學特征，即靶向治療的靶點，目前可實現(xiàn)的靶點：
KRAS 野生型患者貝伐珠單抗及西妥昔單抗一線治療的總生存期獲益相似，從 mCRC 整體治療策略的角度，目前尚無最優(yōu)靶向藥物治療順序的結(jié)論。 部分學者認為，可結(jié)合患者實際病情考慮，如有治愈希望需轉(zhuǎn)化治療，一般首選西妥昔單抗聯(lián)合化療，因為西妥昔單抗的近期客觀有效率高于貝伐珠單抗； 而晚期不可治愈的患者，不需要轉(zhuǎn)化治療，可一線使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療，后續(xù)選擇西妥昔單抗或帕尼單抗。 CRYSTAL 研究發(fā)現(xiàn) RAS 基因野生型患者可以通過西妥昔單抗治療提高 8.2 個月的總生存期，這奠定了一線應用西妥昔單抗的地位。 FIRE-3 研究發(fā)現(xiàn)一線使用「西妥昔單抗聯(lián)合化療」的總生存期（OS）較「貝伐珠單抗合化療」延長 3.7 個月，但是無進展生存期（PFS）及客觀反應率（ORR）并無顯著差異，證實西妥昔單抗與貝伐珠單抗二者的一線治療療效相當， 總生存期曲線在 24 個月開始有差距，這可能是后續(xù)治療的差異帶來的，后續(xù)靶向與化療藥物配伍的問題也可能是導致 OS 差異的原因之一。 （滑動查看研究詳情） KRAS 野生型結(jié)腸癌選擇靶向聯(lián)合化療是標準的一線治療方法，那么選擇何種化療方案呢？ 選擇某種靶向藥的同時，建議選擇相應 OS 較長的化療方案，即西妥昔單抗更宜聯(lián)合 FOLFOX，貝伐珠單抗更宜聯(lián)合 FOLFIRI。 GALGB 80405 Ⅲ期研究納入 1137 例未經(jīng)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性 KRAS 野生型結(jié)直腸癌患者， 隨機分組，一組給予「FOLFIRI/FOLFOX+貝伐珠單抗」治療，另一組給予「FOLFIRI/FOLFOX+西妥昔單抗」治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn) OS、PFS 并無差距，再次證實了西妥昔單抗與貝伐珠單抗療效相當。 但是亞組分析發(fā)現(xiàn)，使用 FOLFOX 方案化療的患者，西妥昔單抗組的 OS 較貝伐珠單抗組有 3.2 個月的優(yōu)勢；使用 FOLFIRI 方案化療的患者，貝伐珠單抗組 OS 較西妥昔單抗組有 4.5 個月的優(yōu)勢。 （滑動查看研究詳情） 在 FIRE3 研究亞組分析中，KRAS 野生型（外顯子 2）的患者中存在 16% 的 RAS 突變患者，西妥昔單抗組與貝伐珠單抗組的 ORR 分別為 38.2% 和 58.1%，PFS 分別為 6.1 個月和 12.2 個月，OS 分別為 16.4 個月和 20.6 個月。 從 FIRE3 研究亞組分析中可以得出「貝伐珠單抗聯(lián)合兩藥化療可以為 KRAS 突變患者帶來 PFS 和 OS 獲益」的結(jié)論。 由此可見對于 RAS 突變患者來說，應用西妥昔單抗可能對整體療效產(chǎn)生負面影響。 所以轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者需檢測包括 KRAS 和 NRAS 的 RAS 突變狀態(tài)，至少 KRAS 外顯子 2 的狀態(tài)需明確。 如條件允許，KRAS 除外顯子 2 的其他外顯子和 NRAS 突變狀態(tài)都需明確。KRAS 突變或 NRAS 突變的患者不應使用西妥昔單抗或者帕尼單抗。 7-10% 的結(jié)腸癌患者攜帶 BRAF V600E 突變，需引起重視。BRAF V600E 突變屬于 BRAF 激活突變，是 BRAF 比例最高的變異形式。 抗 EGFR 單抗治療 BRAF 突變結(jié)直腸癌效果并不佳。 TRIBE 研究發(fā)現(xiàn) FOLFOXIRI+貝伐珠單抗可能成為 BRAF 突變患者的最佳治療，在研究中，F(xiàn)OLFIRI+貝伐珠單抗獲得中位總生存期（mOS）為 10.7 個月，而 FOLFOXIRI+貝伐珠單抗獲得 mOS 為 19.0 個月（存在 8.3 個月的優(yōu)勢）。 BRAF 靶向藥威羅非尼應用于結(jié)腸癌并不能獲得較好的療效，原因尚不明確，另有 SWOG S1406 研究認為可以選擇「化療+抗 EGFR 單抗+BRAF 抑制劑」。 雖然有一定優(yōu)勢（雙靶向治療較單靶向治療具有 2.3 個月的無進展生存期優(yōu)勢），但同時使用 2 種靶向藥耗費巨資，不建議常規(guī)使用，需結(jié)合患者意愿及經(jīng)濟情況考慮。 CAIRO3 研究發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導治療進入穩(wěn)定期后，可給予卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗進行維持治療，維持治療發(fā)生進展后可再次給予化療。 該研究中的 mCRC 患者經(jīng)化療聯(lián)合貝伐珠單抗誘導治療進入穩(wěn)定期后，一組進行」卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗維持治療，另一組定期觀察隨訪； 兩組第一階段的 PFS 分別為 8.5 個月和 4.1 個月，而在維持治療發(fā)生進展再次給予化療后，全程的 PFS 分別為 11.7 個月和 8.5 個月。 （滑動查看研究詳情） 得出了「6 周期 CAPOX-Bev 誘導治療后使用卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療，直至疾病進展或產(chǎn)生不可耐受毒性」的結(jié)論。 TML 研究認為，一線使用貝伐珠單抗進展后，跨線使用貝伐珠單抗相比單用化療，有更多的生存獲益，mOS 分別為 11.2 個月和 9.8 個月， 而另一項名為 BEBYP 的研究也獲得了類似的結(jié)果，mPFS 分別為 6.77 個月和 4.97 個月。 那么一線使用貝伐珠單抗治療后，二線治療時是否需要更換靶向藥物呢？ 部分學者認為，可以先不換，繼續(xù)使用貝伐珠單抗（即跨線應用）至再次進展，再選擇其他靶向藥物，因為越后線接受抗 EGFR 治療，可以越大程度降低疾病復發(fā)風險。 CORRECT 研究納入 1052 例接受標準治療（靶向+化療）后無藥可選的 mCRC 患者，瑞戈菲尼相對于安慰劑，可以提高 1.4 個月 OS，降低 23% 的死亡風險。 呋喹替尼與安慰劑組用于三線治療相比，可提高 2.7 個月的 OS，降低 70% 的轉(zhuǎn)移風險。 目前晚期結(jié)腸癌的療效預測有兩個方面，一個是腫瘤位置，另一個是微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)（MSI）。 左側(cè)結(jié)腸癌預后要優(yōu)于右側(cè)。左側(cè)腫瘤選擇化療+抗 EGFR 藥物更好；而右側(cè)腫瘤，化療±貝伐珠單抗更好。 納入 1971-2013 年 12 個研究進行 Meta 分析，接受西妥昔單抗治療的患者，左側(cè)結(jié)腸癌 OS 明顯優(yōu)于右側(cè)，但是接受貝伐珠單抗治療的差異并不明顯。 MSI 占結(jié)直腸癌的 13-14%，較常出現(xiàn)在近端結(jié)腸、分化差的粘液腺癌或多淋巴細胞浸潤的患者。 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）是預后良好的因素，而 MSI-H 的結(jié)直腸癌中 BRAF 突變率約 50%； 預后優(yōu)劣順序：MSI-H 且 BRAF 野生型＞MSI-H 且 BRAF 突變型＞MSS 且 BRAF 野生型＞MSS 且 BRAF 突變型。 免疫檢查點抑制劑是 MSI-H 的有效治療方式。目前可以應用于 MSI-H 型 mCRC 患者的免疫檢查點抑制劑有帕母單抗、納武單抗及易普利單抗。 本文整理自丁香園腫瘤繼教云學院，北京大學腫瘤醫(yī)院專家擔任講師團，帶你全方位掌握腫瘤診療攻略！ 本文作者：李潔，北京大學腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師；兼任中國抗癌協(xié)會胃癌專業(yè)委員會青年委員、中國臨床腫瘤學會胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤專家委員會委員 |
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