摘要

甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)早，但預(yù)后好。甲狀腺切除手術(shù)和徹底合理的淋巴結(jié)清掃是公認(rèn)治療甲狀腺癌的最佳選擇。cN1 病人需要行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，但cN0 病人是否需要進(jìn)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)或頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)仍有很多的爭議。

關(guān)鍵詞

分化型甲狀腺癌；頸淋巴結(jié)清掃術(shù)；中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)；頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)；

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）占甲狀腺癌90%以上，主要包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC），其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐年上升［1-2］。甲狀腺乳頭狀癌生長緩慢，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)早，但預(yù)后相對(duì)較好［3］。20%～90%的甲狀腺癌病人在確診時(shí)即存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多發(fā)生于頸部中央?yún)^(qū)。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌病人復(fù)發(fā)率增高和存活率降低的重要危險(xiǎn)因素，甲狀腺切除手術(shù)和徹底合理的淋巴結(jié)清掃是公認(rèn)治療甲狀腺癌的最佳選擇［4-5］。

對(duì)于分化型甲狀腺癌的頸部淋巴結(jié)清掃策略，在國內(nèi)外各個(gè)醫(yī)療中心的臨床實(shí)踐中有不同的觀點(diǎn)和爭論。本文試圖予分別探討，以便有助于以后的共識(shí)及提高。

1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃問題

根據(jù)1991 年美國耳鼻咽喉頭頸外科基金學(xué)會(huì)頸部淋巴結(jié)分區(qū)：中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)（Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)）包括咽后淋巴結(jié)、甲狀腺周圍淋巴結(jié)、環(huán)甲膜淋巴結(jié)及氣管周圍淋巴結(jié)，兩側(cè)界為頸總動(dòng)脈，上界為舌骨，下界為胸骨上窩。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)就是清除氣管前、氣管旁及喉返神經(jīng)區(qū)內(nèi)的所有脂肪組織及淋巴結(jié)。2009 年美國甲狀腺協(xié)會(huì)發(fā)布的分化型甲狀腺癌指南建議，臨床無中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者可行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（同側(cè)或雙側(cè)），特別是對(duì)于T3 或T4 病例。對(duì)已有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，行全甲狀腺切除術(shù)時(shí)應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)（Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)）清掃。2011 年版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議對(duì)cN0 的甲狀腺乳頭狀癌病人行預(yù)防性Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。2012 年中國版甲狀腺癌診治指南建議，分化型甲狀腺癌術(shù)中在有效保留甲狀旁腺和喉返神經(jīng)情況下，行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。上述的關(guān)于分化型甲狀腺癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)處理的建議，是建立在假設(shè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的首站的基礎(chǔ)之上的。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否是甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的前哨淋巴結(jié)？如何在治療前判斷其有否轉(zhuǎn)移？其在甲狀腺癌特別是甲狀腺微小癌的轉(zhuǎn)移發(fā)生率情況如何？如果進(jìn)行預(yù)防性清掃病人獲益與否？這些問題往往影響是否進(jìn)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃手術(shù)的決定。

1.1 前哨淋巴結(jié)的判斷

目前，對(duì)臨床檢查頸部淋巴結(jié)陽性（cN1）病人行甲狀腺切除加頸淋巴結(jié)清掃已成為共識(shí)，但對(duì)臨床檢查頸淋巴結(jié)陰性（cN0）病人是否行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（prophylactic central neck dissection，pCND）仍有爭議。前哨淋巴結(jié)是原發(fā)腫瘤的引流區(qū)域淋巴結(jié)中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所必經(jīng)的第一站淋巴結(jié)。對(duì)其活檢能預(yù)測(cè)區(qū)域淋巴結(jié)的狀態(tài)。Anand 等［6］認(rèn)為Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)為DTC 的第一站或前哨淋巴結(jié)，其潛在轉(zhuǎn)移發(fā)生率可達(dá)40％。Iyer 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，PTC 的中央?yún)^(qū)喉前淋巴結(jié)（Delphian 淋巴結(jié)）轉(zhuǎn)移發(fā)生率可達(dá)24.8％。國外文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后發(fā)現(xiàn)cN0 DTC 的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)41.7%~54.2%［8-9］。近年來隨著納米技術(shù)的進(jìn)步，將淋巴示蹤劑納米炭運(yùn)用于甲狀腺癌手術(shù)中，利用其高度的淋巴系統(tǒng)趨向性直接觀察病人的淋巴引流情況，結(jié)果顯示中央?yún)^(qū)前哨淋巴結(jié)陽性率高達(dá)55.0%~61.1%［10-11］。國內(nèi)學(xué)者對(duì)于cN0 病人行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)發(fā)現(xiàn)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)陰性、側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者占32.89%，說明DTC 也存在跳躍性轉(zhuǎn)移［12］。如何更準(zhǔn)確地找到前哨淋巴結(jié)尙待進(jìn)一步研究，筆者建議在初治的甲狀腺癌手術(shù)中使用納米炭造影技術(shù)，其能迅速、清晰顯影Delphian 淋巴結(jié)及頸部淋巴引流情況，并有助于甲狀旁腺的手術(shù)中辨識(shí)和原位保留，一定程度上提高了頸淋巴結(jié)清掃手術(shù)的徹底性及安全性。

1.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷

近年來，隨著B 超等影像學(xué)技術(shù)的普及，甲狀腺乳頭狀微小癌（PTMC）檢出率明顯上升［13］。然而，DTC 即便是微小癌也有較高的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率。Wang 等［14］研究顯示中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率隨著腫瘤最大徑的增加而升高，腫瘤最大徑<1 cm、1～2 cm、＞2～4cm、>4 cm 時(shí)其轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為35.1%、53.9%、47.1%和100.0%。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道稱PTMC 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率可達(dá)38.1%~42.4%。有學(xué)者也認(rèn)為微小癌結(jié)節(jié)最大徑與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，腫瘤最大徑>5 mm 的PTMC 與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯相關(guān)［15-16］。PTMC 多發(fā)灶特點(diǎn)的病例可達(dá)35%［17］。國外研究表明中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤雙側(cè)性有相關(guān)性，多灶性癌有更高的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率［15，18］。Wang 等［14］的研究還顯示，相對(duì)于單發(fā)性癌，多發(fā)性癌的淋巴結(jié)陽性率更高；雙葉均發(fā)生腫瘤相對(duì)于單葉腫瘤，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移發(fā)生率也更高。Koo 等［19］報(bào)道腫瘤浸潤甲狀腺被膜為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)81.6％。

目前頸部淋巴結(jié)有否轉(zhuǎn)移的診斷方法主要是影像檢查，其中超聲檢查被認(rèn)為是甲狀腺癌診斷的首選，也是術(shù)前甲狀腺癌分期最重要的診斷方法。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像參數(shù)有淋巴結(jié)的大小、形狀及邊緣、縱橫比、回聲結(jié)構(gòu)及強(qiáng)度、血供以及鈣化等征象。盡管超聲對(duì)識(shí)別頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的特異度及敏感度，但對(duì)判斷中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移仍有困難，主要由于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)位于氣管前，與甲狀腺關(guān)系緊密。術(shù)前超聲及CT檢查對(duì)判斷中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移均有一定的局限性，彩超診斷符合率約為62.5％，CT 診斷符合率約為68.6%；聯(lián)合彩超和CT 診斷符合率約為85.2％，正電子成像術(shù)（PET）敏感度則＜40%［20-21］。由此可見，放射學(xué)檢查不能在術(shù)前有效地發(fā)現(xiàn)所有的中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。另一方面中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移通常在行甲狀腺手術(shù)時(shí)才得以評(píng)估，并且需要經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生才能辨別。因此，如何在術(shù)前準(zhǔn)確判斷中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否真正轉(zhuǎn)移仍是一個(gè)需要探索的課題，需要多學(xué)科共同探討。對(duì)此，筆者建議在甲狀腺癌手術(shù)前常規(guī)完善頸部彩超、頸部增強(qiáng)CT（5 mm/層）、胸片、心電圖等輔助檢查，對(duì)于T3、T4 期病人更應(yīng)常規(guī)進(jìn)行胸部增強(qiáng)CT了解上縱隔及雙肺是否有轉(zhuǎn)移灶，全面評(píng)估病人病情后再選擇合理的治療方案。

1.3 預(yù)防性淋巴結(jié)清掃的利與弊

N1a期頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Ⅵ區(qū)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）應(yīng)該行頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，即擇區(qū)性Ⅵ區(qū)頸清掃，分化型甲狀腺癌N1b 期頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移至同側(cè)、雙側(cè)或?qū)?cè)頸部淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移至上縱隔淋巴結(jié)）應(yīng)選擇性地清掃Ⅱ～Ⅵ 區(qū)淋巴結(jié)，有上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移應(yīng)同時(shí)行Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)清掃。分化型甲狀腺癌cN0 期不主張行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，但是對(duì)于cN0 的分化型甲狀腺癌是否行pCND 目前尚無統(tǒng)一的結(jié)論。國外學(xué)者認(rèn)為對(duì)cN0 的PTMC 病人行pCND 是必需的，因有明確證據(jù)表明殘存的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶是甲狀腺癌的常見的復(fù)發(fā)部位，此外初次手術(shù)引起的組織粘連及纖維化可能會(huì)提高再次手術(shù)時(shí)喉返神經(jīng)及甲狀旁腺的損傷發(fā)生率，主張將中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃提升到與原發(fā)灶同等重要的程度，支持常規(guī)同期行pCND［22-23］。一項(xiàng)隨訪期為120 個(gè)月的研究顯示，未行pCND 的病人相比，pCND 后可顯著降低病人的局部復(fù)發(fā)率（達(dá)6.9%），其后續(xù)研究顯示行雙側(cè)pCND 的病人較僅行甲狀腺全切除者10 年存活率從92.8%提高至98%［24］。一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究也顯示，對(duì)比于單純甲狀腺全切除者，行pCND 的病人中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)率下降4.6%［25］。一項(xiàng)最新的Meta 分析顯示對(duì)直徑>1 cm的PTC 病人行標(biāo)準(zhǔn)的pCND 可降低中央?yún)^(qū)復(fù)發(fā)率，并與較低的術(shù)后甲狀腺球蛋白（Tg）水平相關(guān)［26］。

Mazzaferri等［27］則對(duì)行pCND持反對(duì)意見，認(rèn)為pCND 可導(dǎo)致暫時(shí)性或永久性的喉返神經(jīng)損傷，這些并發(fā)癥對(duì)病人的影響可能會(huì)超過腫瘤復(fù)發(fā)的影響，目前并無確鑿證據(jù)表明pCND 可降低DTC 的術(shù)后復(fù)發(fā)率及病死率，但會(huì)增加病人甲狀旁腺功能低下的風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)一項(xiàng)Meta 分析顯示，DTC 行pCND 后發(fā)生暫時(shí)性低鈣血癥和喉返神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加，但永久性低鈣血癥和喉返神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)并沒有增加，提出cN0 期的DTC 是否常規(guī)行pCND，須根據(jù)實(shí)際情況如病人個(gè)體狀況、腫瘤分期、危險(xiǎn)分級(jí)及社會(huì)家庭等因素，謹(jǐn)慎選擇［28］。

DTC病人總體存活率高，預(yù)后好，但其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，部分病人因頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至全身轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致治療失敗。雖然多數(shù)術(shù)后病理標(biāo)本證實(shí)，pCND 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率高，但事實(shí)上最終發(fā)展成為有臨床癥狀的病人并不太多。因此，筆者認(rèn)為對(duì)于cN0 病人要辯證對(duì)待，個(gè)體化治療，一方面不能濫行pCND，導(dǎo)致醫(yī)療過度；另一方面，也不能因?yàn)镈TC 病人預(yù)后好而忽視cN0 的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，導(dǎo)致病人的局控率下降，并增加了日后再次手術(shù)及喉返神經(jīng)、甲狀旁腺損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

2 頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃

根據(jù)美國及日本的甲狀腺癌治療指南建議，術(shù)前懷疑有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者需行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃（modified neck dissection，MND）。但對(duì)于cN0 的PTC，是否行預(yù)防性MND 仍存在爭議。

2.1 頸側(cè)區(qū)清掃范圍的選擇

根據(jù)1991年美國耳鼻咽喉頭頸外科基金學(xué)會(huì)將頸部淋巴結(jié)分區(qū)，Ⅱ區(qū)從二腹肌水平到舌骨水平；Ⅲ區(qū)從舌骨水平至肩胛舌骨肌與頸內(nèi)靜脈交叉處，Ⅳ區(qū)為肩胛舌骨肌水平到鎖骨水平，Ⅴ區(qū)是由斜方肌前緣、胸鎖乳突肌后緣及鎖骨構(gòu)成的三角區(qū)域。頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率從高到低依次為Ⅲ/Ⅳ區(qū)、Ⅱ區(qū)、Ⅴ區(qū)及Ⅰ區(qū)。筆者醫(yī)院一項(xiàng)回顧性分析顯示，甲狀腺乳頭狀癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率依次為Ⅲ區(qū)（74.8%）、Ⅳ 區(qū)（70.6%）、Ⅱ 區(qū)（65.3%）、Ⅴ 區(qū)（28.8%），同時(shí)存在多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為46.1%［29］。甲狀腺癌較少發(fā)生Ⅰ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般不需常規(guī)清掃，Ⅱ區(qū)、Ⅲ區(qū)、Ⅳ區(qū)及Vb 區(qū)淋巴結(jié)應(yīng)該常規(guī)清掃。筆者認(rèn)為，側(cè)頸淋巴結(jié)清掃范圍應(yīng)嚴(yán)格遵循二腹肌后腹水平到鎖骨水平的擇區(qū)性頸清掃，做到連續(xù)整塊完整切除，將頸部的淋巴脂肪結(jié)締組織及穿行其間的淋巴管網(wǎng)一并清掃干凈，避免得過且過的非規(guī)范手術(shù)操作方式，明確反對(duì)以“頸部淋巴結(jié)挖除術(shù)或摘除術(shù)”代替頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，堅(jiān)持無瘤原則，以有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高病人生活質(zhì)量及局部控制率。

2.2 是否進(jìn)行預(yù)防性清掃

一項(xiàng)國內(nèi)PTC 回顧性分析表明，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)為1、2、≥3個(gè)，相對(duì)應(yīng)的側(cè)頸淋巴結(jié)受累的風(fēng)險(xiǎn)分別為47.5％、81.8％、88.9％，單因素分析提示T3～T4及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)陽性數(shù)≥2 枚是側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，多因素分析提示中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)陽性數(shù)>2 枚是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，認(rèn)為T3～T4或中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)陽性數(shù)量≥2 枚是側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，可考慮行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃［30］。Machens等［31］發(fā)現(xiàn)若Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)陽性數(shù)目從0 增加至>10 枚，則側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率會(huì)從45%上升至100%。有韓國學(xué)者建議對(duì)中央?yún)^(qū)多個(gè)陽性淋巴結(jié)以及較大原發(fā)灶的病人考慮行預(yù)防性擇區(qū)頸淋巴結(jié)清掃［32］。雖然存在較高的隱匿性轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但由于PTC 的預(yù)后好，大量報(bào)道認(rèn)為頸淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移不影響遠(yuǎn)期存活率，應(yīng)待確診有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)再行清掃手術(shù)，此類病人的存活率與已行預(yù)防性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

筆者醫(yī)院一項(xiàng)對(duì)cN0期PTC病人行選擇性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃相關(guān)因素分析顯示，所有cN0 病例中Ⅵ區(qū)隱匿性轉(zhuǎn)移發(fā)生率為46.8%，側(cè)頸淋巴結(jié)隱匿性轉(zhuǎn)移發(fā)生率為33.9%［33］；側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險(xiǎn)因素有原發(fā)腫瘤大小（超聲長徑或病理長徑）、腺外組織侵犯，側(cè)頸淋巴結(jié)超聲特點(diǎn)（包括淋巴門消失、皮髓質(zhì)結(jié)構(gòu)不清、血流豐富）及Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)具有高危因素的病人應(yīng)考慮行擇區(qū)性淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)中低危的cN0 病例可長期隨診，隨診期間出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)再行擇區(qū)性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。

綜上所述，由于DTC病人自然病程長，觀察不同手術(shù)方式對(duì)病人是否獲益相關(guān)性研究的時(shí)間跨度大，研究結(jié)果受不同因素影響的可能性亦會(huì)增加。因此，關(guān)于DTC區(qū)域淋巴結(jié)清掃策略的爭論還會(huì)持續(xù)下去。然而隨著對(duì)疾病研究的深入，大量前瞻性臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷積累，將逐漸形成一個(gè)量化的DTC風(fēng)險(xiǎn)因素的綜合評(píng)價(jià)系統(tǒng)。通過綜合分析個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素來決定是否行預(yù)防性中央?yún)^(qū)或側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃的個(gè)體化治療模式，有望成為今后DTC治療的發(fā)展趨勢(shì)。

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