1.1高鹽攝入抑制腸道菌群乳桿菌，導(dǎo)致血壓升高
??越來越多的證據(jù)表明，高鹽飲食（HSD）可以通過誘導(dǎo)T細(xì)胞分化成CD4+TH17細(xì)胞來促進(jìn)自身免疫以及高血壓的發(fā)生。一項(xiàng)由Nicola Wilc團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Nature的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示HSD誘導(dǎo)TH17細(xì)胞的過程依賴于腸道菌群的作用。在腸道內(nèi)色氨酸經(jīng)L.murinus（從小鼠糞便中分離出的一個(gè)乳酸菌菌株）代謝生成吲哚乳酸（indole lactic acid，ILA），ILA可以抑制T細(xì)胞分化成TH17。在小鼠體內(nèi)，HSD對(duì)腸道菌群產(chǎn)生影響，特別是乳桿菌屬受到明顯抑制，進(jìn)而導(dǎo)致ILA生成減少。Nicola Wilck推測(cè)HSD導(dǎo)致L.murinus與ILA產(chǎn)生減少是造成TH17細(xì)胞應(yīng)答增加和鹽敏感的原因。這個(gè)推測(cè)在該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)，在體外ILA抑制了TH17細(xì)胞的極化，在體內(nèi)補(bǔ)充L.murinus同樣抑制了HSD誘導(dǎo)TH17的分化并且改善了鹽敏感性高血壓。Nicola Wilc等在人類研究中也初步驗(yàn)證了這一結(jié)果，該團(tuán)隊(duì)對(duì)攝入高鹽的健康男性志愿者進(jìn)行監(jiān)測(cè)（總鹽攝入量為每天13.8±2.6克氯化鈉），HSD14天后腸道乳酸桿菌的存活率出現(xiàn)顯著降低，TH17細(xì)胞數(shù)量明顯增加，并且出現(xiàn)血壓的升高。Nicola Wilck的研究結(jié)果從腸道菌群角度解釋了高鹽導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制，并提出將乳酸桿菌作為高鹽誘導(dǎo)的TH17細(xì)胞的“天然抑制劑”逆轉(zhuǎn)治療鹽敏感性高血壓的思路。
1.2腸道菌群控制血壓的“兩架馬車”
??短鏈脂肪酸(SCFAs)在人體內(nèi)有兩個(gè)受體，既嗅覺受體78(Olfr78)和G蛋白偶聯(lián)受體41(Gpr41)，他們共同參與血壓調(diào)控過程，被稱作腸道菌群調(diào)節(jié)血壓的“兩架馬車”。Olfr78受體最先由Pluznick教授發(fā)現(xiàn)存在于腎臟中，隨后被發(fā)現(xiàn)還表達(dá)于阻力血管。研究發(fā)現(xiàn)機(jī)體本身對(duì)Olfr78的調(diào)節(jié)作用非常小，而腸道菌群才是激活Olfr78的唯一有效來源。當(dāng)機(jī)體攝入膳食纖維后，腸道菌群分解代謝纖維轉(zhuǎn)化為SCFAs，并將99％的SCFAs釋放到血液中。Olfr78受體只能與醋酸鹽和丙酸鹽結(jié)合，之后激活的Olfr78受體作用于入球小動(dòng)脈促進(jìn)腎素的釋放，產(chǎn)生縮血管效應(yīng)，最終使得血壓升高。Pluznick教授團(tuán)隊(duì)隨后還發(fā)現(xiàn)了另一種G蛋白偶聯(lián)受體Gpr41，Gpr41主要表達(dá)于腎臟和大血管的平滑肌細(xì)胞中。同樣Gpr41也可以對(duì)醋酸鹽和丙酸鹽產(chǎn)生應(yīng)答，但它能降低血壓而不是升高血壓。研究發(fā)現(xiàn)低濃度的醋酸鹽和丙酸鹽可以激活Gpr41，而Olfr78只在較高濃度時(shí)才被激活，并且Gpr41產(chǎn)生的降壓幅度更大。其總調(diào)控過程為：機(jī)體攝入膳食纖維經(jīng)腸道菌群酵解后，將SCFAs信號(hào)釋放入血液循環(huán)激活降低血壓的Gpr41，隨著血壓的降低以及血液內(nèi)SCFAs濃度的增高觸發(fā)Olfr78產(chǎn)生效應(yīng)刺激腎素收縮血管來防止血壓下降。
1.3腸道菌群失調(diào)誘發(fā)OSA血壓升高
??阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的個(gè)體罹患系統(tǒng)性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)大鼠模型實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了腸道菌群失調(diào)誘導(dǎo)OSA發(fā)生高血壓的假說。Durgan DJ等通過在大鼠睡眠周期中給予氣管球囊充氣來模擬OSA（每次通氣10s，每小時(shí)60次）。研究發(fā)現(xiàn)正常飲食組大鼠OSA對(duì)血壓無影響，而高脂飲食組的OSA模型大鼠第7天和14天血壓分別升高24和29mmHg。同時(shí)高脂飲食組的OSA大鼠腸道微生物群也發(fā)生了顯著改變，尤其是產(chǎn)生丁酸鹽的菌群豐度下降。為驗(yàn)證腸道菌群與高血壓的因果關(guān)系，Durgan DJ將來自血壓升高的高脂飲食OSA模型大鼠的盲腸內(nèi)容物移植到血壓正常的正常飲食OSA受體大鼠中，結(jié)果顯示受體大鼠出現(xiàn)與供體相似的高血壓（在7和14天監(jiān)測(cè)血壓分別升高14和32mmHg）。這一結(jié)果提示，腸道菌群失調(diào)可能是OSA誘發(fā)高血壓的直接致病因素。
1.4腸道菌群在高血壓腸－腦軸機(jī)制中的作用
??腸－腦軸（gut–brain axis，GBA）由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向通路組成。單純腸道菌群紊亂可以引起小鼠海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的變化。另一些腸道菌群能促進(jìn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌γ－氨基丁酸和5－羥色胺等神經(jīng)活性分子，這些因子進(jìn)入血液，到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)揮作用；SCFAs可作為信使物質(zhì)通過血液循環(huán)到大腦，幫助具有修復(fù)功能的小膠質(zhì)細(xì)胞快速應(yīng)對(duì)炎性反應(yīng)。
??在高血壓發(fā)生發(fā)展中，腸道菌群同樣參與GBA調(diào)解過程。Santisteban等提出腸道菌群失調(diào)在高血壓患者交感神經(jīng)活性增強(qiáng)中起關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)SHR和慢性AngⅡ輸注大鼠模型中都出現(xiàn)腸壁通透性增加，纖維和炎癥標(biāo)志物增多，并伴有緊密連接蛋白的減少和血流量的減少。而在使用ACEI降低血壓時(shí)，腸道屏障的通透性得到恢復(fù)。與對(duì)照組大鼠相比，SHR組在血壓升高前沒有出現(xiàn)腸道菌群或厚壁菌門比例的變化，在血壓增高后才出現(xiàn)F/B的改變，這也支持了腸道菌群失調(diào)發(fā)展與血壓增加一致的假設(shè)。另有研究發(fā)現(xiàn)，SHR小腸中內(nèi)臟交感神經(jīng)活性和酪氨酸羥化酶水平增高。將綠色熒光蛋白標(biāo)記的偽狂犬病病毒接種到SHR和AngⅡ大鼠的近端結(jié)腸，4天后在兩類模型的高血壓大鼠下丘腦腦室旁核中檢測(cè)到綠色熒光蛋白標(biāo)記的神經(jīng)元，提示腸道菌群紊亂增強(qiáng)了腸和下丘腦室旁核之間的交感神經(jīng)傳遞，腸交感神經(jīng)活性增加。
1.5其他相關(guān)機(jī)制
??氧化三甲胺(TMAO)是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的腸道微生物代謝產(chǎn)物。腸道菌群將機(jī)體攝入的膽堿、磷脂酰膽堿和左旋肉堿轉(zhuǎn)化為三甲胺，三甲胺經(jīng)腸道吸收入血后在肝臟進(jìn)一步氧化生成為TMAO。TMAO具有促動(dòng)脈粥樣硬化的特性，增加心血管事件的發(fā)生，并產(chǎn)生一定程度的升壓作用。
??腸道菌群中部分益生菌及其代謝產(chǎn)物通過減輕血管炎癥反應(yīng)，如減少腫瘤壞死因子－α（TNF－α)表達(dá)、增加血管eNOS的活性，來減輕血管阻力。同時(shí)益生菌還可提高胰島素敏感性、改善胰島素抵抗，以及降低血脂水平，從而有助血壓的改善。
